楊 宇，張海寧，曹 杰，劉晶瑤，王 蕾，宋曉南

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 自身抗體(leucine-rich glioma inactivated 1 antibody，LGI1-Ab)相關(guān)邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種抗神經(jīng)元表面抗原抗體相關(guān)的LE。與傳統(tǒng)觀念認(rèn)為LE 是一種副腫瘤綜合征不同，血清和(或)腦脊液LGI1 抗體陽性患者很少并發(fā)腫瘤。除有典型LE 表現(xiàn)外，還有快速進(jìn)展的可治愈性癡呆、低鈉血癥和短暫性肌陣攣樣癲癇，大多數(shù)患者采取免疫抑制治療有效［1］。LGI1-Ab 相關(guān)LE 國內(nèi)報道較少，本文對比分析國內(nèi)外報道，總結(jié)分析我院診斷的8 例患者的臨床特點，以提高臨床醫(yī)生對本類型LE 的認(rèn)識。

1 材料和方法

1.1 研究對象 對2013 年7 月～2015 年6 月期間因臨床懷疑邊緣性腦炎而送檢至北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科實驗室及吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)科實驗室的血清及腦脊液標(biāo)本進(jìn)行抗LGI1 抗體檢測。對其中抗LGI1 抗體陽性的8 例患者資料進(jìn)行登記整理(見表1)并隨訪。所有臨床操作及研究均得到了患者的書面知情同意。

1.2 研究方法 對這8 例患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)整理，并進(jìn)行跟蹤隨訪;除入院常規(guī)檢查外，完善血鈉、血清病毒抗體、腫瘤標(biāo)志物等實驗室檢查，并對結(jié)果進(jìn)行分析;8 例患者均行頭部MRI 及腦電等檢查;應(yīng)用德國歐蒙公司試劑盒(EUROIMMUN)，采用間接免疫熒光法，檢測血及腦脊液中的抗LGI1 抗體及其他邊緣性腦炎相關(guān)抗體。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 8 例抗LGI1 抗體陽性的邊緣性腦炎患者中男女比例為1∶ 3，年齡40～73 歲，平均52.6 歲。其中急性起病6 例，亞急性起病2 例，發(fā)病前有感冒病史2 例。以記憶力及精神癥狀起病3 例，以癇性發(fā)作起病5 例。8 例患者100%均有面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)，從數(shù)日發(fā)作1 次到頻繁發(fā)作不等;6 例患者出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，伴有意識喪失。1 例未行認(rèn)知功能檢測，1 例精神癥狀嚴(yán)重不能配合心理測評外，5 例患者出現(xiàn)明顯近記憶力減退。神經(jīng)系統(tǒng)查體除精神癥狀及記憶力檢查出現(xiàn)異常及各種類型的癇性發(fā)作外無其他陽性體征。

2.2 清學(xué)及腦脊液檢查 8 例患者均行血及腦脊液邊緣性腦炎抗體檢測，血清抗LGI1 抗體100%為陽性，腦脊液抗LGI1 抗體5 例(62.5%)為陽性;血清及腦脊液其他邊緣性腦炎抗體8 例(100%)均為陰性，包括:抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R-Ab)、接觸素相關(guān)蛋白2(CASPR2-Ab)、α 氨基羥甲基惡唑丙酸受體1(AMPA1-RAb)、α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體2(AMPA2-RAb)、γ-氨基丁酸B1 亞單位受體抗體(GABA2-RAb)。7 例(87.5%)患者有低鈉血癥，治療后4 例緩解，3 例仍低于正常;8 例患者均行血清腫瘤標(biāo)志物檢測，結(jié)果100%為陰性，血清腫瘤標(biāo)志物包括:鱗狀細(xì)胞癌抗原，癌胚抗原，糖類抗原15-3、72-4、19-9、125，甲胎蛋白，細(xì)胞角蛋白19 片段，神經(jīng)元特異性烯醇化酶;6 例行腦脊液病毒抗體檢測均為陰性，病毒抗體包括:單純皰疹病毒IgG 和IgM 抗體、風(fēng)疹病毒IgG 和IgM 抗體、巨細(xì)胞病毒IgG 和IgM抗體、弓形體IgG 和IgM 抗體。

表1 臨床資料

2.3 輔助檢查結(jié)果 8 例患者均行頭部MRI檢查，海馬、顳葉(雙側(cè)或單側(cè))出現(xiàn)異常信號共5例，為T1WI 呈稍低信號，T2WI 呈高信號，F(xiàn)LAIR 像呈高信號(見圖1);1 例行MRI 波譜檢查考慮炎性可能性大。3 例頭部MRI，除腔梗外未見明顯異常。1例行PET 檢查，腦實質(zhì)內(nèi)未見異常。5 例行24 h 長程視頻腦電，3 例發(fā)作間期雙顳區(qū)見較多中幅欠規(guī)則尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出現(xiàn)(見圖2)。監(jiān)測到頻繁肢體抖動，相應(yīng)腦電未見明顯節(jié)律性改變;1例監(jiān)測到頻繁臨床及腦電發(fā)作，提示部分性發(fā);1 例發(fā)作間期左顳區(qū)見大量尖波、尖慢波，檢測到頻繁臨床下腦電放電，考慮非驚厥持續(xù)狀態(tài)。2 例行普通視頻腦電圖，可見陣發(fā)性棘-慢波和陣發(fā)高幅尖波，尖慢波。1 例拒絕行腦電檢查。本組患者均行肺CT，腹部彩超和腫瘤標(biāo)志物等檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)證據(jù)。

圖1 雙側(cè)海馬出現(xiàn)A:T2WI 呈高信號，B:FLAIR 像呈高信號

圖2 雙顳區(qū)見中幅欠規(guī)則尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出現(xiàn)

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 丙種球蛋白治療聯(lián)合激素治療了3 例(病例1、7、8)，3 例病情均明顯好轉(zhuǎn)，但病例7 于發(fā)病3 m 后再次出現(xiàn)FBDS，經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn);丙種球蛋白治療1 例(病例2)，治療后未再出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，肢體抖動明顯減輕，由每日數(shù)十次減少至每周發(fā)作1 次，但仍有定向力障礙。激素治療2 例(病例4、6)，病情有所緩解，F(xiàn)BDS 較前明顯減少，但病例6 在3 m 后隨訪仍有近記憶力減退。病例3 和5 由于經(jīng)濟(jì)原因及年紀(jì)等因素，未予免疫治療。出院5 m 隨訪，病例3，仍有FBDS 發(fā)作，但較住院期間有所減少(住院時為每日數(shù)次，隨訪時為每日發(fā)作3～4 次);病例5 入院時為癲癇持續(xù)狀態(tài)，給予地西泮和丙戊酸鈉等抗癲癇治療后持續(xù)狀態(tài)得到控制，但仍有左側(cè)肢體但FBDS 發(fā)作。6 例患者(除病例1、4)在入院初期考慮有臨床癇性發(fā)作，均給予丙戊酸鈉治療，全身強(qiáng)直陣攣等不再發(fā)作，F(xiàn)BDS 雖有所減少，但均未得到完全控制，在加用免疫治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

2001 年，Buckley 發(fā)現(xiàn)部分LE 患者體內(nèi)存在電壓門控鉀離子通道抗體(volt-age-gated potassium channel，VGKC)，但該類患者通常不伴腫瘤，臨床過程也是可逆的，這打破了傳統(tǒng)LE 的概念［2］。2010年，Irani 和Lai 幾乎同時發(fā)現(xiàn)抗VGKCs 抗體靶抗原實際上是富含亮氨酸的LGI1(80%～90%)和Caspr2(10%～20%)［3，4］。

3.1 流行病學(xué)特征 Shin 等人總結(jié)了125 例經(jīng)腰穿證實為LE 的患者，其中有14 例(11.2%)LGI1-Ab 陽性［5］。截至到2014 年末，全世界共有超過250 例LGI1-Ab 相關(guān)LE 報道［6］，隨著對該病的重視及檢測方法的普及，其診斷病例正逐年提高。本病發(fā)病年齡跨度較大，目前文獻(xiàn)報道為28～92 歲均有發(fā)病，本組患者為40～73 歲，平均年齡52.6 歲。男女比例各家報道不一，由于樣本量普遍偏小，未見男女明顯差異，本組患者男女比例為1∶ 3，女性發(fā)病明顯高于男性，與Shin 等報道等男性多于女性(14例患者，男性8 例女性6 例)不一致。

3.2 臨床表現(xiàn)特征 LGI1 是由癲癇相關(guān)基因LGI1 編碼的一種神經(jīng)元分泌蛋白，可與癲癇相關(guān)蛋白結(jié)合，組成跨突觸蛋白復(fù)合物。LGI1 可能通過上調(diào)體內(nèi)突觸前Kv 1.1 鉀通道活性而減少突觸前釋放，從而影響神經(jīng)傳遞，該作用機(jī)制可能與患者癲癇發(fā)病相關(guān)［3］。因此，癲癇發(fā)作是LGI1-Ab 相關(guān)LE 最主要的臨床表現(xiàn)，其發(fā)作形式多樣，可表現(xiàn)為典型的顳葉癲癇發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、猝倒發(fā)作等。其中最具有典型特點的發(fā)作類型是面-臂肌張力障礙發(fā)作(facio-brachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)，表現(xiàn)為短暫性、同側(cè)面部和上肢為著的肌張力障礙樣發(fā)作，通常持續(xù)數(shù)秒(＜2 s)，伴或不伴意識障礙，通常發(fā)作很頻繁，可以到達(dá)到上百次/d(中位數(shù)為50 次/d)。約70%的LGI1-Ab 相關(guān)LE 的FBDS 出現(xiàn)在其他癥狀(主要是認(rèn)知功能障礙)之前，而且對抗癲癇藥物不如皮質(zhì)類固醇激素效果好［7］。Irani 等［8］分析了10 例有FBDS 發(fā)作的LGI1-Ab 相關(guān)LE，發(fā)現(xiàn)盡管在一開始所有患者均給予了抗癲癇藥物治療，但對FBDS 單獨(dú)的抗癲癇治療均無效;其中有9 例患者在接受了免疫治療后其FBDS 得到了完全控制。這9例患者均接受了皮質(zhì)類固醇激素治療，其中4 例接受了丙種球蛋白治療，還有1 例接受了血漿置換。而這9 例患者服用抗癲癇藥時間從11 d～200 d(平均30 d)，其臨床未得到控制，但在免疫治療后有3例在1 w 內(nèi)完全好轉(zhuǎn)，有6 例在2 m 內(nèi)得到完全控制，其中有4 例患者在激素減量過程中出現(xiàn)癥狀反復(fù)，但在提高激素劑量后病情很快得到控制。目前認(rèn)為FBDS 是LGI1-Ab 相關(guān)LE 特征性的臨床癥狀，Shin 等［8］分析14 例患者中有10 例(71.4%)臨床有FBDS 發(fā)生。目前國內(nèi)有散在個案報道，病例均有FBDS，本組8 例患者均出現(xiàn)FBDS(100%)，有6 例(75%)伴有其他類型的癲癇發(fā)作，病例5 在癲癇大發(fā)作之后出現(xiàn)FBDS，其余均在其他癲癇發(fā)作之前或同時出現(xiàn)FBDS。共有6 例患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，且均發(fā)生在FBDS 之后，與以往報道一致。目前對FBDS 是肌張力障礙還是癇性發(fā)作還存在爭議，有人發(fā)現(xiàn)FBDS 患者腦電圖有發(fā)作性癲癇波，并認(rèn)為是一種癲癇現(xiàn)象［7，9］，2012 年北京協(xié)和醫(yī)院報道了我國第1 例LGI1-Ab 相關(guān)LE 病例，該病例盡管發(fā)作間期腦電圖無特異性改變，在放置蝶骨電極后的發(fā)作期腦電圖顯示右前顳短暫異常θ 節(jié)律發(fā)放，提示該例患者FBDS 為癇性本質(zhì)，但這種特殊形式的發(fā)作對多種抗癲癇藥物反應(yīng)差［1］。多數(shù)學(xué)者報道FBDS 對抗癲癇藥物抵抗，而對免疫治療反應(yīng)良好，F(xiàn)DG-PET 顯象可見部分病例基底節(jié)受累，因此認(rèn)為是椎體外系的表現(xiàn)。本組患者有5 例行24 h 長程視頻腦電，3 例發(fā)作間期雙顳區(qū)見較多中幅欠規(guī)則尖慢波及尖化θ波，左右不同步出現(xiàn)。1 例監(jiān)測到頻繁臨床及腦電發(fā)作，提示部分性發(fā);1 例發(fā)作間期左顳區(qū)見大量尖波、尖慢波，檢測到頻繁臨床下腦電放電，考慮非驚厥持續(xù)狀態(tài)。6 例患者在入院初期考慮有臨床癇性發(fā)作，均給予丙戊酸鈉治療，全身強(qiáng)直陣攣等不再發(fā)作，F(xiàn)BDS 未得到完全控制，但發(fā)作頻率也有減少。因此提示大多數(shù)患者存在腦內(nèi)異常放電，抗癲癇藥物對FBDS 療效差，但也可以部分抑制其發(fā)作，因此認(rèn)為反復(fù)刻板的面-肩不自主運(yùn)動為癲癇發(fā)作。本結(jié)果與劉萍［10］和Irani 等分析的基本相似，一些長期的臨床事件與發(fā)作性的腦電活動相關(guān)，有些是臨床下發(fā)作，還有一些是其他邊緣性腦炎常見的癲癇類型，如短暫的腦葉癲癇和全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作。因此癲癇發(fā)作是LGI1-Ab 相關(guān)LE 的主要臨床表現(xiàn)，F(xiàn)BDS 為其早期特征性表現(xiàn)。

LGI1-Ab 相關(guān)LE 的另一主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，最突出的表現(xiàn)是近記憶力下降，定向力障礙，同時伴有幻聽、幻視等精神癥狀，Vincent 等對比分析了LGI1-Ab 相關(guān)LE 與副腫瘤相關(guān)LE 其認(rèn)知功能障礙無特異性［11］。近年來有人將LGI1-Ab 相關(guān)LE 的認(rèn)知功能障礙描述為快速進(jìn)展的可治愈性癡呆，約80%的患者在接受免疫治療后可完全恢復(fù)認(rèn)知功能，或僅遺留輕微的異常［4］。Irani 的研究結(jié)果顯示，即使急性期頭部MRI 顯示海馬等沒有異常信號，在病情恢復(fù)后的隨訪里仍發(fā)現(xiàn)患病組的腦和海馬體積明顯小于年齡等匹配的正常對照組，因此認(rèn)為LGI1-Ab 相關(guān)LE 還是導(dǎo)致了腦萎縮的發(fā)生。本組病例5 拒絕認(rèn)知檢查，簡易問答正常;病例2 精神癥狀突出不能配合認(rèn)知檢查;余6 人有5 人存在認(rèn)知功能障礙，病例7 以認(rèn)知障礙為主訴，急性起病，迅速進(jìn)展，在免疫治療后約1 w 認(rèn)知功能恢復(fù)正常;接受免疫治療的病例在住院期間認(rèn)知方面均有所改善，但目前尚缺少長期隨訪的證據(jù)。與認(rèn)知功能障礙相比，LGI1-Ab 相關(guān)LE 相對特異的臨床表現(xiàn)是頑固的低鈉血癥，可能是下丘腦和腎臟共同表達(dá)LGI1基因有關(guān)［12］。本組患者除病例1 外均有低鈉血癥，但并不頑固，經(jīng)補(bǔ)鈉或加強(qiáng)飲食后均好轉(zhuǎn)。

3.3 輔助檢查特征 通過常規(guī)腦脊液檢查和頭部MRI 檢查很難確診LGI1-Ab 相關(guān)LE，腦脊液常規(guī)生化正常率在75%，而有50%患者的頭部MRI 無陽性發(fā)現(xiàn)，因此診斷本病的關(guān)鍵是抗體的檢測。個別患者腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度增多，一般為5～30 個/mm3。因此，明顯的腦脊液異常或腦脊液免疫球蛋白生成異常更支持副腫瘤性邊緣性腦炎而不支持抗VGKC 邊緣性腦炎［13］。Vincent 等報道血清抗LGI1抗體陽性的患者約50%腦脊液抗體為陰性，即使為陽性，其滴度也僅為血清的1%～10%。而且隨著治療，抗體滴度可降低，如病情反復(fù)，抗體滴度可再次升高［14］。因此國內(nèi)外均有血清抗體陽性而腦脊液抗體陰性而確診LGI1-Ab 相關(guān)LE 的報道。本組患者腦脊液常規(guī)生化未見明顯異常(蛋白輕度升高2 例，白細(xì)胞超過正常上線(8 ×106/L)1 例也僅為9 ×106/L)。血清LGI1 抗體均陽性，腦脊液LGI1 抗體陽性率為62.5%，與報道基本一致。與其他邊緣性腦炎相比，LGI1-Ab 相關(guān)LE 頭部MRI 沒有明顯的特異性，典型的改變是T2WI 和DWI 序列上累及顳葉內(nèi)側(cè)的高信號［15］。本組有5 例患者在海馬、顳葉(雙側(cè)或單側(cè))出現(xiàn)稍長T1長T2異常信號，F(xiàn)LAIR像呈高信號，1 例行MRI 波譜檢查考慮炎性可能性大;其他3 例除腔梗外頭部MRI 未見明顯異常。與目前文獻(xiàn)報道陽性率及好發(fā)部位一致。雖然頭部MRI 不能提供特異性改變，但近年來國外報道FDGPET 檢查的陽性率可達(dá)90%，主要表現(xiàn)為小腦、基底節(jié)、枕葉和中央前回區(qū)域的葡萄糖高代謝，而前額葉少量的低代謝改變［16］。故國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為相關(guān)部位葡萄糖代謝異常早于病理學(xué)改變，早期行PET 檢查能夠提高診斷效率［17］。本組患者只有病例4 行FDG-PET，腦實質(zhì)內(nèi)未見異常，全身也未見腫瘤等相關(guān)改變。FDG-PET 用于臨床診斷LGI1-Ab 相關(guān)LE尚需大樣本研究。

3.4 非腫瘤相關(guān)LE 到目前為止，LGI1-Ab 相關(guān)LE 很少被認(rèn)為與惡性腫瘤相關(guān)，極少數(shù)可見胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌或前列腺癌，也有合并急性髓性白血病病例報道，如在一胸腺瘤患者血中同時檢測GABAA受體和LGI1 抗體［18］。本組患者均行肺CT，腹部彩超和腫瘤標(biāo)志物等檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)證據(jù)。支持LGI1-Ab 相關(guān)LE 為非腫瘤相關(guān)性邊緣性腦炎，但仍需繼續(xù)隨訪腫瘤的相關(guān)風(fēng)險。

3.5 免疫治療有效 關(guān)于治療，目前尚無統(tǒng)一的指南，但國內(nèi)外學(xué)者均推薦免疫治療，這里的免疫治療主要是指丙種球蛋白，大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換。Shin 對比分析了單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白治療的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用能夠更好更快的改善臨床癥狀，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。針對一些發(fā)病時間長，病情嚴(yán)重的病例，研究者采用了上述3 種免疫方法聯(lián)合治療，臨床癥狀雖不能完全緩解，但也得到改善。而加用其他免疫抑制藥物無效(如咪唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗)［5］。隨著免疫治療病情的好轉(zhuǎn)，血清和腦脊液內(nèi)LGI1 抗體的滴度也呈下降趨勢，因此血清(當(dāng)然最好結(jié)合腦脊液)抗體滴度可以作為一個治療的檢測指標(biāo)［6］。本組患者丙種球蛋白治療聯(lián)合激素治療了3 例，病情均明顯好轉(zhuǎn);丙種球蛋白治療1 例治療后未再出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，F(xiàn)BDS 減少，但仍有定向力障礙。激素治療2 例病情有所緩解，F(xiàn)BDS 較前明顯減少，但病例6 在3 m 后隨訪仍有近記憶力障礙。病例3 和5 由于經(jīng)濟(jì)原因及年紀(jì)等因素，未予免疫治療，出院5 m 隨訪病例3，仍有FBDS 發(fā)作，但較住院期間有所減少(住院時為每日數(shù)次，隨訪時為每日發(fā)作3～4 次)。結(jié)果顯示丙種球蛋白治療聯(lián)合激素治療優(yōu)于單獨(dú)激素治療，未接受免疫治療患者也有自發(fā)緩解趨勢。

綜上，LGI1-Ab 相關(guān)LE 的主要臨床表現(xiàn)是各類型癲癇發(fā)作，快速進(jìn)展的癡呆，幻聽、幻視等精神癥狀，以及低鈉血癥等，其中FBDS 是早期最特異性表現(xiàn)。腦脊液常規(guī)生化及頭部MRI 可以無異常，F(xiàn)DGPET 顯示基底節(jié)等區(qū)域異常代謝。對具有典型臨床表現(xiàn)的患者，需考慮LGI1-Ab 相關(guān)LE 的可能，進(jìn)一步行血清和(或)腦脊液LGI1 抗體檢測明確診斷;免疫治療(大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和血漿置換)效果好，聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單純使用糖皮質(zhì)激素。因此如能對LGI1-Ab 相關(guān)LE 做到早診斷早治療，其預(yù)后較好，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對該病的認(rèn)識。

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