陳擇岐，余萬(wàn)輝，謝燕梅，蘇棣，陳嘉達(dá)(南海經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)人民醫(yī)院，廣東佛山 528500)

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慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病患者血清IL-12、IL-15、IL-17水平變化及意義

陳擇岐，余萬(wàn)輝，謝燕梅，蘇棣，陳嘉達(dá)(南海經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)人民醫(yī)院，廣東佛山 528500)

摘要：目的觀察合并侵襲性肺曲霉病(IPA)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清IL-12、IL-15、IL-17水平變化，并探討其臨床意義。方法選擇COPD患者IPA陽(yáng)性(陽(yáng)性組)、陰性(陰性組)各16例，分別于起病后1、3、6周檢測(cè)血清IL-12、IL-15和IL-17水平，并分析其與IPA發(fā)病及治療效果的關(guān)系。結(jié)果兩組IL-15比較，P均>0.05；陽(yáng)性組血清IL-12、IL-17第1、3周均低于陰性組(P均<0.05)，而第6周兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。血清IL-12、IL-15、IL-17水平與兩組療效無(wú)明顯相關(guān)性(P均<0.05)。結(jié)論COPD患者合并IPA患者血清IL-12、IL-17早期降低，有助于IPA的早期診斷。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺?。磺忠u性肺曲霉菌??；白細(xì)胞介素

近年來(lái)，侵襲性肺曲霉病(IPA)發(fā)病率在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1～3]。對(duì)慢性肉芽腫患者的研究證明，曲霉刺激下IL-6產(chǎn)生增多、IL-17A劇烈下降[4]。實(shí)驗(yàn)證明，IL-12和IL-2能夠促進(jìn)IFN-γ在肺組織的表達(dá)，減少病菌克隆數(shù)提高小鼠生存率[5]；IL15單核甘酸多態(tài)性與慢性空洞性肺曲霉病易感性有關(guān)[6]。本研究觀察了COPD合并IPA患者血清IL-12、IL-15、IL-17的水平變化，探討其臨床意義。

1資料與方法

1.1臨床資料2009年1月～2013年12月入院治療的COPD患者為篩選對(duì)象，COPD診斷參照慢性阻塞性肺疾病( GOLD )標(biāo)準(zhǔn)[7]。篩選合并IPA[8～10]者18例為陽(yáng)性組，篩選無(wú)IPA癥狀及分泌物培養(yǎng)陰性COPD患者18例為陰性組。 陽(yáng)性組男12例、女6例，年齡(71.78 ± 7.256)歲，COPD 3～4級(jí)16例機(jī)械通氣12例；使用抗生素時(shí)間(26.67± 9.15)d，長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素15例，6周內(nèi)死亡4例。陰性組男11例、女7例，年齡(71.61±7.005)歲，COPD3～4級(jí)16例；機(jī)械通氣10例，使用抗生素時(shí)間(14.39 ± 4.47)d，長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用6例，6周內(nèi)死亡1例。兩組年齡、性別、COPD肺功能分級(jí)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)；使用抗生素時(shí)間、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素人數(shù)及6周后治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。

1.2方法

1.2.1研究方法采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別檢測(cè)兩組患者起病后1周、3周、6周的外周血血清中IL-12、IL-15與IL-17細(xì)胞因子含量。患者治療6周后轉(zhuǎn)歸，并分析細(xì)胞因子水平與療效間的相關(guān)性。

2結(jié)果

2.1兩組各時(shí)點(diǎn)血清IL-12、IL-15、IL-17比較見(jiàn)表1。

組別nIL-12IL-15IL-17陽(yáng)性組18 1周36.5±0.81*33.2±0.4433.4±1.00* 3周33.6±1.00*31.3±0.3222.2±0.63* 6周29.4±0.6332.2±0.4225.5±0.84陰性組18 1周41.6±1.4729.2±1.5336.2±0.58 3周39.0±0.5933.5±0.9830.3±0.51 6周32.6±0.2231.4±0.7728.0±0.32

注：與同時(shí)點(diǎn)陰性組比較，*P<0.05。

2.2細(xì)胞因子水平與治療效果的相關(guān)性血清IL-12、IL-15、IL-17的水平與兩組療效無(wú)明顯相關(guān)性(r分別為0.195、0.187、0.193，P均>0.05)。

3討論

COPD患者肺泡纖毛活動(dòng)障礙，肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在類固醇治療和廣譜抗生素應(yīng)用下產(chǎn)生免疫抑制作用[11]，對(duì)IPA的發(fā)病起到基礎(chǔ)性的作用。既往對(duì)1 941例IPA患者的隨訪中，COPD的檢出率為1.3%[12]。在另一個(gè)多年的IPA回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，同一家醫(yī)院IPA在COPD患者中的發(fā)生率從2000到2007年增加了約兩倍以上[13]。這一發(fā)現(xiàn)表明， IPA的發(fā)病率在COPD患者的比例也在不斷提高。

IL-12是由單核細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，誘導(dǎo)NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。IFN-γ是對(duì)抗感染保護(hù)宿主的先決條件[14，15]。IPA陰性COPD患者由于氣道炎性反應(yīng)IL-12水平高于正常人，本研究中IPA陽(yáng)性COPD患者IL-12低于陰性組水平，提示合并感染IPA患者發(fā)病及病情未得到控制時(shí)，IL-12水平下降，可能為IPA發(fā)生的機(jī)制。最近報(bào)道表明，對(duì)抗真菌的過(guò)程中，IL-15激活PMNL相應(yīng)的殺菌機(jī)制、抗氧化機(jī)制和單核細(xì)胞殺傷性活動(dòng)，且IL-15的特性可顯著增強(qiáng)免疫抑制患者的免疫反應(yīng)。這一結(jié)論與本研究結(jié)果中IL-15在IPA感染初期呈上升趨勢(shì)相符合。真菌感染過(guò)程中IL-17作為宿主主要防御遞質(zhì)清除來(lái)源于肺部的微生物。本研究中陽(yáng)性組血清IL-17水平低于陰性組，可能提示患者清除微生物能力下降，增加了IPA發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)合并IPA患者3項(xiàng)白介素水平變化與IPA陰性COPD患者的差異，有助于臨床早期合并IPA的診斷及及時(shí)治療。

COPD患者療效及病死率與多種因素有關(guān)，其中，免疫狀態(tài)好的患者較少合并感染，住院時(shí)間較短療效較好。本研究中比較感染IPA患者中白介素水平對(duì)患者病死率的影響，無(wú)發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，其中死亡患者年齡較大、一般情況較差。

綜上所述，COPD合并IPA患者血清IL-12、IL-17水平早期降低明顯，有助于IPA的早期診斷。

參考文獻(xiàn)：

[1] 羅莉,王業(yè).COPD患者繼發(fā)侵襲性肺曲菌病的危險(xiǎn)因素研究[J].臨床肺科雜志,2010,15(9):1265-1267.

[2] 張俊紅,周慶偉,崔青榮.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺部真菌感染的相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2013,23(14):3332-3334.

[3] 劉又寧,佘丹陽(yáng),孫鐵英,等.中國(guó)1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調(diào)查[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2011,34(2):86-90.

[4] Werner JL, Gessner MA, Lilly LM, et al. Neutrophils produce interleukin 17A (IL-17A) in a dectin-1- and IL-23-dependent manner during invasive fungal infection[J]. Infect Immun, 2011,79(10):3966-3977.

[5] Zhang CR, Lin JC, Xu WM, et al. Interleukin-12 and interleukin-2 alone or in combination against the infection in invasive pulmonary aspergillosis mouse model[J]. Mycoses, 2013,56(2):117-122.

[6] Smith NL, Hankinson J, Simpson A, et al. A prominent role for the IL-1 pathway and IL-15 in susceptibility to chronic cavitary pulmonary aspergillosis[J]. Clin Microbiol Infect, 2014,20(8):480-488.

[7] Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013,187(4):347-365.

[8] 詹慶元,賀航詠,童朝暉,等.重癥慢性呼吸道疾病合并侵襲性肺曲霉病的臨床特點(diǎn)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31(4):282-286.

[9] 胡君,朱浩,徐繼軍.老年慢性阻塞性肺疾病患者肺部真菌感染的臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2014,24(3):645-646,649.

[10] 徐虹,李理,李偉峰,等.血清半乳甘露聚糖抗原及曲霉抗體檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的早期診斷價(jià)值[J].國(guó)際呼吸雜志,2011,31(16):1235-1238.

[11] 宋寧,史金英,高蘭芳,等.伏立康唑?qū)β宰枞苑渭膊〖毙约又仄诤喜⑶忠u性肺曲霉菌病療效分析[J].河北醫(yī)藥, 2012,34(2):240-241.

[12] Guinea J, Torres-Narbona M, Gijon P, et al. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome[J]. Clin Microbiol Infect, 2010,16(7):870-877.

[13] Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature[J]. Clin Infect Dis, 2001,32(3):358-366.

[14] 胡艷艷.慢性阻塞性肺疾病與肺曲霉菌感染的研究進(jìn)展[J].中華肺部疾病雜志(電子版)，2014,7(2):88-91.

[15] 崔麗華.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-2、IL-6及IL-12表達(dá)與生活質(zhì)量的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2010，50(37)：50-51.

(收稿日期：2014-04-05)

中圖分類號(hào)：R563.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2015)04-0053-02

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.04.021