陳 英,朱建宏，余彥君(.陜西省西安市精神衛(wèi)生中心檢驗科 7006；.西安交通大學第二附屬 醫(yī)院檢驗科，西安 7006)

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·論 著·

抑郁癥復發(fā)患者甲狀腺功能減退與認知功能障礙的相關(guān)性

陳 英1,朱建宏2，余彥君1(1.陜西省西安市精神衛(wèi)生中心檢驗科 710061；2.西安交通大學第二附屬 醫(yī)院檢驗科，西安 710061)

目的 探討抑郁癥復發(fā)患者甲狀腺功能減退與認知功能障礙相關(guān)性。方法 選取西安市精神衛(wèi)生中心精神科就診患者240例，根據(jù)抑郁癥發(fā)作情況分為首發(fā)組和復發(fā)組，并選擇同期健康體檢者150例作為對照組。比較認知功能評分、甲狀腺激素水平、血清葉酸(FA)水平和同型半胱氨酸(HCY)水平之間的差異性，并分析各因素與認知功能損傷之間的相關(guān)性。結(jié)果 復發(fā)組與首發(fā)組、對照組相比，各評分均較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)組血清甲狀腺素(T4)、血清游離甲狀腺素(FT4)水平低于對照組和首發(fā)組，促甲狀腺激素(TSH)高于對照組和首發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組和首發(fā)組相比，復發(fā)組HCY升高，F(xiàn)A水平均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相關(guān)性分析顯示，TSH、HCY與簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)呈現(xiàn)負相關(guān)性，T4、FT4、FA與MMSE呈現(xiàn)正相關(guān)性。結(jié)論 本研究證實了抑郁癥復發(fā)的患者甲狀腺功能的減退與認知功能障礙相關(guān)，并分析發(fā)現(xiàn)可能通過HCY水平的升高和FA的下降所導致，為抑郁癥復發(fā)與認知功能障礙的相關(guān)性研究奠定了基礎(chǔ)，為臨床治療提供分子靶標。

抑郁癥復發(fā)； 甲狀腺功能； 同型半胱氨酸； 葉酸； 認知功能

全球約有35億抑郁癥患者，主要臨床癥狀包括睡眠不足，食欲下降，精神狀況低下以及自卑和絕望等。傳統(tǒng)觀念認為，抑郁癥僅僅是一種情緒低落的癥狀。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥確診的患者，也可能導致認知功能的障礙，甚至影響患者的日常生活質(zhì)量，尤其是在老年抑郁癥患者中，多伴有不同程度的認知功能障礙，表現(xiàn)為腦功能的全面受損，以及注意力、記憶和執(zhí)行功能的損害[1]。抑郁癥的發(fā)作與認知的改變有關(guān)這一觀點逐漸被人們廣泛認可。Lam等[2]通過對164例抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中有52%的患者認知功能受到了影響。Goeldner等[3]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者是否出現(xiàn)認知功能障礙，可能不單純因抑郁癥嚴重程度差異而不同。趙琨等[4]研究顯示，抑郁癥復發(fā)患者與首發(fā)患者相比，可能誘發(fā)更嚴重的認知功能障礙，然而復發(fā)型抑郁癥患者具體通過哪些因素，以及相關(guān)分子調(diào)節(jié)機制導致的認知功能的損害，目前尚不清楚。

抑郁癥患者因抑郁癥的發(fā)病機制，在神經(jīng)生化機制方面有神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂的假說，其中一個重要的機制即下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)的異常。研究顯示，抑郁癥患者多存在甲狀腺功能的改變，其中王西田等[5]發(fā)現(xiàn)女性抑郁癥患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和促甲狀腺激素(TSH)低于健康人群。另有學者研究發(fā)現(xiàn)3個月未接受藥物治療抑郁癥患者，血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)水平低于對照組，而抑郁癥復發(fā)的患者與首次發(fā)生抑郁癥患者相比，具有更嚴重的甲狀腺功能異常，提示復發(fā)的患者具有更嚴重的HPT軸功能減退[6]。此外，多項研究顯示，甲狀腺功能異?？蓪е峦桶腚装彼?HCY)水平的上升，而HCY與認知功能障礙具有相關(guān)性[7-9]。Al-Eryan等[10]通過對小鼠模型的研究顯示，血清葉酸水平的降低以及HCY水平的升高，均與認知功能障礙相關(guān)。然而，復發(fā)抑郁癥患者血清甲狀腺激素水平、葉酸水平以及HCY水平與患者認知功能障礙是否具有相關(guān)性，目前仍不清楚。

因此，本文選擇近幾年本院抑郁癥患者，首先分析了抑郁癥復發(fā)患者的認知功能與首發(fā)患者以及健康對照組之間的差異，進而就患者甲狀腺激素水平應用化學發(fā)光法進行了檢測，同時分析了患者血清甲狀腺激素水平、葉酸水平以及HCY水平與認知功能障礙之間的相關(guān)性，以期探討抑郁癥復發(fā)患者認知功能之間的相關(guān)性，并分析可能的導致抑郁癥患者并發(fā)認知功能障礙的原因，以期為臨床治療提供潛在的分子靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月至2014年5月西安市精神衛(wèi)生中心精神科收治的抑郁癥患者240例，所有患者癥狀均符合《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)》抑郁癥診斷標準；初中以上文化水平；在測評3個月內(nèi)未接受過抗抑郁癥等精神藥物的治療；無雙向障礙、焦慮、精神分裂癥等精神病史；無轉(zhuǎn)移癌癥、腦腫瘤、心肌梗死等嚴重軀體疾??；無癡呆、腦卒中、帕金森綜合征、多發(fā)硬化等疾病史；無頭部外傷和癲癇史。由經(jīng)驗豐富的副高級職稱以上醫(yī)師進行病例診斷。收集患者的社會人口學資料，包括婚姻狀況、病程、家族史等情況。

1.2 量表的評定

1.2.1 簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)測評 采用MMSE對所有患者入院后進行MMSE測定認知功能障礙，包括時間與地點定向、語言(復述、命名、理解指令)、心算、即刻與短時聽覺詞語記憶、結(jié)構(gòu)模仿等項目，滿分30分，用時5～10 min，重測信度0.80～0.99，施測者之間信度0.95～1.00，癡呆診斷的敏感性大多在80%～90%，特異性大多在70%～80%。中文版MMSE評定，對于中學或以上文化水平患者，分值劃界分為24分，低于劃界分為認知功能受損。

1.2.2 數(shù)字廣度測驗 數(shù)字廣度測驗目的在于測查患者的注意力和短時記憶力。分為順背和倒背兩種。數(shù)字廣度-順背(DSF)要求受試者順背數(shù)字，計分數(shù)為成功背出的最高位數(shù)。用于瞬時記憶力的測定。數(shù)字廣度-倒背(DSB)要求受試者倒背數(shù)字，計分數(shù)為成功背出的最高位數(shù)。用于注意轉(zhuǎn)換能力的測定。

1.2.3 改良版連線測驗(TMT) TMT是將原有連線測驗A(TMTA)：一張紙上總共印有25個圓圈，并標記為數(shù)字1～25，記錄受試者按順序連接25個圓圈的總共完成時間，測試視知覺運動的選擇性注意。連線測驗B(TMTB)：l張紙上總共印有25個圓圈并包含1～13數(shù)字與大寫一至十二，要求受試者持續(xù)轉(zhuǎn)換地連接(1，一，2，二，3，三…13，如此繼續(xù))，記錄完成時間，測試執(zhí)行功能。

1.2.4 日常生活能力量表(ADL) 主要判斷老年抑郁癥患者生活能力是否減退。具體內(nèi)容包括14項測定：6項為軀體生活自理能力，8項為工具性日常生活能力?？偡至康?6分為完全正常，大于16分，則患者有不同程度的功能下降。所有測試由受過專業(yè)培訓主治及以上醫(yī)師擔任，保證各量表評定一致性良好。

1.3 觀察指標檢測 甲狀腺激素水平檢測：囑患者前日凌晨開始，禁進食，次日9點空腹靜脈取血2 mL,使用化學發(fā)光法進行甲狀腺激素水平的檢測。包括TSH、T4、FT4、T3、FT3?；瘜W發(fā)光法使用儀器由深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程有限公司提供的MAGLUMI 2000PLUS，進行甲狀腺功能五項的檢測。血漿HCY及血清葉酸(FA)水平檢測：FA采用化學發(fā)光法進行檢測；HCY檢測試劑采用ELISA檢測，空腹靜脈取血2 mL于抗凝管中，高速離心去除紅細胞后，用ELISA及配套試劑盒檢測血漿HCY水平。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料比較 本研究共選擇近2年抑郁癥患者240例，根據(jù)病程將其分為首發(fā)組與復發(fā)組，其中首發(fā)組患者108例，男48例，女60例，平均(39.6±18.9)歲；復發(fā)組患者132例，男44例，女52例，平均(40.3±16.8)歲。另取同期健康體檢者150例作為對照組，包括男73例，女77例，平均(37.2±20.5)歲。3組患者性別、年齡、文化程度等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 認知功能障礙評定 認知功能障礙評定結(jié)果顯示，對照組與首發(fā)組比較，MMSE、DSF、TMTA、TMTB、ADL、DSB各項量表測定評分略有降低，但差異無統(tǒng)計學意義，而復發(fā)組與首發(fā)組、對照組比較，MMSE評分均較低，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3 甲狀腺激素水平比較 3組患者甲狀腺激素水平對比顯示，與對照組比較，首發(fā)組、T4、T3、TSH均略高于對照組，F(xiàn)T3、FT4低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組和首發(fā)組比較，復發(fā)組T3、FT3，均低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；T4、FT4低于對照組和首發(fā)組，TSH高于對照組和首發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示復發(fā)組表現(xiàn)出明顯的甲狀腺功能的減退，導致激素水平的異常。見表3。

表1 3組患者一般資料比較[n(%)]

表2 認知功能障礙評定±s，分)

注：t1,P1為首發(fā)組與對照組比較；t2,P2為復發(fā)組與對照組比較；t3,P3為首發(fā)組與復發(fā)組比較。

表3 甲狀腺激素水平比較±s)

注：t1,P1為首發(fā)組與對照組比較；t2,P2為復發(fā)組與對照組比較；t3,P3為首發(fā)組與復發(fā)組比較。

2.4 FA以及HCY對比分析 復發(fā)組HCY水平高于對照組和首發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，F(xiàn)A水平均低于對照組與首發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示HCY水平升高、FA水平降低可能與患者抑郁癥的復發(fā)有關(guān)。見表4。

表4 FA及HCY對比分析

注：t1,P1為首發(fā)組與對照組比較；t2,P2為復發(fā)組與對照組比較；t3,P3為首發(fā)組與復發(fā)組比較。

2.5 各影響因子與認知功能障礙之間的相關(guān)性 結(jié)果顯示TSH、HCY與MMSE呈負相關(guān)，T4、FT4、FA與MMSE呈現(xiàn)正相關(guān)性。見表5。

表5 FT3、FT4、TSH、HCY、FA與MMSE評分相關(guān)性分析

3 討 論

抑郁癥患者精神狀況低下，且多伴有睡眠不足、情緒低落以及食欲下降等，身心均遭受折磨。然而，抑郁癥的危害不僅僅如此，近年研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥具有導致認知功能障礙的可能，而且這種危害的大小，可能不只是與抑郁癥的嚴重程度相關(guān)。部分學者研究顯示，復發(fā)患者可能更易并發(fā)認知功能障礙。因此，本文首先分析了首發(fā)與復發(fā)患者，認知功能之間的差異，結(jié)果顯示，與首次發(fā)作的抑郁癥患者相比，復發(fā)患者MMSE評分以及患者的其他生活量表評分更低，提示復發(fā)患者比首發(fā)患者具有更高的發(fā)生認知功能障礙的風險，這一結(jié)果，與國內(nèi)外其他研究得到了相似的結(jié)果。

抑郁癥患者多表現(xiàn)為情緒低落，而甲狀腺功能與情緒具有密切的關(guān)聯(lián)。研究證實，抑郁癥患者甲狀腺功能存在一定變化，甲狀腺激素水平與抑郁癥具有相關(guān)性[11]。甲狀腺激素包括FT3、FT4、T4、T3以及TSH。其中，F(xiàn)T3、FT4因不受甲狀腺激素結(jié)合蛋白的影響，直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，其敏感性和特異性明顯高于FT3、FT4。本研究結(jié)果顯示，3組FT3、FT4水平以對照組、首發(fā)組、復發(fā)組的順序逐漸下降，首發(fā)組與對照組差異無統(tǒng)計學意義；復發(fā)組患者T4、FT4水平明顯低于首發(fā)組以及對照組，可見在抑郁癥患者首發(fā)期，甲狀腺功能趨于正常，而在多次復發(fā)患者，甲狀腺功能減退，導致甲狀腺素水平出現(xiàn)異常。TSH促進甲狀腺激素的合成和分泌，且不受TBG濃度的影響，是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標。本研究結(jié)果顯示，TSH在復發(fā)組中，表達水平上升，提示甲狀腺功能減退。

有研究表明甲狀腺功能減退可導致血清HCY水平的上升，而通過給予患者FA的治療能夠明顯降低患者體內(nèi)HCY水平[12]。另一方面，血清HCY水平的上升以及FA水平的下降能夠直接通過神經(jīng)中毒誘發(fā)患者認知功能障礙[13]。因此，本文進一步檢測了患者血清HCY水平和FA水平，結(jié)果顯示，在復發(fā)組抑郁癥患者血清HCY水平顯著高于首發(fā)組和對照組，F(xiàn)A水平顯著低于首發(fā)組和對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。因此，本文推測，抑郁癥復發(fā)患者，可能因甲狀腺功能減退，導致HCY水平的上升，F(xiàn)A水平下降，誘發(fā)了認知功能障礙。

為了分析甲狀腺功能、HCY水平和FA水平與患者認知功能障礙之間的相關(guān)性，本文通過Spearman 相關(guān)分析統(tǒng)計學方法，進行了各因素與認知功能障礙之間的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示TSH、HCY與MMSE呈負相關(guān)，T4、FT4、FA與MMSE呈正相關(guān)。然而，本文存在的缺陷是，具體甲狀腺功能低下導致HCY水平上升的具體分子機制，HCY與FT3、FT4、HST之間具體的作用機制，以及其他可能的導致認知功能下降的因子沒有進一步分析探討，將在今后的研究中做進一步的研究。由于本研究樣本量較少，還需進一步在動物實驗進行具體的研究證實。在后續(xù)實驗中，還將構(gòu)建抑郁癥小鼠模型，通過藥物干擾甲狀腺功能，分析對認知功能的影響及可能的分子機制。其他分子與抑郁復發(fā)患者認知功能障礙之間的相關(guān)性，也會在后續(xù)實驗中進一步研究證實。

綜上所述，本研究通過對老年抑郁癥患者的認知功能、甲狀腺激素水平以及HCY、FA血清濃度進行檢測，以及首發(fā)組、復發(fā)組各因子之間的差異性分析，證實老年抑郁癥患者復發(fā)組可能因甲狀腺功能導致HCY水平上升，通過神經(jīng)毒素作用導致患者認知功能障礙。

[1]Iverson GL,Lam RW.Rapid screening for perceived cognitive impairment in major depressive disorder[J].Ann Clin Psychiatry,2013，25(2):135-140.

[2]Lam RW,Michalak EE,Bond DJ,et al.Which depressive symptoms and medication side effects are perceived by patients as interfering most with occupational functioning[J].Depress Res Treat,2012，2012:630206.

[3]Goeldner C,Ballard TM,Noflach FK,et al.Cognitive impairment in major depression and the mGlu2 receptor as a therapeutic target[J].Neuropharmacology,2013，64(1):337-346.

[4]趙琨,孫俊偉,王艷燕,等.首發(fā)與復發(fā)抑郁癥患者認知功能差異的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2012,6(6):170-171.

[5]王西田,楊宗儒,趙珊,等.女性抑郁癥患者血清甲狀腺激素水平研究[J].臨床精神醫(yī)學雜志,2011，21(4):265-266.

[6]張敏,譚利軍,谷偉,等.抑郁癥患者血清甲狀腺激素相關(guān)因素分析[J].精神醫(yī)學雜志,2014，27(1):27-29.

[7]Smith JW,Evans AT,Costall B,et al.Thyroid hormones,brain function and cognition:a brief review[J].Neurosci Biobehav Rev,2002，26(1):45-60.

[8]Zoccolella S,Lamberti S,Iliceto G,et al.Hyperhomocysteinemia in l-dopa treated patients with parkinson′s disease:potential implications in cognitive dysfunction and dementia[J].Curr Med Chem,2010,17(28):3253-3261.

[9]陳旭梅,朱琪玥,張偉,等.首發(fā)精神分裂癥患者血清葉酸、同型半胱氨酸水平及其與認知功能的關(guān)系[J].中華醫(yī)學雜志,2014,94(13):990-993.

[10]Al-Eryan NHM,Alhomaid FA,Al-Qaraawi MA.Protective effects of vitamin B12 supplementation on cognition and brain atrophy in elderly rats model of hyperhomocysteinemia induced by Lmethionine[J].J Nat Sci Math,2013，5(2):155-178.

[11]Van AC,Muntjewerff JW,Netea-Maier RT,et al.Association between thyroid function,thyroid autoimmunity,and state and trait factors of depression[J].Acta Psychiatr Scand,2012,126(5):377-384.

[12]Zhou Y,Chen Y,Cao X,et al.Association between plasma homocysteine status and hypothyroidism:a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(11):4544.

[13]Morris MS.The role of B vitamins in preventing and treating cognitive impairment and decline[J].Adv Nutr,2012,3(6):801-812.

Correlation between hypothyroidism and cognitive dysfunction in patients with recurrence of depression

CHENYing1,ZHUJian-hong2,YUYan-jun1

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,Xi′anMentalHealthCenter,Xi′an,Shaanxi710061,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,SecondAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity，Xi′an,Shaanxi710004，China)

Objective To analyze the correlation between hypothyroidism and cognitive dysfunction in the patients with recurrence of depression.Methods 240 patients with depression in the Xi′an Mental Health Center were chosen and divided into the first onset group and relapse group according to the depression onset situation.The differences in the cognitive function score,thyroid hormone level,serum folic acid(FA) and homocysteine(HCY) levels were analyzed,and the correlation between each factor with the cognitive function impairment were analyzed.Results The various scores of the relapse group were obviously lower than those in the first onset group and the control,the differences were statistically significant (P<0.05).The further research found that the serum levels of T4 and FT4 in the relapse group were lower than those in the control group and the first onset group,while the TSH level was higher,the differences were statistically significant (P<0.05).Moreover,the serum HCY level was increased and the FA level was decreased in the relapse group compared with the control and the first onset group,the differences were statistically significant (P<0.05).The correlation analysis indicated that serum levels of TSH and HCY were negatively correlated with MMSE,while the T4,FT4 and FA levels were positively correlated with MMSE.Conclusion This research confirms that hypothyroidism is correlated with the cognitive impairment in the patients with recurrence of depression,which might be led by rising of HCY level and decreasing of FA level,thus lays a foundation for the related study of correlation between recurrence of depression with the cognitive function impairment and provides a molecular target for clinical treatment.

recurrence of depression; thyroid axis function; HCY； FA； cognitive function

陳英，女，副主任檢驗技師，碩士，主要從事甲狀腺素檢測和精神類疾病相關(guān)性方面的研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.029

A

1672-9455(2015)16-2371-04

2015-02-26

2015-04-12)