李銀鋒,顧 焱,韓 磊，2 綜述,李 力△ 審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所婦產(chǎn)科，重慶 400042；2.解放軍306醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100101)

·綜 述·

細(xì)胞因子在子癇前期發(fā)病中的作用研究進(jìn)展*

李銀鋒1,顧 焱1,韓 磊1，2綜述,李 力1△審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所婦產(chǎn)科，重慶 400042；2.解放軍306醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100101)

子癇前期;細(xì)胞因子;發(fā)病機(jī)制

1 子癇前期(PE)的病理基礎(chǔ)

PE的發(fā)生有2個階段[1]，第1階段，即胎盤階段，是母體子宮螺旋動脈重鑄不足致胎盤血液供應(yīng)減少，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤的缺血及缺氧。第2階段，即外周血階段，為廣泛的內(nèi)皮功能障礙。

胎兒的血液供應(yīng)來自于母體子宮螺旋動脈流入的胎盤血液，螺旋動脈是子宮蛻膜的終末分支。在正常情況下，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮螺旋動脈，引起動脈內(nèi)皮及血管重鑄，血管擴(kuò)張，以增加胎盤和胎兒的血液供應(yīng)。然而，在PE時，滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲不足，血管腔擴(kuò)張減少，無法輸送足夠的血到胎盤，在中期妊娠時缺血會越來越嚴(yán)重。同時滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲不足，子宮螺旋動脈的重鑄也可引起急性動脈粥樣硬化，引起內(nèi)皮的破壞，纖維素樣壞死和白細(xì)胞浸潤，動脈部分或完全堵塞，導(dǎo)致胎盤缺氧[2]。胎盤的缺血、缺氧會引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、激活，導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮功能障礙[3]；也會誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞的絨毛和組織發(fā)生增殖、梗死以及合體滋養(yǎng)細(xì)胞的損傷[4]。合體滋養(yǎng)細(xì)胞損傷后，合體滋養(yǎng)層的微粒脫落到母體的血循環(huán)中，引起過度的炎性反應(yīng)，最終引發(fā)PE。

在正常的生理情況下，母體血液循環(huán)中也存在著一些微粒，介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如滋養(yǎng)層的入侵、血管生成、細(xì)胞凋亡。胎盤合體滋養(yǎng)層微粒是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞壞死和凋亡的產(chǎn)物[5]，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的連續(xù)性。與正常妊娠相比PE患者體內(nèi)含有大量的合體滋養(yǎng)層微粒[6]。這些微粒促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)母體白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，引起炎性反應(yīng)[7]。

2 細(xì)胞因子

大量的證據(jù)表明[8]，在PE的各個階段，細(xì)胞因子都發(fā)揮著很重要的作用，特別是在免疫細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，如募集、激活、刺激、殺傷和抑制免疫和非免疫細(xì)胞等過程都發(fā)揮著重要的作用。此外，近幾年研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子和妊娠排卵、受精卵著床、胎盤的形成和分娩等有關(guān)。

細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在妊娠中具有促進(jìn)子宮、胎盤的細(xì)胞的生長和分化的作用，在早孕期間發(fā)揮抗流產(chǎn)作用，與母體的成功妊娠密不可分[9]。IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)等Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要介導(dǎo)細(xì)胞毒性和局部炎性反應(yīng)，在妊娠的過程中具有損害胎盤組織，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的生長，進(jìn)而抑制胎盤發(fā)育的作用。同時，過度激活的Th1類反應(yīng)和妊娠并發(fā)癥如反復(fù)的自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎膜早破密切相關(guān)[10]。此外，細(xì)胞因子還可分為促炎性和抗炎性兩類。IL-1、IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ等為促炎性細(xì)胞因子，其水平的升高與早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限有關(guān)。而IL-4、IL-10為抗炎性細(xì)胞因子[11]。

3 胎盤中的細(xì)胞因子

正常的胎盤組織細(xì)胞和浸潤在胎盤中的白細(xì)胞可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，其中胎盤的滋養(yǎng)層、巨噬細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞都可以產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子。而胎盤組織可以分泌抗炎性細(xì)胞因子IL-4、IL-10[12]。細(xì)胞因子在胎盤滋養(yǎng)層侵襲和分化、胎盤的血管形成等正常的生理過程發(fā)揮著有益的作用。研究表明，在PE孕婦胎盤中TNF-α的表達(dá)和分泌都升高[13]，Benyo等[14]證實(shí)在模擬PE的低氧條件下，正常的胎盤能產(chǎn)生大量的促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ等，而高水平的TNF-α可誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞的凋亡，合體滋養(yǎng)層微泡的脫落以及胎盤的功能受損。IL-6[15]可通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)引起血管收縮、鈉排泄減少和高血壓。人類子宮內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞具有吞噬凋亡的滋養(yǎng)細(xì)胞碎片和分泌促炎性細(xì)胞因子IL-6的能力，這也是PE患者發(fā)生炎性反應(yīng)的一種可能的機(jī)制。PE不僅與促炎性細(xì)胞因子的分泌增加有關(guān)，而且與抗炎性細(xì)胞因子IL-10的減少有關(guān)。IL-10是IFN-γ和TNF-α的抑制劑，PE胎盤低氧時IL-10分泌不足[16]，而導(dǎo)致了過多的促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。同時，IL-10具有抗凋亡和抗炎的能力，而凋亡是正常胎盤所需，但過多的凋亡和對凋亡碎片的清除不足可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子增加。此外，也有研究證明在PE出現(xiàn)早期(4周)，胎盤中的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)顯著下降，并與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[17]。

4 外周血中的細(xì)胞因子

研究表明，PE患者外周血促炎性細(xì)胞因子的水平顯著升高。TNF-α在PE婦女外周血中聚集的現(xiàn)象已被證實(shí)，而胎盤并不是外周血中TNF-α增加的惟一因素，外周血中的白細(xì)胞對TNF-α的增加也有顯著的意義。Szarka等[18]用ELISA比較血壓正常的孕婦和PE患者血清中的細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子的水平，發(fā)現(xiàn)在PE患者血清中Th1/Th2細(xì)胞因子的比例、IL-6、TNF-α、趨化因子IL-8、IP-10、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)以及細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞間黏附分子水平均提高，進(jìn)一步證實(shí)了PE中系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的存在。相反，在PE患者血清中抗炎性細(xì)胞因子IL-4、IL-10的水平降低[18]。同時血清中IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子可作為PE早期診斷和病情監(jiān)測的指標(biāo)[19]。

5 細(xì)胞因子在PE中的作用機(jī)制

在胎盤中，IL-6和TNF-α誘導(dǎo)增強(qiáng)，或過多的凋亡以及滋養(yǎng)層細(xì)胞的死亡會誘導(dǎo)內(nèi)皮的激活，因此，細(xì)胞因子參與了PE的早期階段[20]。

母體廣泛的內(nèi)皮功能障礙是由促炎性細(xì)胞因子以及內(nèi)皮素和凝血酶等其他介質(zhì)引起，最終導(dǎo)致高血壓、蛋白尿、水腫。TNF-α可以有效地影響內(nèi)皮和血小板的功能，增加凝血及微血管的通透性，內(nèi)皮細(xì)胞的激活，增加組織因子等的產(chǎn)生[21-22]。IL-1引起凝血酶、血小板激活因子、血管細(xì)胞黏附分子-1的產(chǎn)生增加，使內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，凝血系統(tǒng)增加，最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)。IL-8的濃度增加和中性粒細(xì)胞的激活有關(guān)，IL-6可激活內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，引起類急性期炎性反應(yīng)。

在PE患者體內(nèi)，促炎性細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)血管介質(zhì)的產(chǎn)生而引起血管收縮，導(dǎo)致高血壓。Hayashi等[23]報道了PE外周血白細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α的水平與平均血壓之間呈正相關(guān)，將IL-6或TNF-α慢性灌注到妊娠小鼠體內(nèi)會引起動脈血壓的升高和腎臟血流動力學(xué)的改變。TNF-α可以激活胎盤、血管、腎臟組織的內(nèi)皮系統(tǒng)，IL-6可以激活血管緊張素系統(tǒng)，來調(diào)節(jié)動脈血壓的變化。

6 結(jié) 論

細(xì)胞因子參與了PE的發(fā)生、發(fā)展，與PE孕婦的臨床癥狀和胎兒的預(yù)后密切相關(guān)。PE時，通過測定血清中IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的水平，可能對PE疾病的發(fā)生及嚴(yán)重程度進(jìn)行預(yù)測。同時，PE患者促炎性細(xì)胞因子的升高和抗炎性細(xì)胞因子的降低提示，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生可干預(yù)高危妊娠婦女PE的發(fā)生和發(fā)展，并為臨床治療PE提供新的思路，當(dāng)然這需要進(jìn)一步的深入研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.27.042

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31470886)；青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81401224)。

：李銀鋒(1990-)，碩士，主要從事婦產(chǎn)科學(xué)研究工作。△

，E-mail:cqlili@tmmu.edu.cn。

R714

A

1671-8348(2015)27-3863-03

2015-03-15

2015-06-15)