鄧文祥，潘繼興，黃惠勇*

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙410208）

腦血管疾病一直嚴(yán)重危害人類健康，其中腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI） 的病理生理過(guò)程在這一疾病及其相應(yīng)的治療過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。 近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究顯示細(xì)胞凋亡與CIRI 的關(guān)系密切，現(xiàn)將有關(guān)凋亡機(jī)制以及中藥及其有效成分對(duì)抗CIRI 細(xì)胞凋亡研究綜述如下。

1 CIRI 神經(jīng)元細(xì)胞凋亡相關(guān)機(jī)制

CIRI 細(xì)胞凋亡的發(fā)生與凋亡基因的表達(dá)以及許多內(nèi)外因素的調(diào)節(jié)有關(guān)[1]，可能涉及如下幾個(gè)方面。

1.1 大量氧自由基產(chǎn)生

氧自由基主要來(lái)源于線粒體，缺血后線粒體產(chǎn)生氧自由基的刺激因素包括低氧、谷氨酸興奮性中毒、Ca2+超載等，另外再灌也是氧自由基增高的原因之一，因再灌后O2-產(chǎn)生顯著增加。腦缺血發(fā)生后，產(chǎn)生大量的氧自由基以及內(nèi)源性抗氧化劑失活導(dǎo)致神經(jīng)元的氧化性損傷，卒中后凋亡的觸發(fā)分子——高毒性分子過(guò)氧亞硝酸鹽，由增加的O2-與NO 相互作用形成。 研究表明，及時(shí)清除腦缺血后產(chǎn)生的氧自由基不僅可以通過(guò)下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB (NF-κB)和原癌基因C-myc 的表達(dá)，同時(shí)還能降低海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的損傷以及DNA 的斷裂從而減少凋亡發(fā)生[2-4]。

1.2 鈣超載

現(xiàn)已認(rèn)為， 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載是缺血性神經(jīng)元損傷的共同途徑，Ca2+超載時(shí)， 大量的Ca2+內(nèi)流引起線粒體膜損傷，對(duì)細(xì)胞氧化還原反應(yīng)、滲透壓、pH 值、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的維持都有重要的影響；Ca2+超載可促進(jìn)膜磷脂分解；在膜磷脂分解過(guò)程中產(chǎn)生的游離脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等細(xì)胞有害物質(zhì)，降低脂質(zhì)膜流動(dòng)性，同時(shí)增高脂質(zhì)膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹； 同時(shí)鈣依賴蛋白酶被激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)無(wú)害的黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻Φ狞S嘌呤氧化酶，生成大量氧自由基；Ca2+超載時(shí)，釋放到細(xì)胞外間隙的興奮性氨基酸可造成細(xì)胞毒性[5]。

1.3 線粒體損傷

線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)凋亡是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的途徑之一， 線粒體引起細(xì)胞凋亡可能與以下3種機(jī)制相關(guān)：（1）破壞電子傳遞、氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生；（2） 線粒體的線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）在各種促細(xì)胞凋亡信號(hào)作用下開放，導(dǎo)致線粒體跨膜電位崩解，呼吸鏈解耦聯(lián)，線粒體基質(zhì)滲透壓升高，內(nèi)膜腫脹；（3）細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等促凋亡因子的釋放，細(xì)胞色素C 進(jìn)入胞漿與胞漿內(nèi)凋亡蛋白酶激活因子1 及三磷酸脫氧腺苷結(jié)合引發(fā)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[6-8]。

2 單味中藥及其提取物抗大鼠CIRI 細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

2.1 補(bǔ)虛類

黃芪為臨床上常治療腦缺血疾病的藥物，Huang XP 等[9-10]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可以抑制大鼠CIRI 模型缺血區(qū)氨基末端激酶3 (JNK3)mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)，以及磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(p-ERK1/2)，磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)的表達(dá)，從而抑制JNK 信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，改善細(xì)胞能量代謝，抑制凋亡的線粒體途徑。 劉莎莎等[11]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可抑制大鼠CIRI 模型海馬神經(jīng)元凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3 的表達(dá)，且6 mL/kg 效果最佳。劉瑞等[12]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液還可抑制大鼠CIRI 模型海馬神經(jīng)元凋亡蛋白酶激活因子1 蛋白表達(dá)。 許亮等[13-14]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷（AST）具有減輕大鼠CIRI 模型半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用， 且AST 40 mg/kg 對(duì)神經(jīng)元保護(hù)效果最佳，其機(jī)制可能與增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及VEGF 受體的表達(dá)有關(guān)。 王瑩等[15]發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷Ⅳ聯(lián)合骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）移植可明顯抑制CIRI 大鼠神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與黃芪皂苷Ⅳ促進(jìn)BMSCs上調(diào)Livin 蛋白表達(dá)，下調(diào)Caspase-9 蛋白的表達(dá)有關(guān)，從而可知黃芪可通過(guò)抑制促凋亡蛋白與基因的表達(dá)，以及相關(guān)凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)，上調(diào)神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)。

于利等[16]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可下調(diào)大鼠CIRI模型大腦皮層多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1、Caspase-3 的表達(dá)，減輕腦細(xì)胞凋亡。 He B 等[17]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3的神經(jīng)保護(hù)作用與抗大鼠CIRI 模型細(xì)胞凋亡作用與其下調(diào)海馬CA1 區(qū)鈣蛋白酶I和Caspase-3 的表達(dá)有關(guān)。Yan BY 等[18]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)淫羊藿次苷可以下調(diào)大鼠CIRI 模型海馬CA1 區(qū)的Bax 和Caspase-3 蛋白表達(dá)， 上調(diào)Bcl-2 的表達(dá)，減少海馬TUNEL 陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)和神經(jīng)元的損傷。

以上結(jié)果表明，補(bǔ)虛類藥中以補(bǔ)氣藥治療CIRI細(xì)胞凋亡為主，中風(fēng)時(shí)以“瘀”證為主要癥候，“補(bǔ)氣”對(duì)大鼠CIRI 模型具有明顯的療效，益氣可以治瘀，符合中醫(yī)“氣為血之帥”的理論。

2.2 活血化瘀類

川芎為治療頭痛要藥。 川芎的主要化學(xué)成分包括：川芎嗪、川芎內(nèi)酯等。 趙秋振等[19]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可抑制大鼠CIRI 模型凋亡相關(guān)蛋白Caspase-12表達(dá)，調(diào)節(jié)Bcl-2 和Bax 的比值。 王昀[20]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可下調(diào)大鼠CIRI 模型海馬神經(jīng)元Bax mRNA 表達(dá)，抑制c-jun 傳導(dǎo)通路，抑制氧化應(yīng)激。Hu Y 等[21]發(fā)現(xiàn)川芎內(nèi)酯可顯著提高大鼠CIRI 模型皮質(zhì)和海馬組織的Bcl-2/Bax 比值，抑制Caspase-3 的表達(dá)和裂解Caspase-9。 這些結(jié)果表明，川芎的神經(jīng)保護(hù)作用與其抗氧化和抗凋亡的特性有關(guān)，其抗凋亡機(jī)制可能與抑制凋亡蛋白因子有關(guān)。

《本草便讀》中記載：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風(fēng)而散結(jié)，性平和而走血”。 丹參主要活性成分包括：丹參酮IIA、丹參酚酸B 等。 Zhou HZ等[22]發(fā)現(xiàn)丹參可減少沙鼠CIRI 模型海馬神經(jīng)元凋亡數(shù)目，其機(jī)制可能與提高Bcl-2 的表達(dá)有關(guān)。丹參酮IIA可促進(jìn)大鼠CIRI 模型脊髓中熱休克蛋白70和Bcl-2 蛋白以及Caspase-3 的表達(dá)， 抑制Bax 蛋白的表達(dá)， 而丹參酚酸B 可以抑制大鼠CIRI 模型Caspase-3 的活化以及抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）通路，從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[23-25]。 Ye KP等[26]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著下調(diào)自發(fā)性高血壓大鼠CIRI 模型海馬區(qū)c-Jun 和c-Fos 蛋白表達(dá)， 從而抑制c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路。

2.3 止血類

《本草新編》記載：“三七根，止血之神藥也，無(wú)論上中下之血，凡有外越者，一味獨(dú)用亦效，加入補(bǔ)血補(bǔ)氣藥之中則更神”， 三七的主要有效成分為三七總皂苷。 王瓊等[27]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能夠上調(diào)大鼠CIRI 模型腦組織中抑制凋亡蛋白XIAP 的表達(dá)和下調(diào)促凋亡蛋白Smac 的表達(dá)。唐映紅等[28]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能抑制大鼠CIRI 模型腦組織中神經(jīng)元凋亡信號(hào)通路JNK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的激活。 劉英吉[29]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能上調(diào)大鼠CIRI 模型腦組織中Bcl-2 和Bax 蛋白的表達(dá)和線粒體膜電位， 抑制線粒體凋亡途徑， 另外三七總皂苷能下調(diào)Caspase-1 的 表 達(dá)[30]。 Meng X 等[31]發(fā) 現(xiàn) 三 七 皂 苷R1對(duì)大鼠CIRI 模型神經(jīng)保護(hù)機(jī)制涉及通過(guò)雌激素受體依賴性激活絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）／轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子2 通路，從而抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶的激活和線粒體功能障礙。

2.4 解表類

葛根素是葛根中提取的異黃酮類化合物，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的治療。 劉必旺等[32]發(fā)現(xiàn)葛根素可以抑制大鼠CIRI 模型腦組織中促凋亡因子如Caspase-3 和膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)， 上調(diào)BDNF 星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)， 以及激活PI3-K/Akt信號(hào)通路，從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。王軍等[33]研究發(fā)現(xiàn)生姜水能明顯降低大鼠CIRI 模型海馬TUNEL、Caspase-3、Bax 和Bcl-2 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)， 升高Bcl-2/Bax 的比值。

從上可知，目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)依然停留在中藥某些成分和∕或在CIRI 某個(gè)病理環(huán)節(jié)上的藥理作用，并未充分運(yùn)用中醫(yī)理論指導(dǎo)臨床用藥。

3 中藥復(fù)方抗大鼠CIRI 細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

3.1 補(bǔ)陽(yáng)還五湯

Wang HW 等[34]提出補(bǔ)陽(yáng)還五湯在大鼠CIRI模型腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用可能依賴于多種靶分子或基因調(diào)控，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和血管生成有關(guān)。 孫立倩等[35]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠CIRI 模型神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用，可能與其抑制大鼠CIRI 腦組織中絲裂原活化蛋白激酶p38(p38MAPK)磷酸化、COX2 蛋白表達(dá)有關(guān)。 有學(xué)者提出[36-37]補(bǔ)陽(yáng)還五湯抑制大鼠CIRI模型中JAK2/STAT3 信號(hào)通路以及p38MAPK 信號(hào)通路的激活可能也是其抗凋亡機(jī)制之一。

3.2 黃連解毒湯

Zhang Q 等[38]研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯預(yù)處理能夠減輕大鼠CIRI 模型神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制可能是通過(guò)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路和上調(diào)HIF-1α 的表達(dá)。 龍建飛等[39]通過(guò)觀察黃連解毒湯對(duì)大鼠CIRI 模型半暗帶神經(jīng)元，DNA 修復(fù)酶 PARP 及凋亡蛋白Caspase-3 表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)其抗神經(jīng)元細(xì)胞凋亡機(jī)制與抑制Caspase-3 的表達(dá)活性，降低NeuN、PARP 的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。 付曉春等[40]通過(guò)探討黃連解毒湯對(duì)大鼠CIRI 模型神經(jīng)細(xì)胞凋亡的保護(hù)機(jī)制與抑制Caspase-3 的表達(dá)有關(guān)。

3.3 小續(xù)命湯

小續(xù)命湯是臨床治療中風(fēng)的常用方劑，Zhu XH 等[41]研究發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯對(duì)大鼠CIRI 模型具有抗細(xì)胞凋亡的作用， 其機(jī)制可能與上調(diào)Bcl-2 蛋白的表達(dá)，從而抑制Caspase-3 蛋白的激活有關(guān)。王月華等[42]通過(guò)探討小續(xù)命湯有效成分對(duì)慢性大鼠CIRI 模型線粒體的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯減輕細(xì)胞凋亡的機(jī)制與其改善線粒體的損傷有關(guān)。

3.4 血府逐瘀湯

血府逐瘀湯臨床上常用于心腦血管等疾病的治療。孫寒靜等[43]實(shí)驗(yàn)表明，血府逐瘀湯具有減少大鼠CIRI 模型神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的作用，與其減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，降低丙二醛的含量，提高體內(nèi)抗氧化酶超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性表達(dá)，從而降低自由基的產(chǎn)生有關(guān)。 高紅莉等[44]研究表明，血府逐瘀湯對(duì)大鼠CIRI 模型損傷的保護(hù)作用機(jī)制，與其下調(diào)缺血大腦皮層的Bax、Caspase mRNA 的表達(dá)， 上調(diào)Bcl-2 mRNA 的表達(dá)有關(guān)。

3.5 丹龍醒腦方

丹龍醒腦方是臨床治療缺血性卒中的有效復(fù)方，全方由丹參、三七、遠(yuǎn)志、石菖蒲、地龍、淫羊藿、菟絲子等組成，其功效為活血化瘀、通利經(jīng)絡(luò)。 周小青等[45]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)丹龍醒腦方抗大鼠CIRI 模型神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制與其上調(diào)Bcl-2 的表達(dá)， 降低Bax 的表達(dá)有關(guān)。何倩等[46-47]研究發(fā)現(xiàn)丹龍醒腦片減少大鼠CIRI 模型細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制可能與其下調(diào)腦缺血再灌注后海馬區(qū)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)以及抑制由缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的凋亡蛋白Fas/FasL 的表達(dá)有關(guān)。

從而可知，中藥復(fù)方對(duì)CIRI 大鼠神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的研究主要集中在凋亡相關(guān)蛋白因子，如Bcl-2、Bax、caspase 蛋白的表達(dá)， 以及相關(guān)凋亡途徑的抑制，同時(shí)減輕缺血后的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

4 問(wèn)題與展望

綜上所述，中藥單體及其復(fù)方在抗大鼠CIRI 神經(jīng)元細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用，但仍然存在著一些問(wèn)題。 首先，現(xiàn)階段的研究局限于以單味中藥的功效為出發(fā)點(diǎn)，探討其有效成分對(duì)CIRI 細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，以西醫(yī)疾病為基礎(chǔ)建立的動(dòng)物模型不能充分體現(xiàn)中醫(yī)的辨證論治。 再者，由于中藥有效成分的復(fù)雜性，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)依然停留在中藥某些成分和/或在某個(gè)病理環(huán)節(jié)上的藥理作用， 中藥多層次、多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)綜合干預(yù)的特點(diǎn)未能體現(xiàn)。最后， 中藥復(fù)方研究報(bào)道與中醫(yī)辨證論治結(jié)合較少，方劑是中醫(yī)臨床治療疾病的重要手段，是在辨證、立法的基礎(chǔ)上選藥配伍而成的，脫離辨證施治對(duì)中醫(yī)研究意義有限。

中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研制尚處于探索階段，對(duì)動(dòng)物模型的辨證論治并不理想，脫離臨床實(shí)際。 因此，依托中醫(yī)理論的指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)建立行業(yè)認(rèn)可的造模方法和模型評(píng)價(jià)體系，包括中醫(yī)理論指導(dǎo)下復(fù)制病證結(jié)合的神經(jīng)細(xì)胞凋亡模型的建立，是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。

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