郭曉霞

(安陽市中醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 安陽455000)

眾所周知，人體大多數(shù)的所必需的凝血、抗凝及纖溶因子在肝臟合成，同時還肩負(fù)著滅活清除凝血激活因子的作用，因而肝臟在人體正常的凝血、抗凝及纖溶等重要的生理過程中具有舉足輕重的作用。研究證明，凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ均在肝內(nèi)合成，因此肝臟功能在人體促凝和抗凝機(jī)制中顯得尤為重要。

肝硬化時，肝臟正常的生理結(jié)構(gòu)遭到嚴(yán)重破壞，肝細(xì)胞合成功能下降，加之膽汁分泌減少和膽管阻塞造成營養(yǎng)不良等原因使維生素K 缺乏，從而使依賴維生素K 凝血因子在肝臟合成質(zhì)量嚴(yán)重不足，尤其是凝血因子Ⅴ和Ⅶ下降最為明顯(其體內(nèi)半衰期分別為12 h 和4 ～6 h)，從而導(dǎo)致促凝功能的異常，出現(xiàn)肝硬化最常見的并發(fā)癥-出血。因此對肝硬化患者進(jìn)行促凝和抗凝指標(biāo)的檢測對于患者病情的判斷和治療具有重要的意義。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對肝硬化患者的凝血功能指標(biāo)進(jìn)行大量翔實(shí)的臨床研究，然而結(jié)論卻不盡相同，同時不少學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了一些新指標(biāo)。該文分析總結(jié)大量最新的文獻(xiàn)資料，對肝硬化患者的凝血功能指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)論述，以期為廣大臨床醫(yī)療工作者合理選擇有效經(jīng)濟(jì)指標(biāo)提供參考，更好地促進(jìn)和諧醫(yī)患關(guān)系的建立。

1 凝血酶原時間(Prothrombin Time，PT)、凝血酶原活動度(Plasma Prothrombin Activity PTA)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(International Normalized Ratio，INR)

1.1 PT 在肝硬化患者診療中的應(yīng)用 PT 作為反映外源性凝血途徑的凝血指標(biāo)，主要由肝臟合成的凝血因子I、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平?jīng)Q定，可反映肝臟合成儲備病變程度。肝硬化時由于肝細(xì)胞大量的損傷及壞死，因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和纖維蛋白原等凝血因子合成減少，加之肝臟滅活肝素能力下降，導(dǎo)致內(nèi)源性肝素含量升高，患者常表現(xiàn)為PT 延長，其延長的程度與肝細(xì)胞損傷的程度成正比，故PT 傳統(tǒng)上被用來評估肝硬化的嚴(yán)重程度。PT 若達(dá)到正常值的二倍甚至更高，提示肝臟損壞嚴(yán)重，注射維生素K 后不能糾正。

目前，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者一致認(rèn)為，肝硬化患者PT 明顯延長，高于正常對照組，且具有顯著性差異(P ＜0.01)，并指出PT 的延長隨Child -Pugh 分級加重。任剛、黃春雷以68 例肝炎患者及49 例正常健康體檢人員為對照，觀察76 例不同Child -Pugh分級肝硬化患者凝血功能的改變，研究凝血指標(biāo)與肝硬化Child-Pugh 評分相關(guān)性，顯示PT 隨A、B、C三級依次升高，組間對比具有統(tǒng)計學(xué)意義，與Child -Pugh 評分呈正相關(guān)(r=0.526，P ＜0.05)，對于病情的評估和治療均有重要的臨床意義［1］。此外，PT 還可對患者是否適用適用新鮮冰凍血漿輸注治療予以鑒別，當(dāng)PT 大于正常對照4 s 以上，不宜使用新鮮冰凍血漿予以糾正，因?yàn)楹笳呖梢l(fā)體循環(huán)容量負(fù)荷過大，門靜脈高壓惡化，感染和輸注相關(guān)性急性肝損傷。

由于PT 主要依賴患者血漿內(nèi)Ⅶ因子水平，而Ⅶ因子在體內(nèi)的半衰期是最短的，因此對肝病患者來說，單純性的PT 延長是較為常見的。盡管嘗試分析肝硬化患者的促凝血合成和凝血指標(biāo)甚是重要，但更為重要的問題是是否能夠通過對促凝血因子濃度和促凝血實(shí)驗(yàn)的監(jiān)測來準(zhǔn)確預(yù)測患者的出血風(fēng)險。一些針對A 型和B 型血友病的研究提示，對某一種凝血因子而言，只要其活性達(dá)到正常活性6%以上便足以預(yù)防自發(fā)性出血，而對肝硬化患者來說，這種單純的某一種凝血因子缺乏的模式是不適用的，因?yàn)楦斡不颊邘缀跛械哪蜃佣既狈ΑＦ駷橹?，未有令人信服的研究證實(shí)，纖維蛋白原濃度、PT 延長、Ⅴ因子活性和具有出血傾向的臨床標(biāo)志(如黑糞癥、吐血、靜脈曲張出血、胃潰瘍出血、肝活檢后持續(xù)性皮膚出血、月經(jīng)量過多、大便隱血試驗(yàn)陽性)和需要輸血之間存在顯著性關(guān)聯(lián)［2］。

1.2 凝血酶原活動度(Plasma Prothrombin Activity，PTA)與國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(Internatio -nal Normalized Ratio INR)、國際敏感指數(shù)(International Sensitivity Index ISI)在肝硬化診療中的應(yīng)用 臨床上進(jìn)行PT檢測時，由于實(shí)驗(yàn)室條件和所用試劑不同，結(jié)果在同一醫(yī)院內(nèi)部以及不同醫(yī)院之間均存在很大的差異。為了縮小這種差異，使各醫(yī)院的PT 結(jié)果具有可比性，人們引入了PTA 和INR/ISI，以求客觀評估肝病患者的凝血功能。

凝血酶原活動度，簡稱PTA，由PT 值推算而來，計算公式為PTA=〔對照PT -(對照PT ×0.6)〕÷〔患者PT-(對照PT×0.6)〕×100%，正常范圍為75% ～100%，是一項(xiàng)可以客觀反映肝臟損害的嚴(yán)重程度的指標(biāo)，也是判斷重型肝炎的一項(xiàng)重要指標(biāo)。有研究認(rèn)為PTA 可以反映肝臟的纖維化程度，在肝硬化的診斷治療中具有重要價值，且與肝組織病理改變具有更好的相關(guān)性。李琴等認(rèn)為PTA 檢測簡單，所受影響因素少，只要準(zhǔn)確測定正常人與肝病患者的PT 即可，因此它是評價肝病患者病情或病情變化的最佳表達(dá)方式。李海霞［3］對48 例消化道出血患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果晚期肝病組PTA 異常率為87.5%，認(rèn)為PTA 是反映肝病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，急檢PTA 對消化道出血患者出血原因的初步判定很有價值。但朱曉輝、徐元斌等認(rèn)為PTA 是國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會、國際血栓止血委員會和美國臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)委員會早已建議不再使用的指標(biāo)，尤其是部分臨床實(shí)驗(yàn)室在凝血活酶試劑正常對照不是12 s 的情況下仍然套用PTA 計算公式，已經(jīng)失去原有意義，甚至?xí)`導(dǎo)臨床，因此他們強(qiáng)烈建議PT報告方式應(yīng)與國際接軌，及時淘汰PTA。

INR 通過PT 和IS 推算而來，使得不同實(shí)驗(yàn)室和不同試劑供應(yīng)商試劑的PT 結(jié)果具有可比性，目前主要用于口服抗凝藥物患者的治療監(jiān)測，但I(xiàn)NR并不適用于肝硬化患者出血風(fēng)險的評估，因二者引起PT 延長的機(jī)制并不相同。魏玉香等以41 例肝炎后肝硬化患者與20 例口服華法令的患者進(jìn)行PT 的四種報告方式進(jìn)行對比后認(rèn)為，INR 并不適用于肝硬化患者的凝血功能的評估，僅適用于抗凝劑治療的患者，對肝硬化患者而言，以PTA 形式報告較為適宜。國內(nèi)其他學(xué)者的實(shí)驗(yàn)研究也支持該結(jié)論。

2 血小板(Platelet，PLT)

肝硬化患者與常表現(xiàn)出PLT 定性和定量檢測均出現(xiàn)明顯下降，通常為輕中度減少，可能與肝硬化時促血小板生成素產(chǎn)生減少、耗竭、骨髓造血功能抑制，脾源性血小板破壞增多，彌散性血內(nèi)凝血導(dǎo)致的血小板消耗增多和血小板自身抗體有關(guān)。此外，還有不少影響血小板激活的因素，有報道稱肝硬化患者血漿馮氏因子(von Willebrand factor，vWF)呈上調(diào)趨勢，非結(jié)合膽紅素是類似于游離血小板內(nèi)部二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)的血小板聚集的強(qiáng)烈誘導(dǎo)劑［4］。十倍濃縮的腹水可導(dǎo)致血小板不可逆性聚集和正常的富血小板血漿內(nèi)部5 -羥色胺的釋放，其性質(zhì)類似于膠原［5］。

肝病患者的出血時間可延長40%以上，雖然出血時間受血小板數(shù)量和質(zhì)量的影響，然而僅有部分患者可用伴生性的血小板減少給予解釋，事實(shí)上，出血時間、血小板計數(shù)和出血風(fēng)險三者之間的關(guān)聯(lián)較小［6］。陳冠平等［7］采用流式細(xì)胞術(shù)對30 例不同分級肝硬化病人及20 例正常對照者進(jìn)行血小板活化的特異指標(biāo)CD62P 的表達(dá)的檢測，結(jié)果顯示，肝硬化患者血小板表面CD62P 表達(dá)明顯高于正常對照組，說明肝硬化病人血小板結(jié)構(gòu)功能存在異常，且與Child - Pugh 分級相關(guān)，對治療具有重要的指導(dǎo)意義。

血小板功能分析-100(PFA-100)是一項(xiàng)使用枸櫞酸鹽抗凝全血對高剪應(yīng)力下的一期止血功能進(jìn)行定量分析的快速體外診斷實(shí)驗(yàn)，可對血小板的黏附和聚集功能進(jìn)行系統(tǒng)分析，且可利用血細(xì)胞壓積對該指標(biāo)進(jìn)行校正，較傳統(tǒng)的血小板計數(shù)有著獨(dú)特的優(yōu)勢和更為廣闊的應(yīng)用前景。標(biāo)準(zhǔn)的血小板功能診斷性實(shí)驗(yàn)鮮用于肝病患者出血風(fēng)險的預(yù)測。肝硬化患者血小板功能的減低可從血漿高濃度的vWF得到補(bǔ)償，賦予血小板形成凝血酶的能力。只要血小板計數(shù)在50 ×109/L 左右便足以維持正常的止血功能，因此血小板輸注能否預(yù)防出血尚存在疑問。有研究報道［8］，對肝病患者來說，由包括血細(xì)胞壓積在內(nèi)的生理因素對血小板功能的影響較血小板內(nèi)在缺陷所造成的影響更為常見。從功能角度而言，病情穩(wěn)定的肝硬化患者的血小板支持血栓形成的功能并沒有消失;正常血液流動生理狀態(tài)下，只要將其血小板計數(shù)和血球壓積調(diào)整至正常個體水平。肝硬化患者的血小板是可以支持膠原和纖維蛋白形成的。然而肝硬化患者血小板減少的原因尚不清楚。

3 活化部分凝血酶原時間(Activated Partial Thromboplastin Time，APTT)和凝血酶時間(Thrombin Time，TT)

以各種激活劑(如白陶土)激活待測血漿中凝血因子Ⅻ、Ⅺ，再以磷脂作為凝血的活性表面，激活內(nèi)源凝血途徑，使凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶，凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，導(dǎo)致血漿的凝固，觀察從加入試劑到血漿凝固所需的時間即為活化部分凝血酶原時間APTT，主要反映內(nèi)源性凝血途徑的功能正常與否。大量針對肝硬化患者的研究顯示，肝硬化患者的APTT 顯著高于健康對照者，隨著肝臟病情加重，APTT 顯著延長，具有統(tǒng)計學(xué)意義。而有研究稱APTT 主要依賴于因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ的水平，而抗凝因子則不影響APTT，因此APTT 并不能準(zhǔn)確監(jiān)測肝硬化患者的凝血潛能，也不是預(yù)測出血的良好指標(biāo)。

TT 延長主要反映血漿FIB 含量減少或結(jié)構(gòu)異常和FDP 的存在，以及血漿內(nèi)肝素和類肝素抗凝物質(zhì)的水平，是預(yù)測肝硬化患者病情預(yù)后的敏感指標(biāo)

4 凝血因子

大多數(shù)研究認(rèn)為肝硬化患者凝血因子活性水平明顯下降，人體內(nèi)Ⅶ因子的半衰期最短，只有4 ～6 h，因此檢測Ⅶ因子可對肝硬化患者肝臟合成蛋白質(zhì)功能受損進(jìn)行早期診斷。凝血因子Ⅷ在肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成，是一種急性時相反應(yīng)標(biāo)志，盡管肝硬化患者肝臟合成Ⅷ因子能力下降，但由于內(nèi)皮細(xì)胞的持續(xù)性合成和急性疾病或炎癥的影響的造成的合成增加，且體循環(huán)中清除減少，因此患者的總體Ⅷ因子水平是升高的，對此要引起重視，以免貽誤治療。纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)即凝血因子Ⅰ，在肝臟合成，是纖維蛋白的前體，在人體凝血過程中具有重要作用，同時也是一種急性時相蛋白，晚期肝硬化患者可出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，導(dǎo)致凝血酶時間延長，出血傾向增加。

5 蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶(Antithrombin，AT)

蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶是由肝細(xì)胞合成的依賴維生素K 的蛋白質(zhì)，屬于正常人體內(nèi)的生理性抗凝物質(zhì)。肝硬化時由于肝細(xì)胞合成功能下降，彌散性血管內(nèi)溶血或纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致凝血因子消耗增加和維生素K 的缺乏，上述指標(biāo)在血漿中嚴(yán)重缺乏，通過對上述指標(biāo)的檢測可以反映肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度。馬偉檢測30 例健康對照者和49 例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)肝硬化組AT -Ⅲ明顯低于對照組，并且其下降程度與Child - Pugh 分級的加重呈正相關(guān)，可以為臨床判斷肝硬化損傷程度及預(yù)后提供一定的參考價值［9］。有學(xué)者認(rèn)為上述指標(biāo)的降低和與PT 的延長存在一定關(guān)聯(lián)，但目前尚不清楚肝硬化患者體內(nèi)水平降低的抗凝類蛋白質(zhì)如蛋白C 和蛋白S 影響PT 的機(jī)制。

6 D-二聚體

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是一項(xiàng)敏感的凝血和纖維蛋白溶解的標(biāo)志物。肝硬化患者體內(nèi)D -二聚體水平升高說明存在纖溶亢進(jìn)，原因包括一期凝血激活，組織纖維蛋白酶原激活物清除延遲和肝臟合成纖溶酶原抑制物的功能降低。目前的研究發(fā)現(xiàn)，D -二聚體的濃度升高與肝功能受損密切相關(guān)，且與Child-Pugh 呈正相關(guān)。

7 討論

目前，凝血指標(biāo)的檢測已趨于自動化、標(biāo)準(zhǔn)化，其可信度較高，尤其是PT 在臨床診療過程中具有重要地位，也是臨床醫(yī)生較為看重的指標(biāo)，然而PT究竟能否對肝硬化患者的出血風(fēng)險進(jìn)行準(zhǔn)確評估和預(yù)測目前尚存在爭議。

肝硬化患者最常見的并發(fā)癥是出血，出血可分為自發(fā)性出血和診療相關(guān)性出血。前者包括靜脈曲張出血，非靜脈曲張性胃腸道出血和腦出血，后者包括肝活檢，中央靜脈插管和穿刺引發(fā)的出血。80%～90%的肝硬化出血屬于靜脈曲張性出血，30%的原發(fā)性出血是致命的，70%的患者在首次出血兩周后會出現(xiàn)再次出血。胃腸道靜脈曲張出血的主要原因是肝硬化導(dǎo)致的門靜脈高壓，患者體內(nèi)的高水平的D-二聚體和t-PA 可作為靜脈曲張性出血風(fēng)險的重要實(shí)驗(yàn)檢查指標(biāo)。

肝活檢相關(guān)性出血的在病理學(xué)確診為肝硬化患者中的發(fā)生率為0.7%，但PT、APTT 和血小板減少均不是預(yù)測肝活檢相關(guān)性出血的可靠指標(biāo)［10］。一項(xiàng)有關(guān)晚期丙肝患者的肝活檢相關(guān)并發(fā)癥的多中心研究證實(shí)，INR≤1.1 時出血風(fēng)險是0.4%，INR 為1.2 時為1.1%，INR≥1.3 時出血風(fēng)險達(dá)到2.4%;然而有37.5%在INR ＜1.0 時曾出現(xiàn)過出血，INR≥1.5 的患者在進(jìn)行肝活檢后卻沒有人出現(xiàn)出血。有關(guān)出血者組和非出血者的顯著性差別因素為低白蛋白血癥，靜脈曲張出現(xiàn)和血小板計數(shù)小于60 ×109/L［11］。中央靜脈插管導(dǎo)致的肝硬化患者出血較為罕見，即便是在INR≥1.5 這種凝血指標(biāo)異常的情況下仍可以安全進(jìn)行;未發(fā)現(xiàn)穿刺術(shù)相關(guān)的出血風(fēng)險與PT 延長至2 倍的正常范圍中點(diǎn)和血小板計數(shù)小于50 ×109/L 存在關(guān)聯(lián)［10］。這提示INR 在一定程度可以對肝硬化患者在診療過程中的出血風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測，但能否推廣應(yīng)用尚需大量相關(guān)研究予以證實(shí)。

長期以來，PT 和APTT 已被臨床醫(yī)生作為常規(guī)指標(biāo)對肝硬化患者的病情進(jìn)行診斷和評估，且PT還被用來和其他臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)計算一些預(yù)后指數(shù)，如Child- Pugh 評分和終末期肝病模型等。然而他們對肝硬化患者出血風(fēng)險的預(yù)測價值較小，因?yàn)楦斡不瘯r蛋白C 和抗凝血酶這些抗凝因子同凝血因子一樣也會出現(xiàn)下降，PT 和APTT 可以監(jiān)控凝血因子在體內(nèi)形成血栓的能力，但卻不能對抗凝因子調(diào)節(jié)的抗血栓形成能力進(jìn)行評估［12-13］。

血栓彈力圖(thromboela -stogram，TEG)通過持續(xù)監(jiān)測在腦磷脂或組織因子和氯化鈣的激活下的血液黏滯性變化對人體血液的凝血功能進(jìn)行評估。可提供的參數(shù)包括R 值(反應(yīng)時間)、K 值(凝固速度)、角度(與K 值提供類似信息)和最大振幅(最大凝塊硬度)。一項(xiàng)對51 例肝硬化患者的枸櫞酸鹽抗凝血進(jìn)行TEG 檢測的研究發(fā)現(xiàn)，27%的血液反應(yīng)時間異常，80%凝固時間異常，76%最大凝塊硬度異常。統(tǒng)計學(xué)發(fā)現(xiàn)，凝固時間和最大凝塊硬度與血小板計數(shù)，抗凝血酶和纖維蛋白原相關(guān)，PT 與K 值和最大振幅相關(guān)，無凝血參數(shù)與R 值相關(guān);Child-Pugh 評分與最大凝塊硬度的相關(guān)系數(shù)為-0.457(P ＜0.001)，與PT的相關(guān)系數(shù)為0.484(P ＜0.001)，提示最大凝塊硬度可作為肝硬化患者出血預(yù)測的一個合適指標(biāo)［14］。另一項(xiàng)觀測TEG 與已有靜脈曲張的肝硬化患者再次出血風(fēng)險的相關(guān)性研究證實(shí)，盡管再次出血組和無出血組在常規(guī)凝血指標(biāo)方面無顯著性差異，然而再次出血組的血液表現(xiàn)出較差的凝固性，其R 值和K 值均較無出血組延長，角度也較?。?5］。此外，TEG 還被用于為內(nèi)源性肝素的形成提供證據(jù)，探測內(nèi)源性肝素的抗凝作用以及相關(guān)的出血事件［16］。

同出血一樣，血栓同樣困擾著肝硬化的臨床治療，應(yīng)該引起臨床的高度重視。加強(qiáng)對患者血清白蛋白水平、APTT、INR、蛋白C、蛋白S 和AT -Ⅲ的檢測有助于靜脈血栓的預(yù)防與治療。

8 結(jié)論

肝臟在人體凝血系統(tǒng)中占有絕對的主導(dǎo)地位，肝硬化患者因肝功能嚴(yán)重受損，難以有效合成促凝因子和抗凝因子，存在凝血功能方面的雙重紊亂。而常規(guī)的指標(biāo)，包括PT、INR 和APTT 由于未能對人體凝血系統(tǒng)進(jìn)行全面評估，因而均不是預(yù)測出血和血栓并發(fā)癥的可靠指標(biāo)。TEG 全面評估了人體的一期止血，凝血功能和纖維蛋白溶解系統(tǒng)及其功能狀態(tài)，在未來的肝硬化診斷和治療過程中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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