劉曉艷，盛德喬

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院 三峽大學(xué)分子生物學(xué)研究所，湖北 宜昌 443002)

Betatrophin與糖尿病的研究進(jìn)展

劉曉艷，盛德喬

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院 三峽大學(xué)分子生物學(xué)研究所，湖北 宜昌 443002)

補(bǔ)充胰島再生β細(xì)胞的數(shù)量被認(rèn)為是一個(gè)潛在治療糖尿病的一個(gè)靶點(diǎn)。最近研究證實(shí)胰島再生激素(Betatrophin)具有高效、顯著提高β細(xì)胞增殖的能力，并且可顯著提高糖耐受的能力。Betatrophin的發(fā)現(xiàn)為糖尿病的治療提供了新型的治療機(jī)會(huì)。以往的研究主要集中于它的特征和功能以及胰腺β細(xì)胞的增殖情況，本文則對(duì)Betatrophin與糖尿病的最新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

Betatrophin；胰島素；糖尿病

糖尿病是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌或作用缺陷引起的。長期的代謝紊亂可引起眼、腎、血管等多系統(tǒng)損害和慢性進(jìn)行性病變，病情嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生急性嚴(yán)重代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等。該病使得患者的中后期生活質(zhì)量降低，壽命縮短，病死率高，所以早期防治很重要。

然而，在現(xiàn)有的治療中，口服降糖藥、注射胰島素、胰腺移植已經(jīng)成為常規(guī)的治療方法。降糖藥的目的主要是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素。因此，只有患者本身的胰腺尚存一定功能時(shí)才能有效發(fā)揮作用。長期服用某一種制劑時(shí)，由于不良反應(yīng)或者身體的耐藥性增強(qiáng)可能漸漸失效，此時(shí)需要更換新藥。不論是藥物治療還是胰島素注射都不能預(yù)防不可控的高血糖急癥和糖尿病微血管病變。胰腺移植在臨床上主要用于治療Ⅰ型糖尿病、嚴(yán)重的Ⅱ型糖尿病、因胰腺嚴(yán)重疾患而需切除全部胰腺的患者，盡管胰島細(xì)胞移植有十多年的歷史，但免疫排斥的問題尚未解決。因此，唯一的方法就是尋找一個(gè)可以代替或促進(jìn)失調(diào)的β細(xì)胞增殖的治療方法迫在眉睫。

最近發(fā)現(xiàn)胰島再生激素(Betatrophin)是一種分泌型蛋白質(zhì)，它可以強(qiáng)有力的誘導(dǎo)β細(xì)胞的增殖。依其功能及發(fā)現(xiàn)的先后順序依次命名為肝及脂肪細(xì)胞再喂誘導(dǎo)因子[1](Refeeding induced in fat and liver，RIFL)、脂蛋白酯酶抑制因子[2](Lipoproteinlipase inhibition，Lipasin)、血管緊張素樣蛋白[3]（Angiopoietin-likeproteins，ANGPTLs)。2013年4月Yi等[4]又發(fā)現(xiàn)了這一基因表達(dá)物的新一功能-促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，并將其命名為Betatrophin，他們的研究結(jié)果表明是一種最近幾年發(fā)現(xiàn)的在肝臟和脂肪細(xì)胞表達(dá)并具有多種功能的活性多肽。最近，Yi及其研究小組發(fā)現(xiàn)Betatrophin在誘導(dǎo)胰島細(xì)胞增生上具有顯著性和特異性，且不引起胰島素抵抗。

1 betatrophin與II型糖尿病

最常見的糖尿病是Ⅱ型糖尿病，它是以β細(xì)胞的功能受損引起的胰島素抵抗、β細(xì)胞功能缺陷而引起的代謝紊亂性內(nèi)分泌疾病[5-6]。目前，在高血糖癥及其引起的并發(fā)癥上并沒有有效的藥理制劑或胰島素注射劑可以完整的替代內(nèi)源性β細(xì)胞的功能。

Ⅱ型糖尿患者表現(xiàn)出高血糖癥、高胰島素血癥、高甘油三脂血癥。在未患糖尿病的健康個(gè)體中，飲食會(huì)增加血葡萄糖水平、刺激胰島素的分泌，從而在肝臟增加糖原、脂肪、甘油三脂的合成，抑制糖異生。胰島素抵抗者不能抑制糖異生，矛盾的是它與高甘油血癥相關(guān)，而不損害甘油三脂的合成[7]。這是因?yàn)锽etatrophin可以抑制脂肪酶，從而抑制甘油三脂的清除，增加血甘油三脂水平[8]。Betatrophin的增加在糖尿病中可以解釋Ⅱ型糖尿患者中的高甘油三脂血癥。

Fu等[9]證實(shí)Betatrophin在糖尿患者群中增加并且與血糖水平成正相關(guān)，說明血糖可能在調(diào)控Betatrophin的表達(dá)中起作重要作用。當(dāng)前已經(jīng)證實(shí)飲食引起小鼠的血糖的升高，進(jìn)而引起B(yǎng)etatrophin的升高[1，3，8]。

此外，胰腺β細(xì)胞是血糖水平的一個(gè)感受器，它可以準(zhǔn)確的分泌胰島素以調(diào)節(jié)血糖和生理穩(wěn)態(tài)。盡管Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的原發(fā)病因有所不同，但恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的數(shù)量似乎有益于治療所有類型的糖尿病。因此重建有功能的β細(xì)胞的數(shù)量成為糖尿病的治療的靶點(diǎn)。

基于這一理論，過去幾十年致力于研究調(diào)控β細(xì)胞的數(shù)量及提供一個(gè)新的治療策略。腸道來源的腸促胰島素，脂肪細(xì)胞來源的脂肪因子期望幫助再生β細(xì)胞的治療。盡管受限于特異性及不確定的副作用，但是這些因子可以增強(qiáng)β細(xì)胞的數(shù)量和功能[10]。

Yi等[4]證實(shí)了在小鼠中胰島素受體拮抗劑-誘導(dǎo)胰島素耐受，引起B(yǎng)etatrophin的增加，并引起胰腺β細(xì)胞增殖呈劑量依賴性，證實(shí)了Betatrophin可以調(diào)控β細(xì)胞的數(shù)量和增殖，被認(rèn)為是一個(gè)新型的糖尿病治療靶點(diǎn)。

2 Betatrophin與Ⅰ型糖尿病

盡管深入的研究，但是在Ⅰ型糖尿病中尚未找到有效的預(yù)防β細(xì)胞減少的藥物。在疾病的開始階段，有30%～40%的β細(xì)胞存在，大多數(shù)患者可以維持β細(xì)胞的功能好幾年甚至上十年[11-12]。這說明了在I型糖尿患者中β細(xì)胞的恢復(fù)需要一個(gè)過程或者這些細(xì)胞可以抵制免疫損傷。

Espes等[13]發(fā)現(xiàn)I型糖尿患者Betatrophin的濃度是健康人群的兩倍，但是通過檢測年齡、BMI、甘油三脂的濃度、LDL的濃度以及性別在糖尿病及健康人群中的相關(guān)性，只有32%的I型糖尿病的甘油三脂是增加的?？崭寡獫{血糖HbA1c和總膽固醇在糖尿病患者中是增加的。在糖尿病患者中Betatrophin的濃度與BMI呈負(fù)相關(guān)，與其他幾項(xiàng)指標(biāo)就沒有多大關(guān)聯(lián)。在健康個(gè)體中Betatrophin則與年齡相關(guān)，與其他幾項(xiàng)指標(biāo)則沒有關(guān)系。所有的Ⅰ型糖尿患者都具有胰島素依賴性，并且在兩年內(nèi)仍可以檢測到空腹C肽的濃度，在之后的幾年Betatrophin與C肽水平?jīng)]有相關(guān)性。

在健康個(gè)體中，Betatrophin的濃度隨年齡的增加而增加。在糖尿病患者中則沒有這種現(xiàn)象。然而，Ⅰ型糖尿患者群中Betatrophin的增加與代謝參數(shù)并不相關(guān)。我們不能排除Betatrophin水平可能增加的可能性是在疾病的早期β細(xì)胞的瞬時(shí)正效應(yīng)或者在Betatrophin的缺乏下殘余C肽的下降引起的。但在長期看來，并不能阻止C肽的分泌減少。在Ⅰ型糖尿患者Betatrophin的治療可能需要超劑量、聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑。

在I型糖尿病中Betatrophin濃度的增加原因并不清楚，胰島素的反饋、C肽的缺乏、增加的血糖濃度、Betatrophin分泌增加的β細(xì)胞都有可能成為一個(gè)重要的生理機(jī)制，但是這些機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。誘發(fā)胰島素的抵抗被認(rèn)為是Betatrophin在肝臟或者脂肪組織的刺激劑?？赡苁怯捎谝葝u素抵抗，I型糖尿患者的Betatrophin增加。雖然胰島素抵抗不是II型糖尿病的一部分，在I型糖尿病患者可以發(fā)展為胰島素的需求增加[14]。最近一項(xiàng)交叉性研究用ELISA檢測了Ⅰ型糖尿患者和年齡一致的正常對(duì)照組的血漿。盡管Betatrophin在Ⅰ型糖尿患者高于對(duì)照組，但Betatrophin的量與一系列代謝參數(shù)并不相關(guān)。并且在健康人群中Betatrophin的水平隨著年齡的增加而增加。這表明Betatrophin引起的β細(xì)胞的增殖可能是一種有利的生理機(jī)制，Ⅰ型糖尿患者Betatrophin的增加可能是胰島素抵抗的結(jié)果。胰島素抵抗的特征是高血壓、腹部肥胖、高甘油三脂和低密度脂蛋白[15]。

Betatrophin被認(rèn)為是小鼠的β細(xì)胞增殖的刺激劑。而且，分泌的蛋白在人的血漿中可以被檢測到。Yi等[4]研究小組觀察到Betatrophin在小鼠中過表達(dá)時(shí)，與對(duì)照組相比β細(xì)胞增殖了17倍。β細(xì)胞的特異性刪除和白喉毒素都不能引起β細(xì)胞的上調(diào)，這使得研究者認(rèn)為Betatrophin的上調(diào)是胰島素抵抗而不是胰島素缺陷本身引起的。如果能將這項(xiàng)研究應(yīng)用于人類，將會(huì)為Betatrophin在Ⅰ型糖尿病中的治療提供新的治療策略。

3 展望

Betatrophin可以高效特異性的促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，而對(duì)正常的胰島細(xì)胞的增殖、功能及耐受的維持沒有影響[16]，這將會(huì)為Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病及胰島干細(xì)胞的移植帶來新的希望。在運(yùn)用Betatrophin治療糖尿病時(shí)，我們應(yīng)該考慮到它的雙重效應(yīng)：有利的一面在于β細(xì)胞的增殖，潛在的不利在于脂質(zhì)異?；蛘咂渌x紊亂，需要進(jìn)一步證實(shí)哺乳動(dòng)物中Betatrophin特異性作用于β細(xì)胞，而對(duì)其他細(xì)胞或器官?zèng)]有影響。隨著我們的深入研究，Betatrophin制劑在今后十年成為糖尿病新型治療策略。

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Research progress of betatrophin and diabetes.

LIU Xiao-yan,SHENG De-qiao.Institute of Molecular Biology, Medical Science College Of China Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA.

Replenishing the insulin-producingβ-cells is considered as a potential cure method for diabetes.A recent study identified a secreted protein,betatrophin,could potently and significantly improve the ability of beta cell proliferation,and can significantly improve the sugar tolerance ability.The discovery of betatrophin provided a new type of therapy for the treatment of diabetes.The previous studies mainly focused on its features and functions as well as the proliferation of the pancreatic beta cells.In this article,the research progress of betatrophin and diabetes were summarized

Betatrophin;Insulin;Diabetes

R587.1

A

1003—6350（2015）05—0690—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.05.0247

2014-08-28)

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81172788)；湖北省高等學(xué)校優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃(編號(hào)：T201203)

盛德喬。E-mail：shengdeqiao@163.com