程延 劉明 李楠

肺癌是當(dāng)今全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤之一。數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2013年，美國新增癌癥病例約170萬例，癌癥死亡病例約60萬例，男性肺癌約占其中28%，女性約占其中 26%，而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌病例的80%～85%［1］。目前，隨著含鉑類藥物雙藥方案成為晚期NSCLC患者的一線治療方案，化療對患者預(yù)后的改善也隨之進(jìn)入了平臺期。培美曲塞的發(fā)現(xiàn)，為NSCLC患者療效的提升開拓了新的領(lǐng)域。2004年，培美曲塞被收入ESMO、ASCO、NCCN發(fā)表的NSCLC治療指南，目前已被批準(zhǔn)單藥維持治療非鱗狀細(xì)胞癌NSCLC，與順鉑聯(lián)用作為晚期非鱗狀細(xì)胞癌NSCLC的一線化療。短短十余年時間，培美曲塞已在NSCLC臨床治療中占有重要的一席之地，在一線治療，二線治療，維持治療以及與其他化療藥物、分子靶藥物、放射治療等聯(lián)合作用方面都發(fā)揮著重要的功能。但仍有很多未知領(lǐng)域等待我們繼續(xù)探索和研究，充滿了挑戰(zhàn)。

1 作用機制及藥理學(xué)特點

培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝類細(xì)胞毒性藥物，Calvert［2］對作用機制方面的研究表明，培美曲塞是多靶點藥物，作用靶點是嘧啶和嘌呤合成過程中的多種酶，通過對靶點酶的抑制實現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的作用。首先，培美曲塞和其多聚谷氨酸鹽通過抑制胸苷酸合成中的限速酶胸苷酸合成酶(TS)，使DNA合成所必需的可利用的胸腺嘧啶減少，進(jìn)而造成細(xì)胞增殖下降，特別是增殖速度極快的腫瘤細(xì)胞。其次，通過對二氫葉酸還原酶(DHFR)的抑制作用，使四氫葉酸的合成減少，從而抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成;此外，培美曲塞還通過抑制甲酰甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶(GARFT)，影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，GARFT為嘌呤合成中的葉酸依賴酶。Racanelli等［3］補充，氨基咪唑甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(AICARFT)也是培美曲塞的作用靶點酶。

藥代動力學(xué)方面研究顯示，培美曲塞在腎功能正常的患者體內(nèi)消除半衰期約為 3.5 h，清除率為91.8 ml/min，培美曲塞與血漿蛋白結(jié)合率約為81%，最大血漿濃度和劑量之間存在線性關(guān)系［4］。此外，接受過多次培美曲塞化療的患者以上各參數(shù)均未發(fā)生統(tǒng)計學(xué)變化。腎功不良的患者培美曲塞與血漿蛋白結(jié)合率較腎功正常者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。提示多次用藥、腎功能差異并不是影響培美曲塞清除的因素。影響的主要因素有血清轉(zhuǎn)氨酶、肌酐清除率和葉酸缺乏。此外，與鉑類藥物聯(lián)合、口服葉酸或肌內(nèi)注射維生素B12對培美曲塞的代謝也無明顯影響。

2 基礎(chǔ)試驗研究

2.1 TS表達(dá)水平與培美曲塞療效的相關(guān)性 基于藥理遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究結(jié)論，腫瘤基因的單核苷酸多態(tài)性及其分子表達(dá)水平與化療預(yù)后和毒性反應(yīng)密切相關(guān)［5］。培美曲塞通過抑制TS、DHFR、GARFT等酶發(fā)揮抑制腫瘤DNA合成的作用，同時這些酶也可作為預(yù)測培美曲塞療效的分子生物學(xué)標(biāo)志物。

TS是近年來培美曲塞相關(guān)的研究熱點分子，Ceppi等［6］提出，鱗狀細(xì)胞癌NSCLC患者的TSmRNA、TS蛋白表達(dá)水平高于其他病理學(xué)分型的肺癌患者。Bepler等［7］不僅發(fā)現(xiàn)TS表達(dá)水平低的患者，對培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療的療效好，腫瘤體積縮小顯著，還發(fā)現(xiàn)RNA核苷酸還原酶1(RRM1)與TS相似，表達(dá)水平低的患者化療療效優(yōu)于表達(dá)水平高的患者。

Takezawa等［8］針對TS進(jìn)行了基礎(chǔ)、動物、臨床水平的系統(tǒng)研究，結(jié)果顯示，細(xì)胞水平上，培美曲塞對TS高表達(dá)的NSCLC細(xì)胞抗腫瘤增殖作用、DNA合成抑制作用、細(xì)胞凋亡作用都顯著降低;動物水平上，種瘤后的裸鼠對培美曲塞的抑瘤作用拮抗，人體水平上，對培美曲塞反應(yīng)差的患者比反應(yīng)好的患者TS表達(dá)值顯著增高，患者無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)縮短。同時證實TS是培美曲塞化療療效的有效預(yù)測指標(biāo)。Nicolson等［9］也進(jìn)行了相關(guān)性研究。針對ⅢB/Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞癌NSCLC患者進(jìn)行4個周期培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療，對化療后無進(jìn)展患者進(jìn)行維持治療，采用PCR方法對TS的表達(dá)進(jìn)行評估，Cox回歸模型來評估TS表達(dá)水平與和無進(jìn)展/總生存率之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，低TS表達(dá)組與高TS表達(dá)組PFS分別為7.1和2.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。得出結(jié)論，TS是培美曲賽療效的生物學(xué)預(yù)測指標(biāo)，低TS表達(dá)的患者可獲較長的PFS和OS。

Jakobsen等［10］采集了65名術(shù)前接受過紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助化療的NSCLC患者和53名未接受過新輔助化療的患者的診斷活檢樣本和術(shù)中切除樣本，分別進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，根據(jù)TS表達(dá)水平，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)無論是否術(shù)前接受過新輔助化療的患者，均未發(fā)現(xiàn)診斷活檢切片和術(shù)中切除樣本TS表達(dá)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，得出結(jié)論，無論術(shù)前是否進(jìn)行新輔助化療，TS值在腫瘤組織中均保持不變，在術(shù)中再次組織活檢，根據(jù)TS表達(dá)水平高低決定是否使用培美曲塞二線化療并不具有理論支持。

2.2 其他相關(guān)分子指標(biāo)與培美曲塞療效的相關(guān)性Giovannetti等［11］將培美曲塞、吉西他濱分別、聯(lián)合作用于A549、Calu-1、Calu-6細(xì)胞，結(jié)果顯示培美曲塞和吉西他濱均可顯著降低三種細(xì)胞系的Akt磷酸化水平，加速細(xì)胞凋亡，且具有協(xié)同作用。PCR檢測結(jié)果顯示，培美曲塞還可增加A549、Calu-6細(xì)胞中dCK的表達(dá)，dCK表達(dá)與吉西他濱的敏感性具有相關(guān)性，增加A549、Calu-1、Calu-6細(xì)胞系中hENT1的表達(dá)，此外，根據(jù)免疫組化分析結(jié)果也得出TS、DHFR、GARFT均可作為培美曲塞化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)。

除上述提到的TS、DHFR、GARFT之外，CHK1是另外一個值得關(guān)注的分子指標(biāo)。Grabauskiene等［12］從Affymetrix U133A基因表達(dá)庫中提取442例NSCLC手術(shù)切除后樣本，使用免疫組化方法進(jìn)行檢測，根據(jù)CHK1mRNA和CHK1蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CHK1的高表達(dá)加速了腫瘤細(xì)胞向惡性分化，降低了患者對培美曲塞的敏感性，以及患者的OS和PFS。

由于腫瘤干細(xì)胞表現(xiàn)出類似胚胎的自我更新的惡性特征，包括耐藥和轉(zhuǎn)移，推測腫瘤干細(xì)胞可能是癌基因和癌癥復(fù)發(fā)的源頭。Zhao等［13］用氯化鈷創(chuàng)造一個缺氧的環(huán)境下，將正常肺腺癌A549細(xì)胞株、順鉑耐藥、多西紫杉醇耐藥、培美曲塞耐藥細(xì)胞株抗體分離后用流式細(xì)胞儀和PCR檢測CD166陽性干細(xì)胞，分析低氧誘導(dǎo)下的腫瘤干細(xì)胞和總生存率之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)表明，化學(xué)性缺氧通過增強干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、化療耐藥標(biāo)志物改變了干細(xì)胞。CD166陽性的腫瘤干細(xì)胞比CD166陰性的干細(xì)胞表現(xiàn)出更大的耐藥性。進(jìn)而推測化學(xué)性缺氧可能會增加CD166陽性干細(xì)胞多能性及耐藥性，導(dǎo)致預(yù)后不良。

甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)在非鱗狀細(xì)胞癌NSCLC中表現(xiàn)陽性，可作為培美曲塞療效的預(yù)測指標(biāo)［14］，研究通過比較培美曲塞聯(lián)合卡鉑、吉西他濱聯(lián)合卡鉑作為一線治療的2組NSCLC患者病理切片進(jìn)行甲醛固定、石蠟包埋，應(yīng)用免疫組化方法進(jìn)行檢測。研究結(jié)果顯示，TTF-1陽性的患者總體生存期為10.4個月，顯著高于TTF-1陰性的患者組總體生存期6個月。TS低水平表達(dá)的患者組總體生存期為9.7個月，顯著高于TS高水平表達(dá)組生存期6.2個月。而葉酸受體α、葉酰聚谷氨酸合酶以及患者接受何種化療方案并不是影響患者總體生存期的因素。

3 臨床試驗研究

3.1 單藥臨床試驗研究 Ciuleanu等［15］對4周期含鉑方案化療后無進(jìn)展的663名NSCLC患者隨機給予培美曲塞或安慰劑維持治療的Ⅲ期臨床試驗。2組采取21 d方案，培美曲賽為500 mg/m2d1 q21d。結(jié)果顯示培美曲塞組與安慰劑組的OS分別為13.4個月和10.6個月，PFS分別為4.3個月和2.6個月，ORR分別為49.1%和28.9%。3度毒性反應(yīng)發(fā)生率培美曲塞組16%高于安慰劑組4%，但未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。亞臨床分析顯示，非鱗癌患者培美曲塞組的PFS分別為4.4個月和1.8個月，OS分別為15.5個月和10.3個月。但鱗癌培美曲塞組與安慰劑組的結(jié)果相反，PFS分別為2.4個月和2.5個月，OS分別為9.9個月和10.8個月。得出結(jié)論，培美曲塞療效較好，毒副反應(yīng)弱，患者可獲得較長的PFS，且對非鱗狀細(xì)胞癌療效明顯好于鱗狀細(xì)胞癌。

基于此研究結(jié)論，近年來世界范圍內(nèi)進(jìn)行了多項培美曲塞相關(guān)臨床研究。

中國進(jìn)行了一項比較培美曲塞與多西紫杉醇二線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的研究，隨機給予患者培美曲塞500 mg/m2或多西他賽75 mg/m2，21 d為周期，主要檢測終點為OS、PFS值，數(shù)據(jù)顯示，培美曲塞和多西紫杉醇組中位OS分別為11.7和12.2個月，中位PFS分別為2.8個月和3.1個月，ORR值分別為9.6%和4.1%，培美曲塞組Ⅲ～Ⅳ度藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為 20.8%，明顯少于多西紫杉醇組發(fā)生率40.2%，統(tǒng)計學(xué)支持培美曲塞單藥二線治療NSCLC［16］。

隨著第三代非鉑類藥物單藥化療，如多西紫杉醇，長春瑞濱，成為標(biāo)準(zhǔn)的老年NSCLC的治療選擇，Kim等［17］2013年報道了培美曲塞在晚期非鱗狀NSCLC的老年患者的Ⅱ期研究。入組患者年齡中位數(shù)為77歲，范圍為75～88歲，接受4個周期的培美曲塞(500 mg/m2q21d)。7例患者獲得了PR(25%)，11例SD(64%)。中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.3個月和17.5個月，3、4級中性粒細(xì)胞減少和血小板減少分別8例(29%)和2(7%)，非血液學(xué)不良反應(yīng)一般輕微，沒有治療相關(guān)的死亡。提示培美曲塞對老年非鱗狀NSCLC具有良好的抗腫瘤活性，毒性反應(yīng)較小，可耐受。

Weiss等［18］進(jìn)行了一項對JMEI研究的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高于70歲的患者在培美曲塞組進(jìn)展慢，中位生存期長于多西紫杉醇組，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)較多西紫杉醇組也較少。得出結(jié)論，年老患者較年輕患者可以獲得相同的療效。

3.2 聯(lián)合用藥臨床試驗研究 培美曲塞不僅可以作為單藥化療藥應(yīng)用于臨床，還可與其他多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，如吉西他濱、多西紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱、厄洛替尼、貝伐單抗、阿利考昔以及鉑類藥物如順鉑、卡鉑、以及奧沙利鉑等。

Ye等［19］在ASCO年會上報道培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合一線治療NSCLC meta分析結(jié)果。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥CR率為0.96%，PR率為25%，中位生存期為10.25個月。研究表明培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合化療對NSCLC有效率較高。

我們知道培美曲塞對非鱗狀細(xì)胞癌療效優(yōu)于鱗狀細(xì)胞癌，而分子靶向藥物也對非鱗狀細(xì)胞癌有明確療效，因此，培美曲塞與靶向藥物的聯(lián)合方面成為新的研究方向，Ranson等［20］給予患者培美曲賽 500～700 mg/m2，同時口服厄洛替尼片100～150 mg/d，觀察患者療效、不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，培美曲塞500 mg/m2聯(lián)合口服厄洛替尼片150 mg/d與兩藥單藥應(yīng)用相比，患者毒性反應(yīng)發(fā)生率一致，耐受度良好，未增加藥物相關(guān)性死亡的出現(xiàn)。因此，推薦臨床培美曲塞與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。

一項培美曲塞與生物制劑聯(lián)合用藥的臨床試驗研究在患者接受了4周期順鉑75 mg/m2、培美曲塞500 mg/m2、貝伐單抗7.5 mg/kg一線聯(lián)合化療后，隨機給予患者貝伐單抗7.5 mg/kg或貝伐單抗7.5 mg/kg聯(lián)合培美曲塞500 mg/m2，直至患者病情進(jìn)展。結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗組PFS、OS分別為7.4個月和17.1個月，單純貝伐單抗支持治療組PFS、OS分別為3.7個月和13.2個月，因此，推薦培美曲塞與貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用于臨床NSCLC治療［21］。

既往研究已經(jīng)證實，環(huán)氧化酶-2(COX-2)的過度表達(dá)與NSCLC預(yù)后差具有相關(guān)性，原因可能是COX-2依賴的前列腺素E2(PGE2)水平升高，而PGE2的代謝產(chǎn)物PGE-M抑制的患者預(yù)后較好，推測PGE-M抑制患者將從阿利考昔聯(lián)合多西他賽或培美曲塞中獲益［22］。Edelman等［23］針對阿利考昔治療后 5 d尿PGE-M下降50%的 NSCLC患者，給予多西紫杉醇75 mg/m2或培美曲塞500 mg/m2，21 d為周期，同時給予阿利考昔或安慰劑400 mg/d。結(jié)果顯示安慰劑組中位PFS為97 d，阿利考昔組為85 d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。進(jìn)而得出結(jié)論，阿利考昔與培美曲賽、多西紫杉醇聯(lián)合，并不能有效改善患者的PFS。

3.3 基因型與臨床相結(jié)合研究 通過臨床觀察，我們可以發(fā)現(xiàn)，即使是相同病理類型及臨床分期的患者，應(yīng)用培美曲塞的療效也不盡相同，存在明顯的個體差異。因此，從基因水平來研究患者對培美曲塞的敏感性是又一研究熱點。

Smit等［24］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用培美曲塞化療的患者中，MTHFR基因C677T純合子突變患者較野生型、雜合突變患者，PFS顯著延長。MTHF基因R1298C純合子突變患者較野生型、雜合突變患者，有較短的PFS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。值得注意的是，這項研究未發(fā)現(xiàn)任何高和低的TS表達(dá)基因型與腫瘤的病理學(xué)分型、臨床預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性。

Sun等［25］對更多的基因型進(jìn)行了多種化療藥物研究分析，首先檢測KRAS突變、EGFR突變、KRAS和EGFR均為野生型患者的中位生存期，分別為7.7、38、15個月(P＜0.001)。后根據(jù)化療藥物的不同進(jìn)一步分析得出，培美曲塞化療的患者中，KRAS基因突變組反應(yīng)率和PFS分別為14%和2.1個月，KRAS野生型組分別為28%和3.9個月。提示KRAS突變是獨立的不良預(yù)后因素，KRAS基因突變對NSCLC患者預(yù)后具有預(yù)測價值。研究還發(fā)現(xiàn)，KRAS突變與吉西他濱化療后預(yù)后不良相關(guān)，而與紫杉類化療預(yù)后無明顯相關(guān)。雖然EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)應(yīng)用于KRAS野生型比KRAS突變患者預(yù)后更好，KRAS基因G12D突變更頻繁地出現(xiàn)在不吸煙者，但兩者在預(yù)后上均無統(tǒng)計學(xué)差異。得出結(jié)論，KRAS突變對NSCLC患者TKI治療或細(xì)胞毒性化療有一定預(yù)測作用。

Macerelli等［26］對KRAS突變與接受過含鉑藥物化療的患者NSCLC疾病控制率(disease control rate，DCR)的相關(guān)性進(jìn)行了進(jìn)一步研究，結(jié)果顯示，KRAS突變組腫瘤患者(MUT組)疾病控制率為76%，而野生型KRAS/EGFR組患者(WT組)疾病控制率為91%，與是否應(yīng)用過培美曲塞無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。但MUT組、WT組的PFS、OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

一項結(jié)合基因突變、聯(lián)合化療、分子靶向藥物的研究，給予入組的EGFR基因突變的患者4周期培美曲塞500 mg/m2聯(lián)合卡鉑(AUC=5)聯(lián)合化療，后給予實驗組吉非替尼250 mg/日，對照組不給予靶向藥物治療。結(jié)果顯示實驗組2年無病生存期(disease free survival，DFS)、OS較對照組顯著延長。推薦EGFR基因突變的患者化療后給予分子靶向藥物治療［27］。

4 與放療聯(lián)合應(yīng)用研究

放射增敏劑一直是放射腫瘤學(xué)研究的課題，雖然已發(fā)現(xiàn)許多藥物具有放射增敏作用，但多數(shù)實用價值不大，而細(xì)胞毒性化療藥物在臨床上與放療同時應(yīng)用顯示出協(xié)同和放射增敏作用，占有重要地位。Bischof等［28］對培美曲塞對放療的增敏作用進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，將濃度范圍2.12 nmol/L至10.6 μmol/L培美曲塞應(yīng)用于結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞、乳腺癌MCF-7細(xì)胞、宮頸癌HeLa細(xì)胞、肺癌LXI細(xì)胞，應(yīng)用1小時后分別給予2、4、6、8Gy放療。此外進(jìn)行了針對結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞的獨立實驗，給予放療時間相對于培美曲塞藥物暴露時間范圍是-4～+10 h。結(jié)果顯示，放射增敏作用在各細(xì)胞系各濃度培美曲塞作用下均有體現(xiàn)，作用隨著培美曲塞濃度的增加而增加，最不敏感的是結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞。放射增敏作用極少因為放療相對化療的時間變化而變化。

Mantini等［29］提出小劑量放療可以作為NSCLC培美曲塞化療的增敏劑。研究在NSCLC患者培美曲塞500 mg/m2第1、2天同時給予原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶放療40 cGy/F，2 F/d，2次放療時間分別為化療給藥前3 h、第1次放療后5～6 h。21 d為周期應(yīng)用4周期。根據(jù)患者OS、PFS進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示聯(lián)合低劑量放療并沒有增加化療毒性反應(yīng)發(fā)生率，反而提高了療效，顯著延長了患者OS、PFS。

Niho等［30］在2012年3月報道了放療聯(lián)合培美曲塞、順鉑對NSCLC療效的研究。18名患者行3周期培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2d1 q21d，6位患者同時于d1接受60 Gy/30F(L1D)，若小于2位患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，后12位患者將劑量增加至66 Gy/33F(L2D)，結(jié)果顯示 L1D組中有1位出現(xiàn)DLT，1位出現(xiàn)Ⅱ度放射性肺炎，2位出現(xiàn)Ⅱ度放射性食管炎。L2D未出現(xiàn)DLT，6位出現(xiàn)Ⅱ度放射性肺炎，3位出現(xiàn)Ⅱ度放射性食管炎。15位達(dá)到PR，2位SD，1位PD，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，得出結(jié)論，66Gy/33F提高了NSCLC患者療效，并未增加毒性反應(yīng)，為推薦劑量。

隨后，Mornex等［31］提出，誘導(dǎo)化療后應(yīng)用聯(lián)合培美曲塞、順鉑和放療對NSCLC患者療效良好，研究給予所有患者先行2周期培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2d1 q21d誘導(dǎo)化療，4周后對沒有Ⅱ度以上毒性反應(yīng)的患者繼續(xù)應(yīng)用同期放化療，方案為培美曲塞400 mg/m2或 500 mg/m2或 600 mg/m2+順鉑75 mg/m2d1，放療方式為66Gy/33F。結(jié)果顯示培美曲塞400 mg/m2、500 mg/m2組沒有劑量限制性毒性出現(xiàn)，600 mg/m2組出現(xiàn)1例。根據(jù)患者的ORR、PFS、OS進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，推薦培美曲塞500 mg/m2聯(lián)合75 mg/m2誘導(dǎo)化療2周期后聯(lián)合放療應(yīng)用于Ⅱ期臨床。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，NSCLC占其中的80%～85%。培美曲塞是一種具有多個作用靶點的新型抗葉酸代謝類藥物，通過抑制嘧啶和嘌呤合成過程中的多種酶，發(fā)揮抑制腫瘤DNA合成的作用，特別是非鱗狀細(xì)胞癌NSCLC。無論是基因、分子水平的基礎(chǔ)研究，還是臨床試驗，無論單藥使用還是與其他藥物、放射治療相結(jié)合，都能證實培美曲塞對NSCLC具有明顯的抗瘤作用、放射增敏作用。值得關(guān)注的是，隨著近年來分子、基因水平關(guān)于培美曲塞療效相關(guān)性研究的廣泛開展，提出TS、DHFR、GARFT、CHK1等是預(yù)測培美曲塞療效的分子指標(biāo)，MTHFR、KRAS、EGFR等基因的突變與預(yù)后呈相關(guān)性，但現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)波動大，有待更深入的基礎(chǔ)探索及進(jìn)一步臨床應(yīng)用。分子指標(biāo)、基因表達(dá)與臨床相結(jié)合，將進(jìn)一步促進(jìn)個體化治療的發(fā)展，也將為開辟治療NSCLC新領(lǐng)域提供有力的依據(jù)。相信未來培美曲塞在治療NSCLC方面會取得更多令人鼓舞的成果。

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