王淑梅

尿多酸肽注射液的臨床研究進(jìn)展

王淑梅

尿多酸肽;作用機(jī)制;研究進(jìn)展

尿多酸肽注射液，商品名“喜滴可”，是中美合資合肥永生制藥有限公司開發(fā)研制，屬國家西藥一類新藥。于2004年12月，通過SFDA審核批準(zhǔn)上市。尿多酸肽注射液是從男性新鮮尿液中經(jīng)酸化、吸附、洗脫、真空干燥等過程提取的多種有機(jī)酸和多種分子量在6 000 D以下的多肽組成的無菌水溶液，主要成分有馬尿酸、苯乙酰谷氨酰胺、4-羥基苯乙酸、5-羥基吲哚乙酸和多肽等。尿多酸肽與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可用于晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的輔助治療。近些年來，通過不斷對尿多酸肽的藥理及臨床應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤作用廣泛，不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，本文將其作用機(jī)制及目前臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 作用機(jī)制

1.1 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 癌細(xì)胞是一種變異細(xì)胞，在其分裂與分化過程中發(fā)生了差錯(cuò)，所以具有無限生長，轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，留在分裂周期運(yùn)轉(zhuǎn)不息不能進(jìn)入終末分化，因此，有些學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞分化被阻斷是癌癥的最中心問題，而目前誘導(dǎo)分化治療已經(jīng)成為腫瘤化療的一個(gè)新的領(lǐng)域［1］。尿多酸肽作為細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑，是通過直接作用于腫瘤細(xì)胞異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶，發(fā)揮誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡和分化的作用。經(jīng)研究表明發(fā)揮誘導(dǎo)分化作用的成分為尿多酸肽提純出來的紅色物質(zhì)尿赤素，它是tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，而且其抑制作用是在不影響癌細(xì)胞生長的低劑量便可協(xié)同促進(jìn)癌細(xì)胞的終末分化［2］。

1.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是正常的生理過程，也是抗腫瘤藥物的一種作用機(jī)制。尿多酸肽加入骨髓增生異常綜合征(MDS)，白血病和淋巴瘤細(xì)胞株以及MDS原代細(xì)胞和正常人骨髓單個(gè)核細(xì)胞后，MTT法研究結(jié)果顯示尿多酸肽可在體外抑制MDS細(xì)胞株、白血病、淋巴腫瘤細(xì)胞株及MDS原代細(xì)胞株的生長，但不影響正常人骨髓單個(gè)核細(xì)胞的生長，其作用機(jī)制主要為通過影響PI3K/Akt/NF-κB生存信號通路發(fā)揮靶向作用而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［3］。

蔡安明等［4］通過細(xì)胞計(jì)數(shù)法，RT-PCR，流式細(xì)胞術(shù)，DNA Ladder實(shí)驗(yàn)等方法研究表明尿多酸肽通過降低凋亡抑制蛋白家族的新成員survivin基因表達(dá)的途徑從而達(dá)到促進(jìn)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株和耐藥全反式維甲酸細(xì)胞株細(xì)胞凋亡的目的。

1.3 逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥 多藥耐藥(MDR)是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對其他多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象，也是多數(shù)藥物治療失敗的原因。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥性與DNA甲基化狀態(tài)可能相關(guān)［5］，廖明徵等［2］已經(jīng)證實(shí)尿多酸肽可直接作用于腫瘤細(xì)胞異常甲基轉(zhuǎn)移酶，可以認(rèn)為尿多酸肽是通過這種機(jī)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。在體外研究中，徐建業(yè)等［6］將尿多酸肽與敏感細(xì)胞KBV和耐長春新堿細(xì)胞株KBV200進(jìn)行研究。采用MTT法、形態(tài)學(xué)、生化學(xué)及流式細(xì)胞術(shù)法分析尿多酸肽對于細(xì)胞的存活率及凋亡率，尿多酸肽與長春新堿聯(lián)合可明顯提高長春新堿對KBV200的細(xì)胞毒性作用，結(jié)果表明尿多酸肽可以增加耐藥腫瘤細(xì)胞對于抗腫瘤藥物的敏感性，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。

2 用法用量

尿多酸肽注射液與化療聯(lián)合應(yīng)用，每次300 ml(含馬尿酸900 mg、苯乙酰谷氨酰胺1 050 mg、4-羥基苯乙酸 150 mg、5-羥基吲哚乙酸 30 mg和多肽450 mg)，每天1次，于化療前7 d開始給藥，于化療的當(dāng)天停用本品，共2～3周期。孕婦及哺乳期、老年人、兒童用藥安全性及用法用量目前尚不明確。應(yīng)當(dāng)注意身體極度衰竭的患者應(yīng)慎用尿多酸肽注射液。

3 毒性和不良反應(yīng)

尿多酸肽注射液作為非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，對腫瘤細(xì)胞具有靶向作用，毒性等相對于其他化療藥物小。在尿多酸肽注射液Ⅰ期臨床耐受性研究中，外周靜脈給藥連用5 d，不良反應(yīng)主要為靜脈炎，發(fā)生率為94%，其次為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等，大部分為輕中度程度。采用將尿多酸肽注射液鎖骨下靜脈置管給藥28 d，沒有靜脈炎發(fā)生，無化療藥物所引起的嚴(yán)重胃腸道和嚴(yán)重骨髓抑制等不良反應(yīng)。隨后的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，其毒副作用亦輕微，主要為頭痛，重要臟器心、肝、腎等未造成毒副作用［7］。

4 臨床研究進(jìn)展

4.1 尿多酸肽對肺癌的臨床研究 肺癌按組織病理學(xué)分類分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩種，而NSCLC占肺癌的85%左右。對于肺癌的治療主要包括手術(shù)，放療，化療，生物免疫，靶向治療等。而化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌患者需要接受化療治療，但化療帶來的不良反應(yīng)也是導(dǎo)致患者化療失敗的主要原因。尿多酸肽作為非細(xì)胞毒抗腫瘤制劑用于肺癌的輔助治療，可減少化療后的不良反應(yīng)［8］。

鑒于尿多酸肽注射液治療25例晚期癌癥患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采用不分組尿多酸肽注射液300 ml靜脈滴注與鎖骨下靜脈穿刺給藥，每天1次，連續(xù)用藥4～8周。入組患者中可評價(jià)療效的患者分別為原發(fā)性肝癌7例、肺癌3例、大腸癌4例、食管癌2例、腦膠質(zhì)瘤3例、胃癌2例，胰腺癌3例。通過實(shí)體瘤的療效觀察，生活質(zhì)量的測定及毒副作用的評定，呈現(xiàn)出尿多酸肽注射液具有一定的抗腫瘤作用，可顯著改善患者生活質(zhì)量，且毒副作用輕微［9］。

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究完成的基礎(chǔ)上，大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院開展了尿多酸肽聯(lián)合化療治療晚期腫瘤Ⅲ期臨床研究。根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，選定53例患者作為研究對象，試驗(yàn)組與對照組采用統(tǒng)一隨機(jī)法，試驗(yàn)組非小細(xì)胞肺癌32例，乳腺癌12例，原發(fā)性肝癌1例;對照組非小細(xì)胞肺癌2例，乳腺癌6例。試驗(yàn)組采用尿多酸肽注射液300 ml鎖骨下深靜脈置管給藥聯(lián)合不同的化療方案，1次/d，化療前連續(xù)用藥7 d，再與化療聯(lián)合應(yīng)用2～3周。對照組采用與試驗(yàn)組單藥相同的化療方案治療。通過觀察指標(biāo)顯示尿多酸肽聯(lián)合化療藥物可以提高化療藥物的治療效果，患者的生活質(zhì)量明顯改善，而且毒副作用并未增加［10］。

2009年1月至2011年2月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科應(yīng)用尿多酸肽聯(lián)合化療治療晚期復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌患者，對67例患者進(jìn)行隨機(jī)分組:治療組(35例)，采用尿多酸肽與非小細(xì)胞肺癌常用藥物(包括紫杉類、鉑類、蓋諾、澤菲、培美曲賽);對照組(32例)，為單純化療組，化療藥物與治療組相同。研究結(jié)果顯示治療組對腫瘤控制率為60%，對照組對腫瘤控制率為37.5%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明尿多酸肽聯(lián)合化療藥物對晚期復(fù)治NSCLC療效確定，且不良反應(yīng)輕微，患者可以耐受［11］。

4.2 乳腺癌 在尿多酸肽治療乳腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中，采用尿多酸肽注射液單藥300 ml鎖骨下深靜脈置管點(diǎn)滴給藥治療乳腺癌患者。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，入組患者為17例，通過完成與腫瘤療效有關(guān)的影像學(xué)檢查的，除2例因故未能統(tǒng)計(jì)療效外15例患者中緩解(PR)2例，好轉(zhuǎn)(MR)1例，穩(wěn)定(SD)6例，部分進(jìn)展(PD)6例，緩解率為13.33%，好轉(zhuǎn)率為20%，研究結(jié)果顯示尿多酸肽注射液對乳腺癌的治療有一定的效果，且患者的生活質(zhì)量有效改善率為50%，顯著提高患了者的生活質(zhì)量［12］，毒副作用主要為消化道反應(yīng)。在上述Ⅲ期臨床研究中，也表明尿多酸肽對乳腺癌患者有一定的治療效果。

隨后，多位學(xué)者對于尿多酸肽與乳腺癌細(xì)胞株的作用進(jìn)行體外研究。郭小泉等［13］將尿多酸肽與乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和MDA-MB-231一起進(jìn)行體外培養(yǎng)，通過觀察尿多酸肽對乳腺癌細(xì)胞株生長曲線方面的影響，顯示結(jié)果表明尿多酸肽可以抑制乳腺癌細(xì)胞株的生長和增殖的能力。其還可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)，乳腺癌細(xì)胞ICAM-1被誘導(dǎo)可以增加其對殺傷細(xì)胞作用的敏感性，此研究為尿多酸肽治療乳腺癌提供了有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。鄭偉等［14］通過尿多酸肽對乳腺癌細(xì)胞株的生長、增殖及對凋亡抑制因子(bcl-2)的等影響的研究，結(jié)果表明尿多酸肽可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，減少乳腺癌細(xì)胞bcl-2的表達(dá)。

4.3 肝癌 尿多酸肽注射液的Ⅱ期、Ⅲ期的臨床試驗(yàn)研究均證實(shí)對于肝癌患者的治療有一定的效果，尤其Ⅲ期的臨床試驗(yàn)研究對肝癌的患者的有效率達(dá)到了14.29%。

李湛君等［15］公布尿多酸肽對肝癌細(xì)胞 Smmu 7721在體內(nèi)體外的實(shí)驗(yàn)研究，體外研究:尿多酸肽注射液與肝癌細(xì)胞Smmu 7721共同培養(yǎng)，利用MTT法測定尿多酸肽注射液對于細(xì)胞的抑制作用，結(jié)果顯示尿多酸肽注射液對于肝癌細(xì)胞Smmu7221有明顯的抑制作用，并呈現(xiàn)出量效關(guān)系;體內(nèi)研究:采用體內(nèi)腫瘤試驗(yàn)的方法，將肝癌細(xì)胞Smmu 7721皮下接種于裸鼠背部，選用接種成功的裸鼠隨機(jī)分組，陽性組注射環(huán)磷酰胺，對照組注射0.9%氯化鈉溶液，試驗(yàn)組為尿多酸肽注射液，根據(jù)腫瘤重量，計(jì)算抑瘤率，得出結(jié)果為尿多酸肽注射液劑量在1 000～2 000 mg/kg時(shí)與對照組的差異存在顯著性差異，具有明顯抑制腫瘤的作用。

2002年，尿多酸肽注射液治療15例晚期肝癌患者的臨床觀察中，尿多酸肽注射液治療4周，PR 1例，SD 12例，PD 2例，無1例完全好轉(zhuǎn)(CR)，在研究中發(fā)現(xiàn)肝癌晚期患者出現(xiàn)肝功能明顯減退癥狀，尿多酸肽藥可使患者肝功能好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量明顯改善，且不良反應(yīng)輕微。尿多酸肽注射液為無法進(jìn)行化療的患者提供了新的希望［16］。

4.4 骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，為難治性血液病。在體外研究中，尿多酸肽注射液對于MDS細(xì)胞株有明顯的誘導(dǎo)凋亡的作用。2005年5月啟動(dòng)了多中心臨床試驗(yàn)評價(jià)尿多酸肽治療骨髓增殖異常綜合征研究，25家醫(yī)院共入組患者126例，有效病歷117例，總的有效率為76.9%，其中，CR為4.3%，PR為18.8%。絕大多數(shù)的患者可以耐受尿多酸肽注射液的治療。而且藥物造成的不良反應(yīng)輕微，主要是胃腸道反應(yīng)，如惡心(23.7%)，嘔吐(7.7%)，靜脈炎和肢體疼痛(7.7%)。研究結(jié)果顯示，尿多酸肽注射液治療MDS療效確定，安全性好，值得臨床工作者推廣應(yīng)用［17］。

4.5 其他疾病治療 尿多酸肽對于多種腫瘤細(xì)胞具有誘導(dǎo)凋亡的作用。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，目前仍是一種不可治愈的疾病。葉寶東等［18］研究尿多酸肽注射液可抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株RPMI8226的細(xì)胞增殖，并且通過細(xì)胞死亡的受體誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

王紅艷等［19］將尿多酸肽注射液加入人膠質(zhì)瘤細(xì)胞SWO-38后，可使SWO-38細(xì)胞增殖及集落的形成均呈現(xiàn)明顯的抑制。在裸鼠的抑瘤試驗(yàn)中，給予尿多酸肽治療后，腫瘤細(xì)胞的生長速度減慢，試驗(yàn)組的腫瘤細(xì)胞體積小于對照組(P＜0.05)，結(jié)果顯示尿多酸肽對人膠質(zhì)瘤細(xì)胞SWO-38細(xì)胞有一定的抑瘤作用。

目前為止筆者所見，尿多酸肽治療白血病的研究很少，僅有體外研究，研究的結(jié)果表明其可抑制慢性髓性白血病(CML)K562細(xì)胞的增值，促進(jìn)K562細(xì)胞凋亡［20］。

體外研究試驗(yàn)為臨床應(yīng)用提供新的思路，為尿多酸肽注射液可以廣泛應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域提供基礎(chǔ)。

隨著人們對腫瘤的不斷認(rèn)識，隨著醫(yī)藥事業(yè)研究的不斷發(fā)展，對于惡性腫瘤的藥物治療也邁入了新的臺階，尋找選擇性好，毒副作用小的藥物一直都是醫(yī)藥學(xué)工作者的目標(biāo)，近些年細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑對于腫瘤治療日益得到學(xué)者們的重視。

尿多酸肽注射液作為中國自主研發(fā)的一種新型細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，應(yīng)用前景廣泛，屬于非細(xì)胞毒性藥物，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化及凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。大量的臨床研究證明，無論是聯(lián)合化療還是單藥治療肺癌、乳腺癌、肝癌和MDS均有一定的療效。并且與傳統(tǒng)的化療藥物相比，尿多酸肽注射液耐受性好，毒性小，最常見的不良反應(yīng)為靜脈炎，但改為深靜脈給藥，發(fā)生率極大降低，患者的依從性好較少因?yàn)椴荒苣褪芏Ｋ?，還能夠改善患者的生活質(zhì)量。

目前為止，尿多酸肽注射液在體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的研究欠缺，還不能完全指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥，而且對于特殊人群用藥安全性方面的的問題也沒有明確，如何能夠提高藥物穩(wěn)定性，是否可以通過改變劑型使患者使用更方便等問題仍然需要藥學(xué)工作者和醫(yī)學(xué)工作者共同努力去完善，只有不斷的充實(shí)各項(xiàng)研究尿多酸肽注射液才會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

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061000 河北省滄州市人民醫(yī)院藥學(xué)部

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