董萍萍　趙廣西　劉龍資　董　玲　張寧萍

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·綜述·

非酒精性脂肪性肝病無(wú)創(chuàng)性診斷的研究進(jìn)展

董萍萍趙廣西劉龍資董玲張寧萍

摘要：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常見的慢性肝臟疾病之一，近年來(lái)其發(fā)病率在中國(guó)呈上升趨勢(shì)。NAFLD的病理改變可由單純性脂肪肝進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎，并可導(dǎo)致肝硬化等其他嚴(yán)重的終末期肝病。常用的NAFLD診斷方法有血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查，而肝組織活檢是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)。但其為創(chuàng)傷性檢查，且存在取樣、讀片誤差等局限性，因此臨床上需進(jìn)一步研究、開發(fā)簡(jiǎn)便易行、安全、可重復(fù)性好的無(wú)創(chuàng)性診斷方法。此文就目前NAFLD的無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)的進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；無(wú)創(chuàng)；診斷

作者單位：200032上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科(董萍萍，趙廣西，董玲，張寧萍)，肝外科(劉龍資)

董玲，Email: dong.ling@zs-hospital.sh.cn

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種除酒精、遺傳等其他明確肝損傷因素外，以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積為主要病理特征的臨床綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化[1]。近年來(lái)隨著肥胖和代謝綜合征的全球化流行趨勢(shì)，NAFLD在中國(guó)的發(fā)病率逐漸升高，累及12.5%～27.3%的成人和10%的兒童[2]，成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝臟疾病。

診斷及評(píng)估NAFLD患者肝組織病理?yè)p傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝組織活檢(LB)。但LB是一種創(chuàng)傷性檢查，存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、患者接受度差、不易重復(fù)檢查、標(biāo)本取樣誤差等不足，在臨床實(shí)際工作中應(yīng)用較困難[3]。因此，在臨床實(shí)踐中需要更簡(jiǎn)便、易重復(fù)的無(wú)創(chuàng)性診斷方法來(lái)診斷NASH、檢測(cè)NAFLD肝纖維化的進(jìn)展。本文就診斷價(jià)值較高的部分無(wú)創(chuàng)診斷NAFLD的方法作一綜述。

1血清學(xué)檢查

1.1角蛋白-18

肝細(xì)胞凋亡是NAFLD進(jìn)展過(guò)程中的主要促進(jìn)因素之一。在肝細(xì)胞的凋亡過(guò)程中，角蛋白-18(CK-18)被半胱天冬酶裂解為CK-18片段釋放入血，它包括M30和M65兩種抗體，前者代表肝細(xì)胞凋亡水平，后者反映肝細(xì)胞壞死和自噬程度。因此，血清CK-18片段水平的高低可以反映肝細(xì)胞的凋亡程度[4-5]。Tsutsui等[6]的研究提示，與非NASH患者相比較，NASH患者血清CK-18水平顯著升高，與脂肪變、小葉炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞氣球樣變的程度密切相關(guān)。與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)相比較，CK-18是NAFLD活動(dòng)性評(píng)分(NAS)更有效的預(yù)測(cè)因子(P<0.001、P<0.005)，可用于監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)以及評(píng)估NAFLD患者的治療效果。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于單純性脂肪肝(SFL)患者和正常對(duì)照組，NASH患者中M30診斷特異度為99.9%，敏感度為85.7%，與肝組織學(xué)改變具有一致性[7]。隨后的研究提示，M65比M30具有更強(qiáng)的診斷力，能夠區(qū)分早期肝纖維化，診斷輕度脂肪肝的敏感度更高。多元logistic回歸提示M65可以獨(dú)立預(yù)測(cè)NASH發(fā)生，而M30受ALT的影響，其預(yù)測(cè)能力不如M65[8]。因此，CK-18與其他檢查手段聯(lián)合有較好的應(yīng)用前景，但尚需進(jìn)一步的研究。

1.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)由肝星狀細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的作用，介導(dǎo)靜止期肝星狀細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在肝細(xì)胞的損傷修復(fù)以及纖維化形成過(guò)程中起著重要作用。相關(guān)研究證實(shí)，TGF-β1與肝脂肪變分級(jí)(r=0.64，P<0.001)以及肝纖維化分期(r=0.74，P<0.001)有顯著相關(guān)性[9]。進(jìn)一步多因素分析顯示，TGF-β1是肝纖維化分期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(95%CI: 3.48～15.55，P=0.003)，但不是肝脂肪變分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。血清TGF-β1濃度的測(cè)定易受血小板釋放的TGF-β及結(jié)合于血管內(nèi)皮的TGF-β等多種因素影響，排除各種影響因素后，TGF-β1將有可能應(yīng)用于NASH相關(guān)肝纖維化診斷及分期。

目前研究較多的血清學(xué)標(biāo)志物還有腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、脂聯(lián)素、瘦素、視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)等。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α的升高幅度與肝臟纖維化的程度并不完全一致[10]。hs-CRP與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著相關(guān)，BMI每升高10%，hs-CRP將會(huì)上升19%～20%(P<0.001)。其他NAFLD的指標(biāo)與hs-CRP無(wú)顯著相關(guān)性[11]。IL-6診斷NAFLD的特異度并不高。脂聯(lián)素具有抗炎和改善纖維化的作用，血清中高水平的RBP-4可降低NAFLD的嚴(yán)重程度[12]。以上大多數(shù)血清學(xué)標(biāo)志物的研究尚處于初級(jí)階段，均不能有效地對(duì)NASH進(jìn)行全面評(píng)估。

2影像學(xué)檢查

2.1超聲

超聲檢查是一項(xiàng)非侵入性的影像學(xué)技術(shù)，具有安全、價(jià)格低廉、可重復(fù)的特點(diǎn)，故可廣泛用于脂肪肝的篩查、診斷與監(jiān)測(cè)[13]。超聲下可根據(jù)脂肪浸潤(rùn)的程度，將脂肪肝分為3個(gè)等級(jí)(輕、中、重度)[14]。相關(guān)研究結(jié)果表明，其靈敏度為 60%～94%，特異度為 66%～95%。因其對(duì)肝臟纖維化和脂肪變性的區(qū)分度較差，且不易發(fā)現(xiàn)輕度脂肪肝，不能滿足臨床工作的需求。此外，其還易受肥胖、腸內(nèi)氣體等的影響[15]。

對(duì)比增強(qiáng)超聲(CEUS)能連續(xù)、實(shí)時(shí)以及動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)病灶組織血流灌注狀態(tài)，可進(jìn)行定量診斷，具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)毒、無(wú)放射性、可重復(fù)性、高敏感性等優(yōu)點(diǎn)，在鑒別診斷SFL和NASH方面具有優(yōu)勢(shì)。但其掃描范圍有局限性，且依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)。目前關(guān)于CEUS在NASH診斷中應(yīng)用的研究較少，有待于進(jìn)一步驗(yàn)證[16]。

2.2計(jì)算機(jī)斷層掃描

肝內(nèi)脂肪相對(duì)于正常肝臟，其計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)值更低。有研究表明，肝臟CT值減低的程度與肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的含量呈正相關(guān)，因此可以根據(jù)肝臟CT值降低的程度對(duì)脂肪肝進(jìn)行定量診斷。

對(duì)肝臟CT值進(jìn)行測(cè)量，通常選擇脾臟作為標(biāo)準(zhǔn)化的參照物，計(jì)算肝脾CT 值的差或比值，對(duì)于肝脂肪變性含量>30%以上的患者，特異性可達(dá)到100%[17]。Park等[18]研究指出，正常的肝脾CT值之差的參考范圍為1～18 HU。當(dāng)肝脾CT值之差<1 HU時(shí)，可作為是否存在脂肪肝的保守診斷標(biāo)準(zhǔn)。Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)與CT平掃相比較，增強(qiáng)后肝脾CT值之差診斷脂肪肝的準(zhǔn)確度降低。也有研究提示脾臟作為參照值不是非常理想。近年來(lái)有研究者嘗試將肝臟的主要血管作為參照物，但尚缺乏更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

近年來(lái)CT設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)展很快，雙源CT(DECT)和能譜CT等新技術(shù)也被應(yīng)用于肝臟脂肪的檢測(cè)，實(shí)際應(yīng)用情況尚待進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

2.3磁共振成像

近期研究證實(shí)，磁共振成像(MRI)技術(shù)在關(guān)于NAFLD的肝脂肪定量研究中具有重要的意義及研究潛力。

2.3.1氫質(zhì)子磁共振波譜分析氫質(zhì)子磁共振波譜分析(1H-MRS)是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用對(duì)特定原子核及其化合物進(jìn)行定量分析的方法，能無(wú)創(chuàng)、直接、準(zhǔn)確、重復(fù)地測(cè)定細(xì)胞內(nèi)糖脂代謝產(chǎn)物的濃度，是LB所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。1H-MRS檢測(cè)信號(hào)較強(qiáng)的是水和脂肪，可無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)脂肪肝的病理代謝變化，并進(jìn)一步對(duì)脂肪肝作出定性和定量診斷。但1H-MRS易受磁場(chǎng)強(qiáng)度、檢查參數(shù)、梯度場(chǎng)強(qiáng)度、ROI選擇等多重因素影響，且其掃描時(shí)間較長(zhǎng)，在一定程度上影響患者的舒適度和依從性。

2.3.2質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)1H-MRS檢測(cè)技術(shù)僅能對(duì)局部小區(qū)域的肝臟脂肪進(jìn)行評(píng)估，而運(yùn)用基于MRI檢測(cè)的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)技術(shù)，可以繪制全肝臟脂肪圖。Tang等[20]利用MRI-PDFF評(píng)估77例NAFLD患者脂肪變性程度，并與肝組織病理學(xué)評(píng)分比較，結(jié)果顯示兩者具有一致性。Noureddin等[21]的研究結(jié)果顯示，MRI-PDFF可以檢出組織病理學(xué)無(wú)法測(cè)出的微小的肝脂肪變化。因此可知，MRI-PDFF聯(lián)合MRS-PDFF對(duì)肝臟脂肪變性進(jìn)行量化分析時(shí)，對(duì)肝臟脂肪變性程度改變的敏感度高于組織病理學(xué)。

2.3.3磁共振彈性成像與MRS價(jià)格昂貴、軟件不易獲取的缺點(diǎn)相比較，磁共振彈性成像(MRE)具有其優(yōu)越性[13]。Chen等[22]通過(guò)對(duì)58例NAFLD患者行MRE、LB等檢查，結(jié)果顯示MRE的肝臟硬度測(cè)量能夠很好地鑒別出NASH患者。有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與LB結(jié)果相比較，MRE的最佳診斷界值為4.15 kPa[受試者工作特征曲線下面積(AUROC)為 0.954，敏感度為0.85，特異度為 0@.929][23]。

2.4FibroScan

FibroScan主要基于超聲技術(shù)，根據(jù)聲波傳導(dǎo)速率與組織硬度相關(guān)的原理對(duì)肝臟進(jìn)行瞬時(shí)彈性測(cè)定，評(píng)估肝臟的纖維化程度，受操作者因素的影響較小，結(jié)果更為客觀。Wong等[24]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan診斷肝纖維化和肝硬化的AUROC值分別為0.93和0.95。然而，把界值設(shè)定為9.6 kPa時(shí)，其診斷肝纖維化和肝硬化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為72.4%。FibroScan受肝酶、膽汁淤積、BMI及病因等的影響，目前制定的參考值視病情不同而有所區(qū)別[25]。Sasso等[26]利用超聲在脂肪組織中傳播顯著衰減的特點(diǎn)，重新設(shè)計(jì)了新的參數(shù)——受控衰減參數(shù)(CAP)，在初期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的診斷價(jià)值。目前，CAP的臨床應(yīng)用已被逐漸推廣，其診斷價(jià)值將得到更多驗(yàn)證。

2.5聲輻射力脈沖成像

聲輻射力脈沖成像(ARFI)是新一代的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)超聲彈性成像技術(shù)，它不同于FibroScan，可精確地量化評(píng)價(jià)肝臟的彈性特征，而非以半定量方式來(lái)評(píng)價(jià)組織彈性[27]。更為重要的是ARFI克服了瞬時(shí)彈性成像的某些弊端，如其在診斷NAFLD時(shí)并不受肥胖因素的影響[28]。Yoneda等[29]對(duì)54例經(jīng)LB證實(shí)為NAFLD的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，ARFI診斷3期肝纖維化的ROC曲線下面積為0@.973(最佳界值為1.77 m/s，靈敏度為100%，特異度為91%)，診斷4期肝纖維化的ROC曲線下面積為0.976(最佳界值為1.90 m/s，靈敏度為100%，特異度為96%)。在NAFLD患者的診斷中，ARFI的平均剪切波速度與肝纖維化嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。但是Friedrich-Rust等[30]的研究得出了不同的結(jié)論。因此，ARFI在NAFLD領(lǐng)域的研究尚處于初步階段，未來(lái)還需要更多大樣本量的檢測(cè)和更準(zhǔn)確的組織病理學(xué)對(duì)照研究。

3無(wú)創(chuàng)診斷模型

NAFLD可由NAFL進(jìn)展至NASH，在10年內(nèi)有15%～25%的NASH可能進(jìn)展為肝硬化，其中30%～40%將最終死于肝病[31]。因而NASH的早期診斷是近年來(lái)臨床研究的熱點(diǎn)之一。單個(gè)臨床或生物學(xué)標(biāo)志物不足以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NASH的存在，研究者們使用多個(gè)參數(shù)組合成數(shù)學(xué)模型，使診斷價(jià)值得到了一定程度的提高[32]。

3.1NASHTest

NASHTest由反映肝臟功能和結(jié)構(gòu)損傷的生物學(xué)標(biāo)志物和臨床生物化學(xué)指標(biāo)構(gòu)成，綜合了代謝因素，如BMI、三酰甘油(TG)、空腹血糖、肝酶(ALT/AST)、α2-巨球蛋白以及載脂蛋白A1等13個(gè)組分，構(gòu)成多元回歸方程。對(duì)該評(píng)分系統(tǒng)的驗(yàn)證研究結(jié)果顯示，其診斷NASH的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值以及AUROC分別為94%、33%、66%和0.79。NASHTest與LB結(jié)果的不一致主要是由于檢測(cè)值不準(zhǔn)確而導(dǎo)致的，其因素包括溶血、Gilbert′s綜合征、急性炎性反應(yīng)、LB時(shí)取材深度過(guò)淺(<25@ mm)、樣本碎片化等[33]。LB能直接反映NASH的病理變化，NASHTest則能更全面地評(píng)估NASH的程度。

3.2進(jìn)展期肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷

3.2.1FibroTestFibroTest(FT)結(jié)合α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結(jié)合球蛋白、總膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)檢測(cè)值，可對(duì)肝纖維化進(jìn)行定量診斷。相關(guān)研究結(jié)果顯示，當(dāng)FT<0.3時(shí)，其敏感度、陰性預(yù)測(cè)值分別為92%、98%，對(duì)進(jìn)展期肝纖維化陰性診斷的準(zhǔn)確性增加；當(dāng)FT>0.7時(shí)，其特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為97%、60%，對(duì)進(jìn)展期肝纖維化陽(yáng)性診斷的準(zhǔn)確性增加[34]。FT對(duì)進(jìn)展期肝纖維化診斷的AUROC為0.88(95%CI: 0.82～0.92)。FT與LB結(jié)果的不一致同樣歸因于導(dǎo)致各測(cè)量值不準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)因素。FT最先應(yīng)用于丙型肝炎病毒(HCV)肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷，目前其對(duì)進(jìn)展期肝纖維化的診斷價(jià)值尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2.2BARD 評(píng)分BARD評(píng)分是由BMI、血清AST/ALT比值(AAR)、糖尿病(DM)3個(gè)變量組成，通過(guò)計(jì)算加權(quán)和(BMI≥28 kg/m2計(jì)1分、AAR≥0.8計(jì)2分、DM計(jì)1分) 預(yù)測(cè)進(jìn)展期肝纖維化。該研究結(jié)果顯示，若BARD 評(píng)分>2分，進(jìn)展期肝纖維化的陰性預(yù)測(cè)值升高。評(píng)估組和驗(yàn)證組陰性預(yù)測(cè)值分別為96% 和97%，且BARD評(píng)分>2分的患者為進(jìn)展期肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)是BARD 評(píng)分<2分患者的17倍。BARD評(píng)分在評(píng)估組和驗(yàn)證組的AUROC分別為0.81和0.78[35]，提示BARD評(píng)分可用于診斷是否存在進(jìn)展期肝纖維化。

應(yīng)用無(wú)創(chuàng)診斷模型可協(xié)助診斷肝纖維化、肝硬化的程度，并且有助于判斷患者的預(yù)后。各種無(wú)創(chuàng)診斷模型的聯(lián)合，有可能提高肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率，有助于進(jìn)一步減少LB。目前尚無(wú)統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需進(jìn)一步研究，以期更好地應(yīng)用于臨床工作。

4總結(jié)與展望

目前，NAFLD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，早期診斷至關(guān)重要。LB由于是一種創(chuàng)傷性檢查，患者接受度較差，不利于重復(fù)檢測(cè)和推廣，因而臨床工作需要開拓合適的無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)。綜上所述，CK-18有望成為診斷NAFLD和NASH的生物學(xué)標(biāo)志物，但其診斷閾值尚需大樣本試驗(yàn)的檢驗(yàn)與確定。各種無(wú)創(chuàng)診斷模型在一定程度上提高了NAFLD的診斷準(zhǔn)確性，但還需要進(jìn)一步的研究，以期更好地應(yīng)用于臨床。CEUS、CT及MRI新技術(shù)在診斷NAFLD方面具有廣闊的應(yīng)用前景，然而各自又有其弊端，提示可以通過(guò)聯(lián)合診斷提高檢查方法的靈敏度和特異度，從而早期篩查出NASH及進(jìn)展性肝纖維化的高危人群，再經(jīng)LB證實(shí)或排除，以最大限度地減少不必要的LB所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，如FibroScan、ARFI等新一代的成像技術(shù)在中國(guó)尚處于起步階段，其在診斷閾值和技術(shù)優(yōu)化上仍需進(jìn)一步探討。

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(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2014-06-20)

通信作者：張寧萍，Email: zhang.ningping@zs-hospital.sh.cn；

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.006