王淑梅

作者單位: 061000河北省滄州市人民醫(yī)院藥學(xué)部

銀杏二萜研究進(jìn)展

王淑梅

作者單位: 061000河北省滄州市人民醫(yī)院藥學(xué)部

【關(guān)鍵詞】銀杏二萜內(nèi)酯;化學(xué)成分;含量測(cè)定;藥理作用

銀杏為侏羅紀(jì)的孑遺植物之一，是現(xiàn)存最古老的植物。又名公孫樹、白果。故有“植物界的熊貓”，“活化石“之稱。銀杏味甘、苦，性澀、平，歸心，肺經(jīng)。具有斂肺平喘，活血化瘀，通絡(luò)止痛，化濁降脂的功效，臨床用于瘀血阻絡(luò)，胸痹心痛，中風(fēng)偏癱，肺虛咳喘，高脂血癥等［1］。銀杏中主要活性成分有黃酮，內(nèi)酯類化合物，聚戊烯醇和多糖類化合物。黃酮類化合物主要來(lái)源于銀杏葉中，占2.5%～6%。銀杏萜內(nèi)酯類化合物是銀杏葉中重要的生物活性成分之一。近年來(lái)，不少學(xué)者對(duì)其進(jìn)行大量研究，為臨床準(zhǔn)確、有效地使用提供依據(jù)，筆者對(duì)其化學(xué)成分、含量測(cè)定、藥理作用及合成的相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1　化學(xué)成分

從銀杏中分離出8種萜內(nèi)酯，統(tǒng)稱為銀杏內(nèi)酯。銀杏內(nèi)酯為二萜內(nèi)酯A、B、C、J、K、L、M(GinkgolideA、B、C、J、K、L、M)和倍半萜內(nèi)酯-白果內(nèi)酯(Bilobalide)。銀杏內(nèi)酯分子結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特二十碳骨架，將其命為二萜。銀杏內(nèi)酯分子結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特的十二碳骨架結(jié)構(gòu)，6個(gè)五元環(huán)A～F形成的鋼性骨架，包括一個(gè)螺環(huán)-［4，4］-壬烷，一個(gè)四氫呋喃環(huán)D，三個(gè)五元內(nèi)酯C、D、F，順式的F、A、D和C環(huán)形成1個(gè)半球狀籠式空洞，F(xiàn)和C環(huán)為空洞的兩平行邊。四氫呋喃D居于籠式的中心，螺環(huán)A、D處于空洞的頂部;環(huán)上的醚氧原子，F(xiàn)和C環(huán)上的酯氧原子構(gòu)成1個(gè)多齒系統(tǒng)。此外，倍半萜類白果內(nèi)酯是W e I nge s從銀杏葉中分離并鑒定，白果內(nèi)酯由15個(gè)碳原子組成，為銀杏內(nèi)酯類的環(huán)氧化開(kāi)裂降解產(chǎn)物［2－4］。

夏曉輝等［4］采用1H-N MR、CD及其物理、化學(xué)手段從銀杏葉和皮中分離和鑒定得到，共有4個(gè)二萜類化合物，為銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯M，其中銀杏內(nèi)酯M從樹皮中分離到。區(qū)別在于羥基的數(shù)目和位置(C-1、C -3或C-7上)不同。樓鳳昌等［2］采RP-HPLC、2DNMR等技術(shù)，對(duì)銀杏葉中分離并鑒定得到極微量1，10-Dihydroxy-3，14-dehydro ginkgolide銀杏內(nèi)酯K，該化合物在3、14位形成了雙鍵，命名為銀杏內(nèi)酯K［5，6］。

2　含量測(cè)定

2.1薄層掃描法(TCLS)唐于平等［7］波長(zhǎng)薄層掃描法對(duì)銀杏葉提取物中GA、GB、GC和BB進(jìn)行含量測(cè)定。結(jié)果此方法操作簡(jiǎn)便、迅速，但其缺點(diǎn)是靈敏度不夠高，不能用于痕量分析。顏玉貞等［8］醇提取、聚酰胺小柱預(yù)處理，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮-甲醇為展開(kāi)劑用乙酸酐薰30 min，160℃加熱，在365 nm薄層掃描多點(diǎn)校正，測(cè)定EGb及其制劑中GA、GB、GC、BB四種內(nèi)酯的含量，較薄層掃描-外法靈敏度提高10倍，專屬性明顯改善，但靈敏度低。

2.2HPLC-ELSD銀杏內(nèi)酯A、B、K含有一個(gè)碳碳雙鍵，在220 nm下有強(qiáng)吸收峰，并呈良好的線性關(guān)系，而銀杏內(nèi)酯C含量比較低且不含碳碳雙鍵，在220 nm吸收峰很小，基線波動(dòng)大，不適于銀杏內(nèi)酯C的測(cè)定，因此紫外檢測(cè)器不能滿足同時(shí)檢測(cè)銀杏內(nèi)酯A、B、C、的要求。HPLC-ELSD法可以同時(shí)測(cè)定銀杏內(nèi)酯A、B C、K的要求，彌補(bǔ)了因檢測(cè)限問(wèn)題不能用紫外檢測(cè)器測(cè)定注射用銀杏二萜內(nèi)酯中銀杏內(nèi)酯C的缺陷。

黃敏珠等［9］采用HPLC-ELSD法，以甲醇-水(28 72)為流動(dòng)相，測(cè)定銀杏萜內(nèi)酯A、B、C及白果內(nèi)酯含量，其分離度、峰形及穩(wěn)定性均符合定量分析。伍清龍等［10］采用Phenomenex Luan C18色譜柱，流動(dòng)相為四氫呋喃-甲醇-水梯度洗脫，測(cè)定注射用銀杏二萜內(nèi)酯中銀杏內(nèi)酯A、B、C、K的含量。該方法回收率高，重復(fù)性好適用于注射用銀杏二萜內(nèi)酯的含量測(cè)定。劉艷等［11］采用Kromasil C18柱，流動(dòng)相四氫呋喃-甲醇-水(12∶18∶70)，測(cè)定銀杏內(nèi)酯A、B、C及白果內(nèi)酯，該方法重現(xiàn)性好、簡(jiǎn)便、穩(wěn)定。

2.3超高效液相色譜法(UPLC-ELSD)王琳等［12］采用waters BEH C18 2.1×50 mm，1.7 μm色譜柱，流動(dòng)相為甲醇-四氫呋喃-水(25∶5∶70)。采用70%乙醇提取，上大孔吸附樹脂(D101、AB-8、D201)和聚酰胺樹脂柱，并對(duì)洗脫劑的濃度和用量進(jìn)行考察。結(jié)果表明聚酰胺樹脂2倍水洗，10%乙醇洗脫，銀杏內(nèi)酯的含量在35%以上。

2.4氣相色譜法(GC)Carrier等［13］用雙三甲基硅三氟乙酰胺衍生化銀杏萜內(nèi)酯后，采用氣相色譜法測(cè)定GBE中的銀杏內(nèi)酯A、B及白果內(nèi)酯，與HPLC相比靈敏度較低，但是己能滿足痕量分析，缺點(diǎn)樣品需要衍生化，操作繁瑣。

2.5核磁共振波譜法(NMR)Van等［14］報(bào)道，采用NMR法測(cè)定銀杏萜類內(nèi)酯的方法，鑒于銀杏萜類內(nèi)酯結(jié)構(gòu)上均有H-12，共振信號(hào)為6.00～6.55，而銀杏內(nèi)酯A、B、C和白果內(nèi)酯的H-12的質(zhì)子電化學(xué)位移在適當(dāng)溶劑中具有差別。該方法靈敏度與反相高效液相色譜測(cè)定基本相似。

2.6GC-MS法Deng等［15］用GC-MS的方法檢測(cè)了銀杏葉提取物中(EGb)七種主要活性物質(zhì)，包括白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、B、C、山奈酚等。

3　藥理作用

3.1改善腦缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用肖建茹等［16］對(duì)36例頸髓損傷的患者血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑-銀杏苦內(nèi)酯治療頸髓損傷患者早期效果及其作用機(jī)制研究。結(jié)果表明銀杏苦內(nèi)酯對(duì)頸髓損傷后神經(jīng)功能具有保護(hù)作用，是脊髓損傷的初期治療藥物。李明等［17］研究銀杏內(nèi)酯對(duì)NaCN和缺糖所導(dǎo)致PC12細(xì)胞凋亡保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)正式銀杏內(nèi)酯對(duì)PC12損傷細(xì)胞的有明顯改善作用，顯著減少凋亡細(xì)胞比率，銀杏內(nèi)酯在神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)機(jī)制中起決定性因素。王雪松等［18］采用免疫熒光組織化學(xué)染色和電鏡對(duì)損傷后不同時(shí)間段脊髓損傷區(qū)進(jìn)行檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)表明高、中劑量組銀杏內(nèi)酯A對(duì)大鼠急性脊髓損傷后神經(jīng)纖維及運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)與低劑量組相比效果更明顯。王振宇等［19］采用三維立體培養(yǎng)系統(tǒng)法對(duì)銀杏內(nèi)酯B在RGCs軸突生長(zhǎng)的影響實(shí)驗(yàn)。數(shù)據(jù)表明銀杏內(nèi)酯B對(duì)保護(hù)RGCs突觸的形成和促進(jìn)軸突生長(zhǎng)具有明顯作用。馬舒?zhèn)サ龋?0］采用栓線法造大鼠缺血模型，研究表明銀杏內(nèi)酯K顯著減少大鼠腦缺血再灌注后皮層神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、抗自由基損傷、抑制Bax與Bcl-2蛋白表達(dá)比例及caspase-3蛋白表達(dá)有關(guān)。

銀杏內(nèi)酯B可通過(guò)抑制腦缺血再灌注過(guò)程中炎癥介質(zhì)釋放，降低腦缺血再灌注所致的腦損傷。銀杏內(nèi)酯B對(duì)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞具有明顯定向分化作用，銀杏內(nèi)酯B為制備誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞定向分化的藥物，臨床上用于脫髓鞘及脊髓損傷疾病的治療［21，22］。

3.2抗血小板活化因子(PAF)的作用銀杏內(nèi)酯是高效PAF受體拮抗劑，能高度選擇性的拮抗PAF誘導(dǎo)的血小板凝聚。通過(guò)作用于靶細(xì)胞膜上的受體，減輕細(xì)胞毒性，恢復(fù)腦組織的正常功能，其獨(dú)特結(jié)構(gòu)與PA受體“契合”而產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。銀杏內(nèi)酯B的活性最強(qiáng)。銀杏內(nèi)酯為公認(rèn)的天然PAF受體拮抗劑。

3.3治哮喘PAF能減少β2-AR的數(shù)量，銀杏內(nèi)酯對(duì)β-受體激動(dòng)劑的舒張氣管具有拮抗作用，對(duì)哮喘治療起到作用。Chu等［23］研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B能顯著減少支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量。

3.4對(duì)心血管的作用現(xiàn)代藥理研究表明，銀杏內(nèi)酯成分除具有較強(qiáng)的血小板活化因子(PAF)抑制作用外，還有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、增加腦血流量、改善腦營(yíng)養(yǎng)作用。趙賓江等［24］對(duì)416例患者選擇分層區(qū)組進(jìn)行試驗(yàn)的方法，實(shí)驗(yàn)表明銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液用于治療的14 d，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期痰瘀阻絡(luò)證臨床治療具有較好安全性;在改善腦卒中神經(jīng)功能缺損、中醫(yī)證候神經(jīng)功能等具有優(yōu)勢(shì)。

3.5抗炎、抗休克作用銀杏內(nèi)酯對(duì)拮抗粒細(xì)胞的活性起到抗炎作用，實(shí)驗(yàn)表明與拮抗PAF有關(guān)。Che等［25］采用GBE對(duì)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，銀杏內(nèi)酯對(duì)阻斷人單核細(xì)胞株U937與受TNF-α刺激人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合，細(xì)胞酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和免疫印跡能夠顯示出，對(duì)GBE明顯減少受TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞表面血管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1的表達(dá)，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧族產(chǎn)生。電泳遷移率變動(dòng)分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GBE能夠拮抗轉(zhuǎn)錄因子NF KB和激活蛋白1的活化［25，26］。PAF與休克有著密不可分的關(guān)系。靜注PAF可出現(xiàn)休克樣反應(yīng)。銀杏內(nèi)酯B對(duì)被動(dòng)過(guò)敏性休克有預(yù)防作用，可較好逆轉(zhuǎn)多種休克狀態(tài)，提高存活率［27］。

3.6抗氧化作用林宇等［28］采用大鼠大腦中動(dòng)脈缺血再灌注模型實(shí)驗(yàn)，通過(guò)測(cè)定腦組織勻漿中超氧化物歧化酶、丙二醛及NO的含量。GB能顯著減小腦梗死范圍，降低組織中丙二醛及一氧化氮含量，使超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)。結(jié)果表明GB明顯減輕脈缺血再灌注對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

劉艷茹等［29］采用高脂飼料喂養(yǎng)和維生素D3腹腔注射的方法建立大鼠AS模型，研究銀杏內(nèi)酯B對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)大鼠的抗氧化作用。取主動(dòng)脈在光鏡下觀察病理改變，進(jìn)行病變分級(jí)評(píng)分;取血清對(duì)其血脂水平、超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量進(jìn)行測(cè)定。研究數(shù)據(jù)表明，銀杏內(nèi)酯B能改善A大鼠的主動(dòng)脈病變，高劑量組與模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。銀杏內(nèi)酯B的抗AS作用可能與增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性、減少丙二醛含量、減輕氧自由基的損傷有關(guān)。模型組大鼠血清SOD活性降低MDA含量升高，與正常組差異較顯著。

3.6保肝作用Grypioti等［30］建立對(duì)乙酰氨基酚致肝中毒大鼠模型，對(duì)肝臟中高密度脂蛋白、血清膽固醇及丙二醛的含量進(jìn)行測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，銀杏內(nèi)酯B可以改善肝功能，對(duì)肝臟起到保護(hù)作用。Li等［35］通過(guò)激活外源性受體，利用銀杏內(nèi)酯B誘導(dǎo)人體內(nèi)多種肝藥酶P450的代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)，控制肝臟的新陳代謝。

3.7抗器官移植中的排斥作用銀杏內(nèi)酯可明顯延長(zhǎng)移植后肺臟、腎臟，豚鼠到老鼠心臟以及大鼠移植皮膚的存活時(shí)間。GB用于長(zhǎng)期保存后肺移植的供體和受體中，使肺移植成為可能，與移植肺臟的血管擴(kuò)張力、供養(yǎng)條件及血管順應(yīng)性的改變密不可分。銀杏內(nèi)酯B能預(yù)防移植器官缺血性再灌注損傷，并能對(duì)腎移植后的腎功能進(jìn)行改善［31］。

3.8對(duì)眼、耳及腸道的作用銀杏內(nèi)酯能阻止PAF引起的內(nèi)耳電位，拮抗速尿靈引起耳蝸病變。PAF導(dǎo)致兔眼內(nèi)壓增加，其消除過(guò)高壓力，并能減少房水中因激光照射虹膜PGE2和蛋白含量的增加。對(duì)兔眼角膜損傷的炎癥，銀杏內(nèi)酯對(duì)免疫綜合角膜炎和角膜水腫有潛在治療作用。銀杏內(nèi)酯B抑制PAF激活的內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞所導(dǎo)致急性眼部炎癥，銀杏內(nèi)酯B抑制PAF激活的內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞所導(dǎo)致急性眼部炎癥［32］。Lv等［33］采用PAF受體抑制劑用于小腸黏膜炎的治療，表明銀杏內(nèi)酯B對(duì)小腸腸斷吸收具有靶向性，其對(duì)小腸黏膜炎具有治療作用。

3.9其他作用銀杏內(nèi)酯B用于αx-LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)能明顯減少LOX-1表達(dá);通過(guò)對(duì)PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路活化的抑制，并能促進(jìn)保護(hù)性蛋白SIIRTI的表達(dá)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激蛋白Nrf2表達(dá)。實(shí)驗(yàn)研究表明，銀杏內(nèi)酯B通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)起到多靶點(diǎn)的作用［34］。

4　合成研究

銀杏帖內(nèi)酯在銀杏中含量很低，一般含量在0.25%以下，且受地域、季節(jié)的影響很大。提取分離手續(xù)復(fù)雜，有學(xué)者對(duì)銀杏帖內(nèi)醋的合成途徑進(jìn)行了研究。4.1生物合成所有二萜類化合物的共同前體為香葉基焦磷酸(GGPP)，其生物合成途徑通過(guò)香葉基香葉基焦磷酸合成酶(GGPPS)的催化作用，將15碳的法呢基焦磷酸(FPP)及5碳前體異戊烯基焦磷酸的IPP縮合生成20碳香葉基焦磷酸(GGPP)。銀杏內(nèi)酯直接前體是通過(guò)二萜前體GGPP環(huán)化，法呢基焦磷酸為白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯的合成前體。在銀杏內(nèi)酯代謝途經(jīng)中FPS起到關(guān)鍵性作用，目前在研究銀杏內(nèi)酯的代謝途徑中一FPS為靶點(diǎn)。

GbLPS是銀杏內(nèi)酯生物合成途徑上定位于質(zhì)體的酶，通過(guò)催化GGPP的環(huán)化生成角鱉烯，其獨(dú)特的碳骨架是限制銀杏內(nèi)酯生物合成途徑中關(guān)鍵步驟。角鱉烯環(huán)化酶為銀杏內(nèi)酯提供直接前體，角鯊烯合成酶通過(guò)氧化、羥化及乙酰化等一系列官能團(tuán)的化學(xué)反應(yīng)生成不同類型的銀杏內(nèi)酯。

4.2化學(xué)合成Corey等［35］通過(guò)26步化學(xué)反應(yīng)合成銀杏內(nèi)酯B，并通過(guò)萜內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯B兩種途徑化學(xué)合成銀杏內(nèi)酯A。在化學(xué)合成及生物合成銀杏內(nèi)酯A、B、C的基礎(chǔ)上，Corey對(duì)銀杏內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的特殊羥基極其趨向進(jìn)行研究，對(duì)GA、GB和GC結(jié)構(gòu)中分子內(nèi)及分子間羥基的趨向差異進(jìn)行闡述。通過(guò)向分子結(jié)構(gòu)中引入穩(wěn)定的3H標(biāo)記研究從GC轉(zhuǎn)變成GB的途徑。

銀杏二萜內(nèi)酯藥理作用為改善腦缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗血小板活化因子、對(duì)心血管的作用、哮喘等隨著對(duì)銀杏二萜內(nèi)酯類制劑的更加深入研究，其適應(yīng)證也將進(jìn)一步拓寬，從而能夠更好地應(yīng)用與臨床。

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·調(diào)查研究·

(收稿日期:2014－09－11

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.044

【文章編號(hào)】1002－7386(2015) 09－1401－04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類號(hào)】R 915