張?jiān)气P，杜國婷，王 煜

( 太原工業(yè)學(xué)院化學(xué)與化工系，山西 太原 030008 )

膠原蛋白（又名膠原），屬于蛋白質(zhì)的一種，是一種可再生動物生物質(zhì)資源，世界上資源量非常大，主要存在于動物的皮、軟骨、骨、韌帶和血管中，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。膠原是一種白色、不透明、無支鏈且不溶的纖維蛋白質(zhì)，約占膠原纖維固體物的85%，通常情況下占動物體內(nèi)蛋白質(zhì)總量的25%~30%[1]，對動物機(jī)體及其器官起著支持、保護(hù)、結(jié)合以及形成界面隔斷等重要作用[2]。

膠原具備獨(dú)特的三股螺旋結(jié)構(gòu)特征，以及良好的生物相容性和可生物降解性，使其在各個行業(yè)領(lǐng)域都有廣闊的應(yīng)用前景，但單純的膠原蛋白存在以下缺點(diǎn)和不足：機(jī)械性能差，可紡性差，在體內(nèi)的降解和吸收過快等[3]。因此需要對其進(jìn)行改性以提高膠原基材料的機(jī)械強(qiáng)度、彈性模量以及耐熱、耐酸和耐堿性。膠原蛋白的改性方法有很多，各種方法都有各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。在保持膠原蛋白生物活性的同時，采用何種方法改性膠原蛋白使其得到新的功能，應(yīng)考慮下列幾點(diǎn)：1）提高膠原蛋白的機(jī)械性能；2）提高膠原收縮溫度(Ts)和熱變性溫度(Td)；3）加強(qiáng)膠原的耐水性；4）改性膠原無細(xì)胞毒性。當(dāng)前，國內(nèi)外已有很多關(guān)于改性膠原蛋白的研究報告，其改性方法主要有：1）采用物理交聯(lián)或使用化學(xué)交聯(lián)劑交聯(lián)改性；2）通過與其他天然或合成聚合物等共混改性；3）使用無機(jī)納米黏土對膠原進(jìn)行改性。

1 交聯(lián)改性

交聯(lián)方法是指通過共價鍵連接膠原蛋白分子來提高膠原纖維的力學(xué)性能和熱穩(wěn)定性的方法。該法可分為物理交聯(lián)法、化學(xué)交聯(lián)方法、生物交聯(lián)法和低溫等離子交聯(lián)法。其中物理交聯(lián)法和化學(xué)交聯(lián)法是最常見的交聯(lián)改性方法，生物學(xué)交聯(lián)法改性的膠原蛋白主要涉及動物生命現(xiàn)象老化的相關(guān)研究，在研制膠原基生物材料中罕有報道。

1.1 物理交聯(lián)法

物理改性可以提高蛋白膜的性能，并且避免添加有毒化學(xué)物質(zhì)。通過物理手段對膠原蛋白進(jìn)行交聯(lián)改性的方法主要有熱處理法、紫外線照射法、重度脫水法和射線照射法等。

1）利用紫外線等射線照射膠原蛋白溶液時會產(chǎn)生分子間交聯(lián)，使其黏度增加而形成凝膠。目前常用的紫外照射法，是將膠原蛋白材料置于鋁箔上，在距離254nm紫外燈20cm的高度處照射1~5h。Weadock等[4]對經(jīng)由紫外線照射的改性膠原膜的力學(xué)性能和膠原酶解測試表明，交聯(lián)改性后膠原蛋白膜的收縮溫度(Ts)和抗膠原酶解的能力均顯著高于未改性的膠原膜。

2）熱處理法是最常見的物理改性方法之一。在熱處理過程中，隨著溫度升高膠原蛋白分子的熱運(yùn)動加快，有益于分子間氫鍵、疏水鍵、二硫鍵及網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，使膠原蛋白膜的機(jī)械性能增強(qiáng)，透光率增加及水蒸汽透過率下降。但是，熱處理過程中溫度過高、時間過長會使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性減弱。郭興鳳等[5]采用熱處理法改性膠原蛋白膜后，發(fā)現(xiàn)膜的透光率隨著溫度的升高呈先上升后下降的趨勢，而透水汽性則呈先降低后升高的趨勢。

3）重度脫水法同樣是常常使用的物理改性膠原蛋白的手段之一，這種方法是通過重度脫水造成膠原分子之間的交聯(lián)，從而提高膠原蛋白的變性溫度及其力學(xué)性能。近年來，有研究人員利用這種改性方法對膠原材料進(jìn)行改性，結(jié)果表明，改性后的膠原膜生物相容性提高，水溶性降低，此外膜與成骨細(xì)胞之間的生物相容性受到了 影響[6]。

物理交聯(lián)法改性膠原蛋白的優(yōu)勢是避免了外源性的毒性物質(zhì)進(jìn)入到膠原內(nèi)，缺點(diǎn)是獲得的膠原產(chǎn)品交聯(lián)度低，均勻性較差。

1.2 化學(xué)交聯(lián)法

化學(xué)改性是添加化學(xué)改性劑使膠原分子中的氨基、羧基等與改性劑的某些基團(tuán)反應(yīng)，與物理交聯(lián)法相比，具有較高的交聯(lián)度?；瘜W(xué)交聯(lián)法可以獲得均一的交聯(lián)產(chǎn)品，而且對于調(diào)節(jié)、控制膠原的各種屬性較為有效。這種方法現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于膠原蛋白的改性以提高其交聯(lián)度、力學(xué)性能和生物相容性。當(dāng)前，化學(xué)交聯(lián)改性方法又可詳細(xì)分為如下幾種：使用化學(xué)試劑交聯(lián)、側(cè)鏈修飾、生理活性物質(zhì)的固定化和酶法改性。

1）化學(xué)交聯(lián)法中常用的改性劑有戊二醛[7]、甲醛、碳二亞胺、聚環(huán)氧化合物以及?；B氮化物[8]等。其中戊二醛是目前使用最廣泛的試劑，大量的實(shí)驗(yàn)表明戊二醛能提供有效的交聯(lián)。陳潔等人采用戊二醛改性水解膠原膜，發(fā)現(xiàn)隨著改性劑用量的增加，膜的抗拉強(qiáng)度、穿刺強(qiáng)度和抗水、抗油能力均有明顯提高。但是也有實(shí)驗(yàn)表明戊二醛具有一定的細(xì)胞毒性和鈣化作用，因此人們希望找到一種既可以用于膠原材料的交聯(lián)，形成一種穩(wěn)定的、具有良好生物相容性的改性產(chǎn)品，又能滿足低毒，無害等要求的交聯(lián)劑。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員不斷開發(fā)新的交聯(lián)劑。近年來，一些具有生物相容性的交聯(lián)劑，如聚環(huán)氧化物[9]、京尼平[10]、原花青素[11]、二醛葡聚糖[12]等被用于膠原蛋白膜的改性，這些物質(zhì)不引入明顯毒性的同時能夠取得理想的交聯(lián)效果。此外，金屬離子如 Cr3+、Al3+、Zn2+、Cu2+、Fe2+和 Zr2+等有空的d電子軌道，具備一定的配位能力，可以與蛋白產(chǎn)生絡(luò)合交聯(lián)作用，也常用于膠原蛋白的交聯(lián)改性，如鈣離子可以和蛋白分子中游離的氨基作用，形成網(wǎng)狀交聯(lián)以增強(qiáng)機(jī)械性能。林云周等[13]制備的膠原/PVA復(fù)合纖維便以Al3+作為交聯(lián)劑。

2）側(cè)鏈修飾是指對膠原分子側(cè)鏈上的氨基和羧基進(jìn)行化學(xué)修飾以改善其電荷分布，使其獲得新的性能的方法。例如將膠原氨基丁二酰化，可以使膠原帶有豐富的負(fù)電荷，繼而使其血小板粘附能、血纖維蛋白形成能都比未經(jīng)修飾的膠原蛋白弱而具有抗血栓性；相反，若將膠原羧基甲基化使其帶有豐富的正電荷，改性膠原在生理?xiàng)l件下血小板粘附能、活化能都比未經(jīng)修飾的膠原蛋白高，生成大量血纖維蛋白，顯示了更強(qiáng)的血栓性[3]。與化學(xué)試劑交聯(lián)改性方法相比，使用側(cè)鏈修飾改性膠原蛋白的研究在生物材料領(lǐng)域還比較少見，在此后的研究中，除適當(dāng)采用化學(xué)試劑交聯(lián)法對膠原蛋白進(jìn)行改性外，還應(yīng)考慮利用側(cè)鏈的化學(xué)修飾來對膠原蛋白進(jìn)行改性，如將性質(zhì)不同的支鏈接枝到膠原分子上以賦予其新的功能與特性，研制新的改性材料并開發(fā)新的改性方法。

3）生理活性物質(zhì)的固定化是以膠原為支撐體，將各種生物活性物質(zhì)固定化后使用。例如，在膠原蛋白中引入表皮生長因子和成骨因子及其它生物活性蛋白，能夠促進(jìn)皮膚組織和骨組織的再生。

4） 酶法改性膠原蛋白。谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(TGase)能夠誘導(dǎo)膠原蛋白之間產(chǎn)生新的交聯(lián)，從而改善膠原蛋白材料的性能。姜燕等人[14]使用谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶處理水解膠原蛋白膜，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶可以催化蛋白質(zhì)產(chǎn)生交聯(lián)，使膜的抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長率和表面疏水性提高，水分含量、總可溶性物質(zhì)量及透光率明顯下降。

化學(xué)交聯(lián)法雖然可以獲得均勻且較高的交聯(lián)度，但也有引入外源毒性試劑、難以清除殘留試劑等不足，近年來，已經(jīng)研究了低溫等離子體技術(shù)，輻射誘發(fā)技術(shù)等改性膠原材料的新方法。有報道[15-16]指出，使用低溫等離子體技術(shù)改性膠原或膠原復(fù)合材料可以在材料表面引入不同的基團(tuán)，改變材料表面的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，從而改變材料的性能。

2 共混改性

共混改性同樣是提高膠原蛋白性能的常用方法之一，采用共混方法來制備膠原基復(fù)合材料可以使膠原與不同的高分子之間產(chǎn)生相互作用以改善膠原蛋白的性能。通過共混制備復(fù)合材料的方法有兩類：一類為物理共混，如溶液共混、機(jī)械共混、乳液共混；另一類為化學(xué)共混，包括單體在另一種高聚物中的溶脹聚合以及互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)等。使用能夠與蛋白質(zhì)分子形成靜電相互作用和/或氫鍵的聚合物與膠原蛋白共混，可以改善其可紡性。目前常用的與膠原蛋白共混的聚合物主要有兩大類：天然高分子和合成高分子。

2.1 與天然高分子共混

天然高分子材料具有良好的相容性、可生物降解性等功能和性質(zhì)，尤其是在近幾年來，將不同天然高分子進(jìn)行共混雜化的研究，使天然高分子共混物顯示出其它材料無法替代的優(yōu)點(diǎn)和性能，成為生物材料領(lǐng)域的一個研究熱點(diǎn)。用于共混改性的天然高分子材料最具代表性的是天然多糖類，如淀粉[17]、殼聚糖[18]、海藻酸[19]和羧甲基纖維素[20]等；以及天然蛋白質(zhì)類[21]，如蠶絲蛋白、大豆分離蛋白和酪蛋白等。裴瑩等[22]依據(jù)天然資源各自的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，從改性方法和機(jī)理出發(fā)，闡述了膠原及明膠與其它天然高分子(殼聚糖、淀粉、絲素蛋白、海藻酸鈉)進(jìn)行共混和復(fù)合以制備新的生物復(fù)合材料方面的研究進(jìn)展。史德海等[23]成功利用殼聚糖與Ⅱ型膠原進(jìn)行復(fù)合從而獲得了三維多孔復(fù)合支架，對其理化性能及體外降解的測定表明該材料能夠作為支架載體，應(yīng)用于組織工程軟骨的構(gòu)建。

隨著對天然多糖的生物活性及功能的逐步了解，近年來在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，通過天然多糖與膠原蛋白的共混對膠原蛋白進(jìn)行改性的研究顯著增加，這些研究中所使用的多糖主要有透明質(zhì)酸(HA)、殼聚糖、硫酸軟骨素、肝素等。目前對膠原與這些多糖類天然高分子共混所得的復(fù)合材料比較集中的研究是用于藥物釋放的載體、可吸收性外科縫線、皮膚替代物、止血劑、透析膜、骨組織替代材料、醫(yī)用引導(dǎo)組織再生材料、組織培養(yǎng)系統(tǒng)的支架等。近年來報道最多的是膠原蛋白與殼聚糖共混制備不同形式(薄膜、海綿、微膠囊、片、帶等)的膠原-殼聚糖材料的研究[24-27]。

2.2 與合成高分子共混

以往研究中與膠原蛋白共混的合成高分子有很多種，其中包括可生物降解的聚乙烯醇、聚谷氨酸、聚乳酸、聚乙醇酸等，以及非生物降解性的聚乳酸甲基酯、丁烯基酯、聚酰胺及聚氨基甲酸酯等。20世紀(jì)80~90年代初，聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)與膠原的共混是最有代表性的研究，相關(guān)研究中聚乙烯醇和聚甲基丙烯酸羥乙酯主要用于與膠原復(fù)合制備水凝膠，用于軟組織替代、藥物緩釋等[28]。近年來，隨著人們對膠原蛋白以增殖細(xì)胞為首的很多生物功能的了解，使用可生物降解的聚乳酸、聚酸酐、聚乙醇酸、聚亞乙基四乙酸、聚谷氨酸等與膠原共混改性制備可吸收外科縫線、組織工程支架材料(如組織引導(dǎo)再生材料)的相關(guān)研究相對增加[29-30]。

3 無機(jī)納米黏土改性

納米顆粒由于其尺寸小、比表面積大而表現(xiàn)出與常規(guī)材料截然不同的性質(zhì)。在與聚合物復(fù)合時，納米顆粒的表面效應(yīng)、量子效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)以及協(xié)同效應(yīng)，將使復(fù)合材料的綜合性能有極大的提高。這類復(fù)合材料既具有高分子材料自身的優(yōu)點(diǎn)，又兼?zhèn)淞思{米粒子的特異屬性，因而使其在力學(xué)、催化、功能材料等領(lǐng)域內(nèi)得到應(yīng)用[31]。硅酸鹽納米黏土具有天然、獨(dú)特的納米結(jié)構(gòu)，可以作為高分子聚合物的優(yōu)良改性劑和增強(qiáng)劑。近年來，使用無機(jī)納米黏土對高分子進(jìn)行改性的研究越來越多[32-34]，生物降解高分子/層狀硅酸鹽復(fù)合材料也逐漸成為一種新興的先進(jìn)材料[35]。在層鏈狀膠體顆粒體系中，目前研究較多的是蒙脫土(MMT)、凹凸棒土(ATT)和合成鋰藻土(Laponite)等。

3.1 蒙脫土(MMT) [36]

蒙脫土作為一種價廉易得的材料，因其特殊的結(jié)構(gòu)，在制備納米復(fù)合材料領(lǐng)域起著舉足輕重的作用。蒙脫土為2∶1層狀硅酸鹽，它的基本單元是由2個Si-O四面體和一個Al-O八面體構(gòu)成，兩者之間靠共用氧原子連接，層間距約為1nm 左右。蒙脫土Al-O八面體上部分的Al3+被Mg2+同晶置換，使層內(nèi)表面帶有負(fù)電荷，多余的負(fù)電荷通過層間吸附的陽離子來補(bǔ)償，它們很容易與無機(jī)或有機(jī)陽離子進(jìn)行交換。有機(jī)硅酸鹽能進(jìn)一步在與單體或聚合物熔體混合的過程中，剝離為納米尺度的結(jié)構(gòu)片層，均勻地分散在聚合物基體中，從而形成納米復(fù)合材料。

3.2 凹凸棒土(ATT) [37]

凹凸棒(簡稱凹土)是一種具有層鏈狀結(jié)構(gòu)的含水富鎂鋁的硅酸鹽礦物，具有獨(dú)特的層鏈狀晶體結(jié)構(gòu)和非常細(xì)小的棒狀、纖維狀晶體形態(tài)，理論結(jié)構(gòu)式為Si8O20Mg5[Al(OH)2(H2O)4·4H2O，其基本結(jié)構(gòu)單元為2層Si-O四面體與1層Mg(Al)–O八面體構(gòu)成的棒狀單晶，直徑20~70nm，長0.1~5.0 m，屬于天然一維納米材料。凹凸棒土的結(jié)構(gòu)特征賦予了其獨(dú)特的吸附、離子交換、流變、填充、催化等特性，且具有無毒、環(huán)境友好等特點(diǎn)，在化工、石油、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和環(huán)保等領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛[38]，作為污水處理吸附劑[39]、鉻鞣堿化材料[40]以及聚氨酯涂飾劑的改性劑在皮革工業(yè)中具有廣闊的應(yīng)用前景，越來越受到人們的重視。

3.3 合成鋰藻土(laponite) [41]

laponite是在人為可控條件下用化學(xué)方法合成的具有片層結(jié)構(gòu)的黏土產(chǎn)品，其結(jié)晶結(jié)構(gòu)和組成與天然鋰皂石類似，但純度高，單分散性好，廣泛應(yīng)用于研究領(lǐng)域。近年來英、法、美和荷蘭等國的科學(xué)家利用合成鋰藻土作為天然黏土的模型體系進(jìn)行了深入細(xì)致的理論研究[42-45]。鋰藻土不溶于水，但在水中片層剝離分散，形成無色透明的膠體分散液，因而使用水作為溶劑，通過溶液共混或原位聚合等方法制備聚合物納米復(fù)合材料易于實(shí)現(xiàn)。

總之，各種改性方法各有其優(yōu)點(diǎn)與不足，此外有時使用單一的方法對膠原蛋白改性并不能滿足對材料的要求，因此在膠原基材料的開發(fā)中也常常采用幾種方法相結(jié)合來改性膠原蛋白。進(jìn)一步開發(fā)具有生物活性的天然高分子材料與膠原共混雜化，提高膠原材料力學(xué)性能的同時增加材料的生物活性是研制膠原基新型生物材料的一個重要方向。

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