李玉卿

【摘 要】 支氣管哮喘是常見、多發(fā)的慢性呼吸道疾病，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人們健康。近年來活血化瘀中藥在支氣管哮喘治療中的作用越來越受到關(guān)注，本文選取臨床常用且研究比較多的六味活血化瘀中藥：川芎、銀杏葉、當(dāng)歸、丹參、地龍和三七，總結(jié)其在防治支氣管哮喘作用機(jī)制方面動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘；活血化瘀；單味中藥

【中圖分類號(hào)】R256.12 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2015）04-0033-03

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是臨床常見、多發(fā)的慢性呼吸道疾病，是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性， 通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限， 并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀。[1]

西醫(yī)目前應(yīng)用于臨床的支氣管哮喘的治療藥物主要是β2受體激動(dòng)劑、腎上腺皮質(zhì)激素等，在支氣管哮喘的治療中發(fā)揮重要作用，但并非對(duì)所有患者有效，而且長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)一定的副作用或依賴性。為了尋求更好的治療方法，人們一直非常重視中醫(yī)對(duì)哮喘的防治，以期運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，減輕藥物帶來的副作用或依賴性，預(yù)防和減少哮喘發(fā)作，提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。目前，中醫(yī)雖多以清熱化痰、理氣平喘、益氣補(bǔ)腎等為哮喘治療原則，但活血化瘀在哮喘治療中的作用越來越受到重視，以求更好的治療效果。

1 哮喘與瘀血

支氣管哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮證”、“喘證”等范疇，近年來認(rèn)為“瘀血”在哮喘發(fā)病中也起著重要作用。《血證論》云：“內(nèi)有瘀血，氣道阻塞，不得升降而喘”，中醫(yī)學(xué)理論也有“久病必有瘀， 病久入絡(luò)”的觀點(diǎn)。大量文獻(xiàn)資料及眾多醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)亦表明運(yùn)用活血化瘀中藥治療哮喘可改善癥狀。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)： 血液流變性降低、血液凝固性增強(qiáng)、微循環(huán)功能障礙等是瘀血致喘的病理基礎(chǔ)。因此，血瘀的存在， 是哮喘纏綿不愈和導(dǎo)致全身疾患如肺心病等的重要病機(jī)[2]?，F(xiàn)代藥理研究也表明，活血化瘀藥物可通過改善氣道血流、緩解氣道瘀血、減少嗜酸性粒細(xì)胞的滲出、抑制炎癥遞質(zhì)釋放和IgE 產(chǎn)生而減輕氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，并預(yù)防或減輕哮喘發(fā)作[3]。因此說明活血化瘀藥在哮喘治療中確有療效，可改善哮喘的癥狀，有效地防止病情反復(fù)發(fā)作。

2 單味中藥及其提取物

2.1 川芎 川芎性溫味辛，歸肝、膽、心包經(jīng)，具活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。川芎含有苯酞類、萜烯類、有機(jī)酸及其酯、生物堿、多糖等多種類型的化學(xué)成分。近年來，川芎中的揮發(fā)油和生物堿類成分是研究的熱點(diǎn)[4]，其中以川芎嗪研究較多，其主要成分是四甲基吡嗪，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥和抗纖維化等多種生物學(xué)作用[5]。

通過哮喘大鼠腹腔注射川芎嗪的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[6-7]川芎嗪可以抑制哮喘大鼠IL-4和IL-5等Th2 型細(xì)胞因子合成，增加IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子的合成。其機(jī)制可能與其下調(diào)GATA-3、上調(diào)T-bet在肺組織的表達(dá)有關(guān)，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子GATA-3/T-bet進(jìn)而調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞因子比例，從而扭轉(zhuǎn)哮喘時(shí)的Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)，改善相應(yīng)炎性癥狀。姜暉[8]等實(shí)驗(yàn)表明在OVA誘導(dǎo)小鼠哮喘模型中，川芎嗪可以增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞的數(shù)量以及功能，減輕Th17細(xì)胞的應(yīng)答，降低IL-17細(xì)胞因子的分泌，從而預(yù)防或控制哮喘發(fā)作。

臨床試驗(yàn)中，殷凱生[9]等觀察60例哮喘患者，隨機(jī)給予常規(guī)治療或常規(guī)加川芎嗪聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪能夠增加哮喘患者T-bet mRNA的表達(dá)，同時(shí)抑制GATA-3 mRNA的表達(dá)。川芎嗪干預(yù)后，哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)胞來源的淋巴細(xì)胞中IFN-γ蛋白含量增加，IL-4蛋白含量則明顯降低，提示川芎嗪可能通過增強(qiáng)Thl介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，抑制Th2介導(dǎo)的體液免疫，糾正Thl/Th2細(xì)胞因子平衡，達(dá)到治療哮喘的目的[10]。

2.2 銀杏葉 銀杏葉性平味甘、苦、澀，歸心、肺經(jīng)，具斂肺、平喘、活血化瘀、止痛的功效。銀杏是一種具有很高藥用價(jià)值的植物，大量的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，銀杏葉中有重要藥理活性作用的是銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯，具有廣泛的藥理作用[11]。其中銀杏葉總黃酮是銀杏葉治療哮喘的主要有效成分。

銀杏葉總黃酮能夠降低支氣管肺泡灌洗液中IL-4的含量，使血漿IgE水平降低，升高細(xì)胞因子IFN-γ水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡[12]。實(shí)驗(yàn)中給予銀杏葉總黃酮灌胃后哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞顯著減少；支氣管肺泡灌洗液中IL-4含量降低，IFN-γ含量增高，IL-4/IFN-γ比例有所恢復(fù)；血清中IgE含量與OVA特異性IgE含量顯著降低；同時(shí)，肺組織中GATA-3的過度表達(dá)得到抑制。表明銀杏葉總黃酮可能是通過抑制Th2類細(xì)胞功能來糾正哮喘小鼠的Th1/Th2免疫失衡，從而達(dá)到防治哮喘的目的[13]。張繼成[14-15]等研究結(jié)果說明銀杏葉提取物通過抑制RBL-2H3細(xì)胞的蛋白激酶c活化極大地抑制了活化RBL-2H3的脫顆粒和IL-13分泌，同時(shí)對(duì)于活化RBL-2H3表達(dá)IL-4和TNF-α也有抑制作用，提示銀杏葉提取物治療哮喘的作用可能與其抑制肥大細(xì)胞蛋白激酶c活化和分泌IL-13以及抑制肥大細(xì)胞表達(dá)IL-4和TNF-α有關(guān)。同時(shí)，臨床試驗(yàn)也表明，銀杏葉提取物通過下調(diào)IL-6、IL-8、TNF-α和上調(diào)IL-10的表達(dá)，進(jìn)而減輕氣道炎癥反應(yīng)[16]。

2.3 當(dāng)歸 當(dāng)歸性溫味甘、辛，歸肝、心、脾經(jīng)，具補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)腸通便的功效。當(dāng)歸的化學(xué)成分主要為揮發(fā)油和水溶性成分，藁苯內(nèi)酯是揮發(fā)油的主要成分，水溶性成分主要有阿魏酸和多糖等。

王志旺[17-19]等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)當(dāng)歸揮發(fā)油能促進(jìn)大鼠體重的增加，明顯緩解實(shí)驗(yàn)中大鼠的哮喘等行為學(xué)表現(xiàn)，抑制哮喘大鼠肺組織的炎癥反應(yīng)，減輕支氣管上皮細(xì)胞脫落程度與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度，改善肺功能，降低血清和肺泡灌洗液中IgE和IL-4水平而提高支氣管肺泡灌洗液中IFN-γ水平，提高肺組織T-bet蛋白的表達(dá)而降低GATA-3蛋白的表達(dá)水平，從而達(dá)到治療支氣管哮喘的作用。調(diào)節(jié)IL-4與IFN-γ及T-bet/GATA-3表達(dá)失衡可能是其中的作用機(jī)制。

2.4 丹參 丹參性微寒味苦，歸心、肝經(jīng)，具祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩的功效。是臨床常用中藥，其有效成分包括脂溶性的丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、二氫丹參酮以及水溶性的丹參素、丹酚酸等[20]。

用丹參治療支氣管哮喘，發(fā)現(xiàn)可降低全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明丹參注射液可使哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少，并降低哮喘大鼠肺IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)。其作用機(jī)制可能是Th2型細(xì)胞因子的合成減少，恢復(fù)了Thl/Th2細(xì)胞因子的平衡，進(jìn)而抑制過度亢進(jìn)的Th2型反應(yīng)，改善哮喘的炎癥反應(yīng)[22]。

劉曉虹[23]等臨床試驗(yàn)中隨機(jī)給予90例支氣管哮喘患者常規(guī)治療或丹參加常規(guī)治療。治療后，所有患者的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞均較治療前明顯升高，且丹參加常規(guī)治療較常規(guī)治療升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示丹參治療支氣管哮喘可能是通過調(diào)節(jié)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而發(fā)揮免疫作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。

2.5 地龍 地龍性寒味咸，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，具清熱定驚、通絡(luò)、平喘、利尿的功效。地龍的主要化學(xué)成分有蚓激酶、蛋白質(zhì)、氨基酸、次黃嘌呤等，其中次黃嘌呤是治療哮喘的主要有效成分[24]。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，地龍及其提取物對(duì)支氣管哮喘氣道重建有一定的抑制作用。其機(jī)制可能與通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、減緩氣道上皮下纖維化以及減少黏液高分泌等過程，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)哮喘導(dǎo)致的氣道重塑進(jìn)程[25]；抑制TGF-β1/Smad2信號(hào)通路，下調(diào)TGF-β1、Smad2的表達(dá)[26]以及抑制α-SMA及纖維連接蛋白的表達(dá)[27]有關(guān)。

2.6 三七 三七性溫味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，具散瘀止血、消腫定痛的功效。三七主要成分為三七總皂苷、三七素、黃酮、揮發(fā)油、氨基酸、糖類及各種微量元素等。三七總皂苷是三七的主要活性成分，具有多種生物學(xué)作用，近來其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用受到關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究初步證明三七總皂苷對(duì)哮喘小鼠肺組織細(xì)支氣管及血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)有減輕作用，可減少氣道上皮黏液分泌，改善氣道炎癥狀態(tài)。三七總皂苷防治哮喘的機(jī)制之一可能是通過上調(diào)哮喘小鼠IFN-γ的分泌、抑制IL-4的分泌，進(jìn)而促進(jìn)Th0向Th1分化、抑制Th0向Th2分化，使Th1/ Th2恢復(fù)失衡狀態(tài)，并通過抑制哮喘小鼠IL-17的表達(dá)，減輕氣道炎癥反應(yīng)，干預(yù)哮喘發(fā)作[28]。

3 小結(jié)

活血化瘀中藥能通過改善哮喘患者微循環(huán)及血液流變性、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜等作用達(dá)到防治哮喘的目的，為臨床用藥尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療哮喘提供了新的思路。其中活血化瘀中藥通過免疫調(diào)節(jié)防治哮喘的作用機(jī)制是近年研究的熱點(diǎn)，哮喘的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多數(shù)人認(rèn)為T 輔助性細(xì)胞（Th1/Th2）失衡是哮喘發(fā)病的重要基礎(chǔ)[29]。隨著對(duì)T細(xì)胞研究的深入，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用也被人們重視。近幾年研究也表明：活血化瘀中藥防治哮喘的機(jī)制很可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡、Th17/ Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）失衡所致的免疫失調(diào)有關(guān)，但其作用靶點(diǎn)、機(jī)制及其具體有效成分尚未完全明確，還需要長(zhǎng)期大量的研究。而對(duì)單味中藥及其提取物有效成分的研究更易于揭示其作用的機(jī)理，可以預(yù)計(jì)未來還會(huì)有大量的人力物力投入到相關(guān)的研究中，取得的成果也將更好地保證臨床使用中藥的合理性、安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）[J].中華哮喘雜志電子版，2008，2（1）：3-13.

[2]張惠勇，段晨霞.活血化瘀法治療支氣管哮喘[J].江西中藥，2008，8（39）：5-8.

[3]許洪平.略論哮喘從瘀論治[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2004，4（17）：3708-3709.

[4]金玉青，洪遠(yuǎn)林，李建蕊，等.川芎的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中藥與臨床，2013，4（3）：44-47.

[5]楊莉，王文建，李海浪，等.川芎嗪對(duì)哮喘大鼠氣道壁膠原合成的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2003，29：818.

[6]馮罡，陶曉南，熊亮，等.川芎嗪對(duì)哮喘大鼠GATA-3及Th2型細(xì)胞因子表達(dá)的影響[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2007，11（3）：36-39.

[7]熊亮，白明，陶曉南，等.腹腔注射川芎嗪對(duì)哮喘大鼠Th1/Th2細(xì)胞因子的影響及機(jī)制[J].山東醫(yī)藥，2007，47（31）：14-16.

[8]姜暉，陳霞霞，王金艷，等.川芎嗪對(duì)小鼠哮喘模型Th17細(xì)胞的調(diào)控作用以及對(duì)Th17、Treg細(xì)胞平衡的影響[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2014，30（10）：1339-1343.

[9]殷凱生，吉寧飛，何畏，等.川芎嗪對(duì)支氣管哮喘患者T-bet、GATA-3及氣道炎癥的影響[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2009，23（4）：264-266.

[10]侯長(zhǎng)奎，高治慶.川芎嗪治療支氣管哮喘急性發(fā)作的臨床療效及對(duì)Thl/Th2細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，3（9）：84-85.

[11]羅瑛.研究銀杏葉提取物的藥理與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（34）：289-290.

[12]陳莉莉.霧化吸入銀杏葉總黃酮對(duì)哮喘小鼠Th1/Th2失衡的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2008，33（15）：1865-1867.

[13]陳莉莉.銀杏葉總黃酮對(duì)哮喘小鼠Th1/Th2平衡及轉(zhuǎn)錄因子GATA-3表達(dá)的影響[D].揚(yáng)州：揚(yáng)州大學(xué)，2008.

[14]張繼成，呂文利.銀杏葉提取物對(duì)雙酚A活化RBL-2H3細(xì)胞株表達(dá)IL-4和TNF-α的影響[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2013，33（2）：119-122.

[15]張繼成，呂文利.銀杏葉提取物對(duì)于BPA活化RBL-2H3分泌IL-13的影響[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2013，29（2）：144-147.