劉 睿，高 原

大鼠腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)變化的研究進(jìn)展

Research Progress of Rat Kidney Glucose Transporter Expression Changes

劉 睿，高 原

目的 介紹大鼠腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的相關(guān)研究狀況。方法 查閱國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述相關(guān)因素對大鼠腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)變化的影響。結(jié)果 腎臟細(xì)胞上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量多，種類各異，對體內(nèi)葡萄糖、氨基酸、維生素、電解質(zhì)等物質(zhì)的跨細(xì)胞運(yùn)輸、排泄等作用關(guān)系密切。結(jié)論 研究大鼠腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)變化規(guī)律并探討其在腎臟作用變化中的意義，能為疾病預(yù)防和治療、人類抗衰等提供科學(xué)依據(jù)。

大鼠腎臟；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；蛋白表達(dá)

糖尿病是發(fā)達(dá)國家繼心血管病、腫瘤之后的第3大疾病，隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變其發(fā)病率呈逐漸增長的流行病學(xué)方式，特別是2型糖尿病的發(fā)病正趨向低齡化病人發(fā)展[1]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病很多發(fā)生機(jī)制與腎臟上一種細(xì)微結(jié)構(gòu)—葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白關(guān)系密切。腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白種類多，作用機(jī)制相對復(fù)雜，準(zhǔn)確掌握各轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的種類、數(shù)量、構(gòu)型和蛋白相互作用機(jī)制等，對于闡明腎臟相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切。現(xiàn)將大鼠腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)變化的研究進(jìn)行如下綜述。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白廣泛分布于體內(nèi)各種組織細(xì)胞[2]，是介導(dǎo)組織細(xì)胞攝取葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，其表達(dá)及活性的調(diào)節(jié)對于細(xì)胞糖攝入具有重要影響。因而葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，GLUT)是目前研究較多的一類[3]。哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體主要有兩大類：一是以偶聯(lián)葡萄糖沿Na+電化學(xué)梯度進(jìn)入細(xì)胞，需同時(shí)消耗能量的鈉依賴葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Sodium dependent glucose protein SGLT)；二是順濃度梯度將細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至組織液，不耗能易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(Facilitated glucose protein，GLUT)。兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腎臟不同區(qū)域都有分布，在腎小球、腎小管的不同節(jié)段以及髓袢和集合管都有不同的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，而且其具有不同的生理特征。迄今為止，GLUT家族共確認(rèn)有13個(gè)成員，包括GLUT l～12和HMIT。

1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分布、功能、影響因素

1.1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-l) 已知分布最廣，高效表達(dá)于人類紅細(xì)胞、腦、眼、周圍神經(jīng)及胎盤等組織中，維持基礎(chǔ)狀態(tài)下組織的葡萄糖攝入[4]。其功能主要是促進(jìn)細(xì)胞代謝，阻止細(xì)胞膜內(nèi)其他物質(zhì)通過，維持細(xì)胞內(nèi)外成分平衡，參與組織和血液間葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。多種因素可調(diào)控其表達(dá)[5]，羅萍[6]等的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外高糖可刺激腎小球系膜細(xì)胞(GMC)的GLUT l表達(dá)，GLUT l是腎小球系膜細(xì)胞的主要表達(dá)方式，并通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)因子—細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)進(jìn)行信號傳遞，糖尿病腎病(DN)時(shí)，ERK1/2的活性明顯增加，且其激活和GLUT l的表達(dá)增加在時(shí)間上保持一致。相反，抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的活性可大大降低GLUT l表達(dá)。丁紅[7]等研究發(fā)現(xiàn)白介素1β對大鼠腹膜間皮細(xì)胞(PMCs)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)明顯增加，不同濃度的白介素1β對其GLUT l的表達(dá)也明顯增加，同時(shí)兩組實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)GLUT l使葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)量增加。有學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)該蛋白是介導(dǎo)大鼠腹膜間皮細(xì)胞攝取葡萄糖的主要載體，高糖可激活其對葡萄糖的攝取量。Galardo[9]等研究表明白介素-1可刺激大鼠睪丸中精子支持細(xì)胞上該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，同時(shí)增加糖的攝取，加速細(xì)胞內(nèi)糖代謝量，而影響精子活動(dòng)。有學(xué)者[10]也發(fā)現(xiàn)一些癌基因和抑癌基因也可導(dǎo)致糖吸收和糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的增加。

1.2 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(GLUT-2)[11]主要分布于肝、腎小管上皮、腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜、胰島β細(xì)胞上最主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，是胰島β細(xì)胞上一種特異性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，腎小管上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜的該蛋白和鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體共同參與上皮細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，具有高轉(zhuǎn)運(yùn)能力和低親和力，且不受胰島素的調(diào)控。GLUT2作為介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)糖代謝紊亂過程中獨(dú)立于血糖濃度的重要因素，在DN調(diào)控機(jī)制中的作用日益受到人們的關(guān)注[12]。正是由于該蛋白這一特性，國內(nèi)外大量的研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2不僅在葡萄糖代謝中具有重要作用，其代謝調(diào)節(jié)和表達(dá)與糖尿病關(guān)系密切。有研究[15]用Western blot方法在STZ誘導(dǎo)的成年糖尿病大鼠的腎小管刷狀緣細(xì)胞內(nèi)檢測到GLUT2的蛋白表達(dá)較非糖尿病大鼠的腎小管刷狀緣細(xì)胞內(nèi)高，病理檢查發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎臟較非糖尿病大鼠腎臟明顯增大，腎小球基底膜增厚。有學(xué)者[16]通過對24只糖尿病腎病大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，腎皮質(zhì)部的GLUT2高表達(dá)，結(jié)合腎臟病理組織和免疫組織化學(xué)方法觀察印證，并且通過攝取實(shí)驗(yàn)證實(shí)腎近曲小管上皮細(xì)胞攝取糖的能力也顯著增強(qiáng)。該蛋白表達(dá)的影響因素有：黃林晶[13]等研究發(fā)現(xiàn)，血漿游離脂肪酸相關(guān)的脂毒性對葡萄糖激酶和GLUT2的表達(dá)下降相關(guān)。葡萄糖激酶(glucokinase,GK)和GLUT2是在Glucose刺激下胰島素分泌的葡萄糖傳感器，兩者共同作用使胰島素分泌反應(yīng)的強(qiáng)度受血中葡萄糖濃度的調(diào)節(jié)。

1.3 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-3(GLUT-3) 主要分布于[17]腦神經(jīng)元細(xì)胞并負(fù)責(zé)葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)的高活性結(jié)合蛋白，也存在其他組織。葡萄糖是腦細(xì)胞的主要能量源，機(jī)體葡萄糖從血循環(huán)進(jìn)入腦細(xì)胞內(nèi)代謝主要經(jīng)過兩個(gè)過程：先通過GLUT l進(jìn)入血腦屏障(BBB)后通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-3進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)，因此GLUT l又被稱為“BBB葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子”，GLUT3又被稱為“神經(jīng)元葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子”。已有研究證實(shí)[18]慢性低血糖可以引起GLUT l和GLUT3mRNA及蛋白表達(dá)代償性增高，即出現(xiàn)升調(diào)節(jié)。在糖尿病狀態(tài)，即機(jī)體長期處于慢性高血糖狀態(tài)時(shí)，GLUT l及GLUT3表達(dá)是否表現(xiàn)為降調(diào)節(jié)尚有爭議。侯為開[19]等在此基礎(chǔ)上進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)慢性高血糖引起大鼠大腦中GLUT l和GLUT3蛋白表達(dá)降調(diào)節(jié)，應(yīng)用胰島素將血糖控制好后，GLUTl和GLUT3mRNA及蛋白表達(dá)均有所增加，其表達(dá)與血糖水平呈負(fù)相關(guān)。

1.4 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4) 因?yàn)槭且葝u素最敏感蛋白而引起人們普遍關(guān)注和研究[20]，主要分布于脂肪、肌肉等，腎臟組織主要分布于血管平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小管髓袢升支粗段等，是脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞協(xié)助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白質(zhì)，對全身葡萄糖平衡調(diào)節(jié)作用至關(guān)重要[21]，在體內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)位，其表達(dá)和轉(zhuǎn)位調(diào)節(jié)與多因素、多信號通路有關(guān)。研究表明[22]主要有：①PDK/Akt；②CAP/Cb1途徑；③AMPK激活途徑；④運(yùn)動(dòng)和胰島素濃度是兩個(gè)重要的聯(lián)合調(diào)節(jié)因素；⑤機(jī)體內(nèi)一些高活性分子，如：活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產(chǎn)生過多，抗氧化防御系統(tǒng)作用失衡也會(huì)導(dǎo)致組織損傷，導(dǎo)致GLUT-4的轉(zhuǎn)位和表達(dá)下降。2型糖尿病的腎小球系膜細(xì)胞中，該蛋白的表達(dá)受抑或易位障礙可能加重了葡萄糖攝取[23]，導(dǎo)致高血糖。高糖引起系膜細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)增多，腎小球基底膜增厚，出現(xiàn)蛋白尿，使DN病程進(jìn)入不可逆階段。胰島素顯著增加系膜細(xì)胞GLUT4的表達(dá)，高糖則顯著抑制其表達(dá)。

1.5 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-5(GLUT-5) 是存在于小腸空腸段[24]游離面具有高表達(dá)的一種果糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體，在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族同源性最小，對葡糖糖的轉(zhuǎn)運(yùn)活性較其他葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白低。果糖是一種簡單的單糖，極易溶于水，果糖也是蔗糖分解的產(chǎn)物，蔗糖是一種雙糖，在消化過程中，由于酶的催化特性而分解為一個(gè)葡萄糖和一個(gè)果糖。由于其不易透過大腦、肌肉組織，盡管有文獻(xiàn)報(bào)道其在這些組織表達(dá)，不受胰島素調(diào)節(jié)，具體機(jī)制不詳，有待進(jìn)一步研究。

1.6 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-6(GLUT-6) 是一個(gè)表達(dá)的假基因產(chǎn)物[25]，具有廣泛的組織分布。假基因即龐大的基因組中存在絕對數(shù)量的不編碼蛋白質(zhì)或RNA產(chǎn)物的基因組序列，在結(jié)構(gòu)和DNA序列上與相應(yīng)活性基因存在相似性，形成機(jī)制有兩種[26]：①正?；虻膹?fù)制或基因間的不平衡交換；②轉(zhuǎn)錄過程中mRNA反轉(zhuǎn)錄成cDNA，以后者進(jìn)行重新整合進(jìn)入基因組過程出現(xiàn)隨機(jī)突變導(dǎo)致，此種方式可能多發(fā)生于生殖細(xì)胞中。

1.7 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-7(GLUT-7) 在肝臟細(xì)胞克隆[19]，實(shí)際上不存在于人體及其他哺乳動(dòng)物，作用與GLUT-5相似，是一種果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。具體研究報(bào)道較少。

1.8 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-8(GLUT-8) 研究發(fā)現(xiàn)在胰島素敏感組織[27]如心臟、腎臟組織有少量表達(dá)，但在大鼠睪丸組織，特別是睪丸間質(zhì)細(xì)胞和精子細(xì)胞中有大量表達(dá)，說明該蛋白和生殖細(xì)胞的能量供應(yīng)有關(guān)。因此高血糖應(yīng)該與GLUT-8的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

1.9 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-9(GLUT-9) 曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)是果糖的轉(zhuǎn)運(yùn)體[28]，分布于廣泛的組織中，包括肝、腎、小腸、白細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，近來發(fā)現(xiàn)在在人腎臟近曲小管細(xì)胞、基底膜細(xì)胞都有表達(dá)。人類GLUT-9被認(rèn)為是一種高容量、低親和力的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其轉(zhuǎn)運(yùn)不需要鈉離子，當(dāng)細(xì)胞外鉀離子濃度升高時(shí)，其轉(zhuǎn)運(yùn)能量提高。苯溴馬隆和丙磺舒是抑制URATI表達(dá)而促尿酸排泄的藥物，同時(shí)對該蛋白表達(dá)產(chǎn)生抑制。

1.10 其他葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-10、11、12[19]在骨骼肌、肺臟、氣管、心臟、腦、小腸、前列腺及胰島素敏感組織可見表達(dá)，其上的糖尿病易感基因一直引起研究者們關(guān)注。

2 Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (SGLT)

不需耗能而順濃度梯度被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，是人體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的主要載體。SGLT包括 SGLT1及 SGLT2，主要分布于腸上皮細(xì)胞和腎小管近端上皮細(xì)胞。根據(jù)其作用機(jī)制，研制的可以抑制腎近端小管的葡萄糖重吸收的SGLT2抑制劑[29]，能較好控制血糖，減少糖代謝異常對機(jī)體的毒害作用，也可以引起能量負(fù)平衡，從而減輕體質(zhì)量，進(jìn)一步減少胰島素的抵抗作用。如果該藥物的安全性和有效性得到證實(shí)，將會(huì)為糖尿病病人提供更多的治療選擇。

3 討論

腎臟是動(dòng)物的重要組織器官，研究證實(shí)，很多疾病的發(fā)生發(fā)展，機(jī)體很多物質(zhì)的分泌、代謝、排泄等都與之密切相關(guān)。作為腎臟上轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖重要載體的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其表達(dá)及活性的調(diào)節(jié)對于細(xì)胞糖攝取具有重要影響[30]。組織細(xì)胞對葡萄糖的過度攝入可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)糖代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。糖尿病作為一種代謝性疾病，糖代謝紊亂是其主要的臨床表現(xiàn)，糖代謝紊亂是糖尿病慢性并發(fā)癥之一的糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的始動(dòng)因素和根本原因，作為調(diào)節(jié)糖代謝的載體——葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也與其關(guān)系密切。因此，對其發(fā)病機(jī)制的研究和延緩其并發(fā)癥發(fā)生的預(yù)防已引起全世界的廣泛關(guān)注。

目前研究證實(shí)，糖尿病動(dòng)物模型及病人的腎小管中，不管是主動(dòng)方式逆濃度梯度的SGLT還是易化擴(kuò)散方式GLUT的表達(dá)都是增高的，腎臟對保持全身血糖濃度的平衡和穩(wěn)定的作用意義不可忽視，作為全部重吸收原尿中葡萄糖的近曲小管，SLGT2在近曲小管高表達(dá)被證實(shí)。有學(xué)者[31]在糖尿病合并高血壓病的大鼠腎臟組織中，發(fā)現(xiàn)SLGT2和GLUT2都較對照組增強(qiáng)表達(dá)，通過長時(shí)間的實(shí)驗(yàn)觀察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SLGT2)的抑制劑可以明顯降低糖尿病腎病的腎小球過濾率，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展時(shí)間。通過抑制腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[32]對葡萄糖的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)來調(diào)控血糖水平延緩糖尿病腎病并發(fā)癥發(fā)生率的治療方式正越來越被廣大學(xué)者、臨床醫(yī)生所接受。特別是通過對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的深入研究，發(fā)現(xiàn) SLGT2抑制劑安全、有效、不良反應(yīng)少，較好地糾正糖尿病病人的糖代謝紊亂，控制癥狀、防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生。但是對于SLGT2基因的表達(dá)、基因突變后對蛋白表達(dá)的方式尚不清楚，這些功能的改變還需廣大科研工作者進(jìn)一步確證。

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2014-08-11

遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東珠海 519041

劉睿(1974-)，男，河南南陽人，遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)2012級在讀研究生，從事生理學(xué)研究工作。

高原，男，教授，碩士研究生導(dǎo)師，Email：gy60211@yahoo.com.cn

R587.1

A

1672-688X(2015)01-0077-04