王 紅，高美玲，蘭 婧，李夏青(山西醫(yī)科大學病理生理教研室，太原 030001;通訊作者，E-mail:xqli2013@126．com)

20世紀30年代，神經節(jié)苷脂被發(fā)現于大腦灰質細胞的Ganglionzellen中，并因此而得名。隨后的各種實驗清晰地闡明了神經節(jié)苷脂的分子結構、組織分布以及相關作用等。神經節(jié)苷脂為存在于神經細胞及其軸突膜上的主要糖脂成分，根據其分子結構上所結合的涎酸分子數量的不同可以分為單涎酸神經節(jié)苷脂(monosialoganglioside1，GM1)和多涎酸神經節(jié)苷脂(polysialoganglioside，GP1)，譬如:二涎酸神經節(jié)苷脂(disialoganglioside，GD1)及三涎酸神經節(jié)苷脂(trisialoganglioside，GT1)等。位于神經細胞膜上的神經節(jié)苷脂具有多種生理功能，譬如:調節(jié)膜蛋白的功能、促進蛋白在膜上的簇集、漂移、與蛋白共同構成復合受體等，同時某些神經節(jié)苷脂本身也是細胞與細胞之間相互識別的受體。目前認為，神經節(jié)苷脂在神經細胞的生長、發(fā)育及損傷后的再生過程中均發(fā)揮著重要作用。三涎酸神經節(jié)苷脂有兩種亞型(GT1a和GT1b)，其中GT1b與多種膜蛋白受體構成符合受體參與神經細胞功能的調節(jié)。本文擬就神經節(jié)苷脂的生理及病理作用進行概述和總結。

1 神經節(jié)苷脂的結構和分布

1．1 神經節(jié)苷脂的結構

神經節(jié)苷脂(ganglioside，GS)是一種由親水基團和親脂基團構成的神經糖鞘脂［1］，其中親水基團是含有唾液酸的寡糖鏈，暴露在細胞外液中，而疏水的基團是能夠嵌入到細胞膜的脂質分子層中的神經酰胺基團。神經節(jié)苷脂的親水基團上帶有唾液酸(也叫涎酸)殘基，不同的神經節(jié)苷脂所含的唾液酸數目不同，其連接的方式也不盡相同。已經檢測出來的生物體內的神經節(jié)苷脂就有70多種。神經節(jié)苷脂的合成方式是以步進式的合成方式進行的，從葡萄糖到神經酰胺的轉化開始，隨后在神經酰胺上不斷增加了半乳糖、唾液酸以及N-乙酰氨基半乳糖，三者的不斷增加使得糖鏈不斷延長，進而形成五、六、七聚糖等主要的大腦神經節(jié)苷脂。而神經節(jié)苷脂的命名方法則依照Svennerhnolm的原則，用大寫的G代表神經節(jié)苷脂，根據所含有的唾液酸基團數目的不同分別用大寫的M、D、T、Q以及P代表，除了唾液酸外的寡糖殘基從一個到四個分別用小寫的1-4表示，而用小寫的a、b表示唾液酸的不同連接位點，譬如:GT1 b表示該種類型的神經節(jié)苷脂分子中共帶有三個唾液酸并且有一個唾液酸連接在神經酰胺一側半乳糖上的四糖基神經酰胺上。目前研究較多的神經節(jié)苷脂包括 GM1-3、GD1-3和GT1。而 GT1又可以分為 GT1a和 GT1b。其中GT1b廣泛分布于神經系統(tǒng)的細胞膜中，是中樞神經細胞中主要的神經節(jié)苷脂類型，同時也是某些神經細胞膜的特征性組分。

神經節(jié)苷脂分子中除含有不同數量的唾液酸殘基外，每個唾液酸分子上都帶有一個單位的負電荷，唾液酸分子所帶的負電荷不僅對細胞表面的負電環(huán)境起到一定的維持作用，同時也會影響整個神經節(jié)苷脂分子的空間構象，進而可能會影響到某些細胞外成分與膜蛋白的結合。如果神經節(jié)苷脂分子中含有多個唾液酸，那么這些唾液酸之間的相互連接方式與構象也可能與其效應強弱有著緊密的關系［1］。與單涎酸神經節(jié)苷脂相比較，三涎酸神經節(jié)苷脂因含有較多的唾液酸分子而使得其空間構象更為復雜，較單涎酸神經節(jié)苷脂的作用更強。

1．2 神經節(jié)苷脂的分布

神經節(jié)苷脂在脊椎動物組織細胞的細胞膜上廣泛存在，在胎兒、新生兒的腦中以及中樞神經系統(tǒng)中神經節(jié)苷脂的含量都較高，因此認為神經節(jié)苷脂在神經的生長、發(fā)育及損傷修復中有重要的作用。同時神經節(jié)苷脂在神經系統(tǒng)的高含量表明，神經節(jié)苷脂極有可能也參與了軸突的延展生長、突觸的傳遞活動以及神經元與神經膠質細胞間的相互作用［2］。大多數哺乳動物的組織細胞膜上都含有神經節(jié)苷脂，但以中樞神經系統(tǒng)含量最高，尤其是大腦灰質。研究表明用組織水解后所含有的唾液酸含量計算，在新鮮的大腦組織中每克灰質和每克白質中分別含有3 000-3 500 nmol/L、1 000-1 250 nmol/L，其含量遠遠超過其他組織。中樞神經系統(tǒng)的灰質中所含有的神經節(jié)苷脂的類型以GM、GD以及GT為主，其中GD主要是GD1a和GD1b兩個亞型，而GT則以GT1b亞型為主，其次是GM2和GD3兩個亞型。而在白質中則主要含有GM1和GM4。在神經系統(tǒng)的神經元胞體中神經節(jié)苷脂的含量比平均水平稍低，但在突觸的突觸小體中神經節(jié)苷脂的含量則比平均水平要高，說明神經節(jié)苷脂極有可能參與了突觸的傳遞活動，與神經肌肉的傳遞功能密切相關。GD1b和GT1b是突觸的前后膜上主要的神經節(jié)苷脂。

2 神經節(jié)苷脂的功能

細胞膜上的神經節(jié)苷脂具有多種生物學功能，其中最基本的功能是:①介導細胞與細胞或者細胞與基質間的相互作用;②對細胞膜上蛋白質的簇集、移動具有調控作用。除此外，神經節(jié)苷脂還具有強化和穩(wěn)定細胞膜脂質雙分子層的結構、促進細胞膜的穩(wěn)定性、參與細胞黏附、調節(jié)細胞內外離子平衡及參與信號傳遞等作用［3］。

2．1 神經節(jié)苷脂可以參與神經突觸的可塑性調節(jié)

所謂突觸可塑性就是指突觸根據其接收的不同強弱的信號刺激而產生不同的效應作用(包括突觸數量、突觸前膜內囊泡的數量、突觸前后膜密度等)。突觸的可塑性與大腦的高級活動如學習、記憶等活動的形成密切相關。1994年Irie在大腦的中隔核內某些膽堿能神經元的包膜內檢測到神經節(jié)苷脂的存在，并將外源性抗GT1b和GQ1b抗體注射于局部發(fā)現:持續(xù)給藥后使得學習和記憶的功能大幅降低，說明神經節(jié)苷脂參與該處神經遞質的釋放，而且在學習和記憶等功能的維持上發(fā)揮著重要的作用［1］。

2．2 神經節(jié)苷脂參與神經細胞的分化過程

無論是體內實驗還是體外實驗均發(fā)現在神經細胞分化的不同階段神經節(jié)苷脂的種類和含量均不相同。在神經細胞的分化成熟階段，神經節(jié)苷脂除了含量逐漸增加外，其分子結構上的涎酸類型也是由簡到繁逐漸變化。當神經細胞發(fā)育成熟后，神經節(jié)苷脂的含量和類型也基本保持穩(wěn)定，隨著神經細胞的不斷衰老，神經節(jié)苷脂的含量也呈不斷下降趨勢，這種變化與神經細胞的數量以及神經突觸的退化呈正相關。

神經節(jié)苷脂分子中因含有帶有負電荷的唾液酸殘基，所以神經節(jié)苷脂對帶有正電荷的Ca2+有一定的黏附和調節(jié)作用，神經節(jié)苷脂通過對鈣離子內流和細胞外轉運調節(jié)而維持細胞內外鈣離子的動態(tài)平衡。研究發(fā)現，細胞核的內膜上存在有鈉-鈣泵，而神經節(jié)苷脂能夠與鈉-鈣泵緊密的結合在一起，并且可以進一步增強該鈉-鈣泵的作用，使得鈣離子能夠從核轉移到胞質［4］。同樣，神經節(jié)苷脂也能夠對細胞質膜上的鈣離子進行調節(jié)。鈣離子濃度的變化必然會引起那些鈣調蛋白的激活或者抑制，也就是說神經節(jié)苷脂通過對鈣離子的調節(jié)而影響(激活或者抑制)某些蛋白質的磷酸化，從而影響激酶的活性。

2．3 神經節(jié)苷脂對細胞內信號的調節(jié)

神經節(jié)苷脂對細胞內信號的調節(jié)作用應根據其結合的蛋白不同而發(fā)揮不同的作用，神經節(jié)苷脂可以與細胞膜上的一些蛋白結合而發(fā)揮正性調節(jié)作用，也可與其他蛋白結合而發(fā)揮負性調節(jié)作用。其中正性調節(jié)作用體現為:神經節(jié)苷脂可以通過增強神經生長因子(NGF)的作用以及促使酪氨酸激酶(Src)的活化從而促進成纖維細胞的增殖活動［5］，該效應產生的機制是神經節(jié)苷脂通過自身的神經酰胺基團錨定在了細胞質膜上，并通過神經節(jié)苷脂的聚集使得生長因子的受體相互簇集并達到活化的閾值。嵌入細胞膜的神經節(jié)苷脂一方面因其自身N末端脂鏈可以與酪氨酸激酶相互作用，另一方面神經節(jié)苷脂可以與酪氨酸激酶的負性調節(jié)區(qū)域結合而阻斷酪氨酸激酶的抑制作用，從而激活酪氨酸激酶［6］。神經節(jié)苷脂的負性調節(jié)作用則主要表現在神經節(jié)苷脂能夠抑制可溶性受體的自身磷酸化從而抑制胰島素受體的信號傳遞過程，神經節(jié)苷脂的這種對胰島素受體信號傳遞的直接調節(jié)作用已經由實驗［7］證明。

2．4 神經節(jié)苷脂與腫瘤的關系

研究已經發(fā)現血清中神經節(jié)苷脂的異常增高很有可能標志著正常細胞的癌變，尤其見于呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的惡性腫瘤。癌變后患者的血清中神經節(jié)苷脂的總體含量明顯升高，并且會隨著腫瘤的轉移和惡性度的增高而不斷升高。因此檢測患者血清中神經節(jié)苷脂的含量也可以作為腫瘤預后以及復診的一項依據［1］。

2．5 神經節(jié)苷脂同樣也在突觸傳遞中起到重要的作用

該作用是通過對神經遞質—谷氨酸的調節(jié)而發(fā)揮效應的，加入外源性的GT1b可以影響突觸囊泡上突觸前膜谷氨酸的釋放而使突觸間隙和細胞外谷氨酸的濃度增高，進而在突觸傳遞中起到一定的增強作用［8］。

除了以上幾種功能外，神經節(jié)苷脂還有很多臨床作用，例如神經節(jié)苷脂可以用于治療周圍神經疾病、治療脊髓損傷、治療蛛網膜下隙出血等。并且細胞脂質筏上的神經節(jié)苷脂還在神經細胞的黏附、分化以及蛋白轉運中起著重要的作用［9］。1975年Roberti等［10］最早報道了關于神經節(jié)苷脂對神經再生的促進功能，發(fā)現用神經節(jié)苷脂處理被切斷的貓的交感神經可以極大地提高神經突起的再支配功能。隨后 Künnemann 等［11］、Sobeski等［12］、張繼東等［13］、趙勁民等［14］的研究也證實神經節(jié)苷脂能夠起到促進神經軸突再生的功能。

3 神經節(jié)苷脂在神經再生中的作用

神經再生的基本原理是使受損傷的神經細胞重新形成新的突起，從而使得神經與效應靶細胞間建立起新的突觸聯系而恢復神經對效應器的支配功能。眾所周知，周圍神經損傷后可以逐漸再生修復，而中樞神經系統(tǒng)在出生后則喪失了修復功能，即使是在神經細胞自身存活的情況下，中樞神經系統(tǒng)神經細胞所屬的軸突、樹突及其與周圍組織的黏附關系等皆不能完全恢復。因此中樞神經系統(tǒng)在損傷或由于疾病所導致的損害常導致神經對效應器支配功能永久性喪失［15］。

3．1 神經節(jié)苷脂與促進神經再生的關系

由于神經節(jié)苷脂上所含因唾液酸殘基的負電作用使得細胞膜上的負電荷大大增多，進而增強了負電荷與正電物質的結合能力，包括K+、Ga2+以及5-羥色胺和多巴胺等。二價的鈣離子和帶有負電荷的唾液酸具有很強的結合能力，二者結合后能夠更好地維持細胞的興奮性和正常的生理功能，而神經節(jié)苷脂的寡糖鏈能夠識別并結合外源性的刺激因子。細胞膜因外源性神經節(jié)苷脂的嵌入會進一步增強細胞與相應活性分子間的相互作用，以激活細胞內再生相關信號通路，從而促進神經的再生。體外細胞培養(yǎng)實驗通過外源性給予細胞培養(yǎng)液內神經節(jié)苷脂的濃度表明外源性的神經節(jié)苷脂可以通過一系列結合反應從而嵌入到Neuro-2a細胞的細胞膜上，進而促進神經微絲的形成，而神經微絲則是決定神經軸突再生形態(tài)的重要物質，也就是說，通過外源性神經節(jié)苷脂的加入促進了神經軸突的再生作用［16］。

另外，神經節(jié)苷脂還可以通過調節(jié)酶的活性以及細胞因子的作用而發(fā)揮促進神經再生的作用，例如神經節(jié)苷脂可以調節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)、蛋白激酶(protein kinases，又稱蛋白質磷酸化酶protein phosphakinase)以及Na+-K+-ATP酶的活性，通過對酶活性的調節(jié)從而有效地維持神經細胞的代謝活動，促進神經軸突的生長活動，進一步加快神經功能恢復的速度。與此同時，神經節(jié)苷脂還能夠調節(jié)神經細胞對細胞因子如神經生長因子的反應而促進神經細胞的再生。

30年前GT1b作為肉毒毒素的受體被第一次提出，因肉毒毒素與GT1b結合后不引起任何大的結構性變化，毒素作用的發(fā)揮還需要其他的蛋白質作為其高親和力的受體，因此提出了神經節(jié)苷脂-蛋白質雙受體模型學說［17］。隨后的實驗確認A型肉毒毒素的蛋白質受體為突觸囊泡蛋白2(Synaptic Vesicle 2，SV2)，SV2介導 A型肉毒毒素進入細胞［18］，是毒素的高親和力受體，有文獻報道:神經細胞膜上的三涎酸神經節(jié)苷脂(GT1b)是A型肉毒毒素(以及A型肉毒素重鏈)的低親和力受體，可以與高親和力受體SV2共同作用而促進毒素入胞。A型肉毒毒素重鏈與GT1b的結合可以增加細胞膜上局部高親和力受體的密度，使得毒素在神經細胞膜上聚集，進而促進毒素-受體復合物的形成［19］。預先在培養(yǎng)的神經母細胞瘤的培養(yǎng)液中加入三涎酸神經節(jié)苷脂后可以增加細胞對A型肉毒毒素的敏感性，而耗竭三涎酸神經節(jié)苷脂后將影響毒素的內吞作用。還有人發(fā)現用神經氨酸酶(neuraminidase)去除神經節(jié)苷脂中的唾液酸基團可以減少肉毒毒素與細胞膜的結合作用，敲除與三涎酸神經節(jié)苷脂合成有關的基因則可以降低細胞對A型以及B型肉毒毒素的敏感性等等［20］。這些實驗均說明神經節(jié)苷脂在A型肉毒毒素生物學毒性研究中所起的重要作用。三涎酸神經節(jié)苷脂與A型肉毒毒素的結合將促進毒素重鏈與其高親和力受體的結合而形成完整的毒素-受體復合物進而發(fā)生內吞作用并介導毒素入胞。

早在20世紀90年代，一些在體的實驗研究就發(fā)現A型肉毒毒素局部注射肌肉麻痹的恢復期(注射后的3-4個月)，隨著肌肉功能的逐漸恢復在注射毒素的局部肌肉組織內可見一些新的運動終板樣結構形成，并且認為這些新的運動終板樣結構可能是A型肉毒毒素中毒后繼發(fā)性的結構改變，是局部肌肉功能恢復的形態(tài)學標志。隨后的體外實驗研究發(fā)現A型肉毒毒素可以直接刺激運動神經元突起增長以及分支增多［21］，并且A型肉毒毒素重鏈本身也具有與A型肉毒毒素全毒素相似的促進神經突起再生的作用。

3．2 神經節(jié)苷脂與抑制神經再生的關系

有人認為神經節(jié)苷脂不僅能夠與促進神經再生的因素相結合而起到促再生的作用，而且它還可能通過調節(jié)細胞間的介導反應而與抑制再生的因子結合從而起到抑制神經突起再生的作用［22］。譬如:已經證實對神經損傷后再生具有明顯抑制作用的髓磷脂抑制因子就是目前已知的抑制神經再生的主要因素，髓磷脂抑制因子中公認的三種主要的軸突再生抑制因子是:髓鞘相關糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)、神經突起生長抑制因子(neurite outgrowth inhibitor，Nogo-A)和少突膠質細胞髓鞘糖蛋白 (oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp)。這三種抑制因子均可以與細胞膜上的同一種受體結合而抑制神經軸突的再生，細胞膜上的這種受體叫做停止受體(Nogo受體，NgR)。事實上髓磷脂抑制因子的膜受體是一種受體復合物，包括停止受體(Nogo受體，NgR)、P75NTR、Troy或 Lingo及三涎酸神經節(jié)苷脂(GT1b)［23］。其中Nogo受體是一種含有472個氨基酸序列的膜蛋白，而且是一種被GPI(glycosyl phosphatidylinositolⅠ)錨定的膜蛋白，這種受體在神經元細胞中高表達［24］;P75神經營養(yǎng)素受體(neurotrophin receptor，P75NTR)是神經營養(yǎng)因子(neurotrophic factors，NTFs)的低親和力受體，可以與酪氨酸激酶(tyrosine kinase，Trk)共同作用參與細胞的存活凋亡以及生長分化。研究證明，P75NTR作為NTFs的低親和力受體可以促進NTFs與其高親和力受體Trk的結合，增強細胞對神經營養(yǎng)因子的反應，進而起到促進神經再生的作用，同時，P75NTR還可以作為停止受體(NgR)的協(xié)同受體參與髓磷脂抑制因子抑制神經軸突的再生［25］，MAG、OMgp以及Nogo-A作為停止受體的功能性配體，是通過P75NTR的細胞外區(qū)域與停止受體中的羧基端結合而發(fā)揮抑制作用的。還有實驗［26］證實，P75NTR可以與三涎酸神經節(jié)苷脂(GT1b)作用形成復合受體并且通過對RhoA活性的調節(jié)來發(fā)揮髓磷脂抑制因子對神經細胞的抑制作用。

有實驗證明，細胞膜上停止受體的自身表達并不能使髓磷脂抑制因子起到抑制神經再生的作用［27］，也就是說，停止受體本身不具有信號轉導的能力，而髓磷脂抑制因子需要與受體復合體中的其他分子相結合才能激活細胞內與軸突生長抑制相關的細胞內信號通路。事實上，停止受體蛋白復合體中的GT1b是髓磷脂抑制因子的低親和力受體，髓磷脂抑制因子與GT1b的結合可激活抑制軸突再生的的信號通路［28］。研究已經證實髓磷脂抑制因子與GT1b的結合可以激活細胞內RhoA-Rock信號通路從而影響細胞內骨架蛋白(如肌球蛋白和肌動蛋白)的聚合和重組功能而發(fā)揮其抑制神經軸突再生的作用［29］。

高等動物體內含有三種類型的Rho GTP酶:RhoA、RhoB以及RhoC。三種類型的Rho GTP酶雖然在蛋白分子結構上有85%的相似性，但是它們在細胞內發(fā)揮的作用卻不盡相同［30］。RhoA主要發(fā)揮調節(jié)功能，即調節(jié)肌球-肌動蛋白的收縮性，從而參與細胞軸突的延伸和回縮;RhoB主要集中于細胞內質體中，調節(jié)細胞因子的轉運活動，參與細胞存活;而RhoC則與細胞自身運動有關。研究表明激活狀態(tài)下的RhoA可以刺激其下游的RhoA激酶——Rock，Rock是Rho的效應因子，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，分為RockⅠ和RockⅡ兩個亞型，Ⅰ亞型主要表達于非神經組織內，例如胰、腎、肺、骨骼肌等，Ⅱ亞型則只表達于腦組織內。Rock的分子結構中包括四個區(qū)域，分別是氨基端和羧基端的催化結構域、Cys/His結構區(qū)，以及可以與Rho的α卷曲螺旋結構相結合的中間區(qū)域。細胞質內包括兩種形式的Rho蛋白，分別是處于活化形式的Rho-GTP和非活化形式的Rho-GTP。MAG、OMgp以及Nogo-A與停止受體(NgR)復合物結合后能夠將相應的抑制信號傳入細胞內，從而引起細胞內RhoA和Rock的活化而發(fā)揮抑制神經軸突再生的作用。

以上三涎酸神經節(jié)苷脂在神經細胞膜上的作用表明，其不僅能夠與抑制因子結合而發(fā)揮抑制作用，它也能夠與促進神經軸突再生的因子結合從而發(fā)揮促再生的作用，雖然已經知道A型肉毒毒素的低親和力受體是GT1b，但其與GT1b結合后所引起的一系列細胞內的活動變化，例如信號通路、基因表達、蛋白轉錄運輸、細胞代謝等改變卻了解得不是很清楚，應該成為研究者們現在或者將來探討的重點所在。

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