任 鴻，任勇亞，任 斐

（1.山西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山西 太原 030024； 2.南京醫(yī)科大學，江蘇 南京 210009； 3.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001）

乳腺癌的分子靶向治療

Molecular targeted therapy for breast cancer

任 鴻1，任勇亞2，任 斐3

（1.山西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山西 太原 030024； 2.南京醫(yī)科大學，江蘇 南京 210009； 3.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001）

乳腺癌；分子靶向治療；HER－2；HER－1

乳腺癌發(fā)病率在女性腫瘤中位居第一，而且隨著人口不斷城市化發(fā)展，乳腺癌發(fā)生率與病死率有逐年上升的趨勢。目前，對乳腺癌的傳統(tǒng)治療包括手術、放療、化療和內(nèi)分泌治療四種方法。近年來，隨著對惡性腫瘤發(fā)病的基因和分子機制研究的不斷深入，以腫瘤細胞中特有的結構、功能區(qū)域、分子基團、生物酶以及信號轉導通路為治療位點，通過調(diào)節(jié)或阻斷這些分子功能達到治療疾病目的的靶向治療藥物已經(jīng)應用于臨床。分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的靶點，如原癌基因和抑癌基因、細胞信號轉導通路、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成等，從分子水平逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，具有非細胞毒性和靶向性的特點，對腫瘤細胞起到調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用。分子靶向治療在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮日漸重要的作用，本文針對近年來的乳腺癌靶向治療藥物作一簡要綜述。

1 針對人表皮生長因子受體－2（HER－2）和人表皮生長因子受體－1（HER－1/EGFR）的靶向藥物

HER基因主要在人體的胚胎發(fā)育時期表達，參與多種組織器官的生長發(fā)育，在成人正常組織中表達水平較低，主要表達在乳腺、胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道上皮。HER蛋白是表達于細胞膜上的跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。HER的胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性，主要調(diào)控細胞增生、轉化和凋亡。HER蛋白誘導細胞惡性轉化為腫瘤細胞的作用機制為：當表皮生長因子與HER結合后，誘導膜外區(qū)的蛋白質(zhì)構象發(fā)生改變，并與HER形成二聚體分子，激活HER胞內(nèi)區(qū)的PTK活性，導致HER分子之間的酪氨酸彼此磷酸化。該信號再通過細胞內(nèi)的級聯(lián)放大系統(tǒng)，將信號傳經(jīng)細胞質(zhì)到達細胞核，激活基因而促使細胞發(fā)生分裂，進而導致細胞惡性轉化。過度表達的HER蛋白也可以不依賴配體的活化，而通過細胞表面聚合使自身活化，最終誘發(fā)腫瘤的形成［1］。研究表明，24%～30%的乳腺癌組織中存在HER受體過度表達，通過上述機制導致腫瘤細胞異常增殖，侵襲性和轉移危險增加。HER蛋白位于細胞表面，易被抗體接近［2］。因此，可以通過外源性的HER抗體競爭性地與HER結合，或者抑制PTK的活性，來阻斷HER介導的腫瘤生成信號的產(chǎn)生。

1.1 外源性抗體

1.1.1 曲妥珠單抗（Trastuzumab）/赫賽汀（Herceptin）曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER－2的細胞外表面p185糖蛋白，用于HER－2呈陽性表達的轉移性乳腺癌的治療。治療機制可能與以下作用有關：阻斷配體介導的細胞生長信號的傳遞，影響上皮細胞生長；促進HER－2蛋白受體的內(nèi)在化和降解，下調(diào)細胞表面的HER－2蛋白表達，從而抑制腫瘤的進一步生長；減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，抑制腫瘤內(nèi)血管組織的生長；抑制HER－2蛋白與受體酪氨酸激酶超家族的其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體；通過抑制促分裂素原活化蛋白激酶活性和磷脂酰肌醇－3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號轉導通路，誘導細胞周期素依賴激酶抑制蛋白（p27）、視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）相關蛋白p130和抗癌蛋白p53的表達并下調(diào)細胞周期蛋白D1，將腫瘤細胞停滯于G1期而減少細胞周期中S期細胞數(shù)目，從而抑制腫瘤的生長；通過抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）和補體介導的細胞殺傷作用（CRC），聚集免疫細胞攻擊并殺死腫瘤細胞［3］。

盡管許多HER－2陽性的乳腺癌患者已經(jīng)從曲妥珠單抗治療中獲益，但是曲妥珠單抗也存在著其他缺陷和局限性：①僅限于HER－2陽性患者；②治療持續(xù)時間具有不確切性；③曲妥珠單抗引起的心

臟毒性；④耐藥性。事實上僅約30%HER－2呈陽性表達的轉移性乳腺癌患者對赫賽汀的治療顯示出良好的反應，有70%的患者表現(xiàn)出耐受性。其耐受性機制為：HER－2胞外結構域的剪切使HER－2喪失與赫賽汀的結合能力；PI3K/Akt信號通路的增強可改變胞內(nèi)HER－2信號網(wǎng)絡；p27在細胞內(nèi)的缺失可抑制由赫賽汀引起的細胞周期阻滯；上皮生長因子受體（EGFR）信號通路可代償HER－2信號通路的阻斷［4］。1.1.2 帕妥珠單抗（pertuzumal） 帕妥珠單抗是一種重組的人源化單克隆雙靶點抗體，能同時結合與HER－2，HER－3胞外域Ⅱ區(qū)，在空間上阻斷HER－2與EGFR及EGFR－3之間的異二聚體形成，從而抑制受體介導的信號轉導通路。帕妥珠單抗既對HER－2高表達的乳腺癌有效，也對HER－2低表達的乳腺癌有效，也可以用于對曲妥珠單抗耐藥的HER－2呈陽性表達的乳腺癌患者或者用于曲妥珠單抗治療失敗的患者［5］。臨床前研究顯示帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗對經(jīng)治HER－2陽性乳腺癌患者表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。該研究顯示1/5的患者對帕妥珠單抗治療有效（腫瘤縮小或消失），另外1/5的患者病情保持穩(wěn)定達6個月以上［6］。聯(lián)合用藥能提高抗腫瘤活性的主要原因是三種藥物作用機制的相互補充。但是聯(lián)合用藥的毒副反應如腹瀉、惡心嘔吐等的發(fā)生率高于單藥治療。

1.1.3 西妥昔單抗（Cetuximab） 西妥昔單抗是針對HER－1的特異性單克隆抗體，競爭性抑制配體與HER－1胞外區(qū)的結合，阻斷內(nèi)源性配體介導的HER－1信號傳導通路，同時下調(diào)HER－1在細胞膜的表達水平，還可通過ADCC作用產(chǎn)生進一步的細胞殺傷效應，從而抑制腫瘤的增殖。研究表明，對于三陰性乳腺癌的治療，單獨應用西妥昔單抗，耐受性較好，但活性較低；聯(lián)合化療，療效顯著增強，但是毒性增大，需進行更深入的研究。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）

1.2.1 拉帕替尼（lapatini） 拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，它可以與HER－2和HER－1的胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）結構域結合，抑制兩種受體同型二聚體或異二聚體的酪氨酸激酶磷酸化，并影響其下游如PI3K/Akt信號通路的傳遞，從而抑制乳腺癌細胞的增殖，誘導凋亡。這種雙靶點作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細胞增殖和生長的生物學效應明顯優(yōu)于僅抑制其中一個靶點的藥物。與其他EGFR抑制劑另一點不同的是，拉帕替尼與非活化狀態(tài)的EGFR結合，導致它解離速度較慢，從而獲得更長的緩解期。拉帕替尼對HER－2過度表達的乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯，尤其適用于應用曲妥珠單抗后病情仍有進展的患者。拉帕替尼分子量小能夠透過血腦屏障，因此，其在對腦腫瘤轉移的治療中顯示出較好的效果。同時拉帕替尼在治療復發(fā)性或頑固性炎癥性乳腺癌和難治性轉移性乳腺癌效果良好。拉帕替尼和赫賽汀分別治療HER－2呈陽性表達的原發(fā)性乳腺癌和使用赫賽汀后復發(fā)性的乳腺癌，有研究表明，兩藥聯(lián)合應用所產(chǎn)生的效果明顯高于單獨使用其中任何一種藥物，說明多種靶向藥物同時使用可能提高對HER－2陽性早期乳腺癌的療效。拉帕替尼無嚴重的毒副反應，心臟毒副作用發(fā)生率僅為曲妥珠單抗的1/7，耐受性較好，最顯著的毒副反應是皮膚毒性和腹瀉［3，7］。

1.2.2 吉非替尼（gefitinib） 吉非替尼是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑，它穿透細胞膜并作用于EGFR的胞內(nèi)部分，通過競爭性地結合酪氨酸激酶的ATP結合位點，抑制了EGFR的自身磷酸化，使EGFR喪失其信號傳導的功能，從而阻斷該通道對腫瘤細胞增生、侵襲、新生血管生成、轉移和抗凋亡等的促進作用。目前研究表明，吉非替尼在體外與多西紫杉醇有協(xié)同作用；與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療雌激素受體陽性和EGFR陽性的晚期乳腺癌也有協(xié)同作用，可抑制細胞增殖及腫瘤的生長。然而，吉非替尼治療晚期轉移性乳腺癌的效果不佳，其聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER－2陽性轉移性乳腺癌，聯(lián)合用藥較單用曲妥珠單抗也未顯示更好的臨床療效［8］。

1.2.3 厄洛替尼（erlotinib） 厄洛替尼是另一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制ATP與細胞內(nèi)的酪氨酸激酶結合。一些體外研究顯示厄洛替尼對炎性乳腺癌有較強的抑制作用。厄洛替尼單藥治療進展或是轉移性乳腺癌時療效欠佳。在聯(lián)合用藥靶向治療時療效同樣欠佳，原因可能與選擇治療的腫瘤類型有關，大多數(shù)臨床試驗入組的患者是進展或先前接受過其他治療的病人［9］。

2 針對腫瘤血管生成的分子靶向藥物

正常人體內(nèi)促血管內(nèi)皮細胞生長因子和抗血管內(nèi)皮細胞生長因子數(shù)量相對平衡，在有腫瘤生長的情況下，腫瘤細胞由于快速增長需要大量的能量，這樣的微環(huán)境導致腫瘤組織缺氧，使受缺氧調(diào)控的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的數(shù)量激增，遠遠超過抗血管內(nèi)皮細胞生長因子的作用［10］。當腫瘤細胞生長到直徑1～2 mm時將通過分泌VEGF，與靜脈血管內(nèi)

皮細胞表面特定的跨膜受體酪氨酸激酶VEGF受體（VEGFR-1、VEGFR-2）結合，誘導酪氨酸磷酸化和血管內(nèi)信號傳導刺激其有絲分裂的發(fā)生，促進新生血管的生長，從而為腫瘤的快速生長提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤浸潤和轉移提供了脈管系統(tǒng)。同時通過延長細胞的存活期時間，提高基質(zhì)降解過程中所需酶的表達，增加血管的通透性等來促進腫瘤生長，而乳腺癌患者死亡的主要原因在于侵襲和轉移［11］。

可見，腫瘤血管生成對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后方面起重要作用。因此，要尋找與腫瘤血管生成有關的因子，然后對該因子進行分子靶向，通過抑制或者增強其生理功能，阻礙乳腺癌中新生血管的形成，抑制腫瘤的生長和轉移。這類分子靶向藥物可稱為血管生成抑制劑?？偟膩碚f，血管生成抑制劑的作用途徑有4種：直接抑制內(nèi)皮細胞的功能；阻斷內(nèi)皮細胞降解周圍基質(zhì)的能力；阻斷血管生成因子的合成和釋放，拮抗其作用；阻斷內(nèi)皮細胞表面整合素的作用［12］。

2.1 貝伐單抗（Bevacizumab）

貝伐單抗是一種重組人源性單克隆VEGF抗體，能識別VEGF與內(nèi)皮細胞膜上受體的結合位點，與VEGF競爭性結合VEGF受體，阻斷VEGF介導的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，阻斷對腫瘤生長至關重要的血液供應，使之無法在體內(nèi)散播或轉移。研究表明，貝伐單抗與紫杉醇聯(lián)合應用顯示出了明顯的療效，但是不良反應高于單獨使用貝伐單抗或紫杉醇［9］。貝伐單抗毒副作用輕微，僅在少數(shù)病例中出現(xiàn)不良反應，如鼻衄、高血壓、輕微蛋白尿、創(chuàng)傷愈合延遲或出血、胃腸穿孔和動靜脈血栓等。

2.2 恩度（endostar）

內(nèi)皮抑素為一種內(nèi)源性抗血管生成因子，能特異性抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移及血管生成，從而阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的。恩度是一種重組人血管內(nèi)皮抑素藥物，可造成細胞G1期阻滯，對腫瘤細胞具有直接作用；也可誘導內(nèi)皮細胞凋亡，對腫瘤細胞具有間接作用。研究表明，恩度能明顯抑制微血管的形成，從而抑制微小轉移灶。恩度與化療有協(xié)同作用，但與用藥順序有關，同時給藥效果最佳。這可能與化療藥物主要導致腫瘤細胞G2/S期阻滯，而恩度主要導致G1期阻滯有關。恩度的常見不良反應為心臟不良反應，少見的藥物不良反應主要有消化系統(tǒng)反應（惡心、嘔吐）和皮膚過敏反應［13-14］。

2.3 沙利度胺（thalidomide）

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，通過下調(diào)VEGF而發(fā)揮抑制血管生成的作用，同時參與免疫調(diào)節(jié)，可以下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-12等炎性因子［15］。

2.4 舒尼替尼

舒尼替尼是一種新的TKIs，可抑制與血管新生相關的多種酪氨酸激酶受體，如VEGFR和血小板源性生長因子受體（PDGFRs）的活性，通過抗血管形成來阻斷腫瘤生長所需的血液和營養(yǎng)物質(zhì)供給，同時直接攻擊腫瘤細胞［16］。

3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/ mTOR作為細胞內(nèi)重要的信號通路參與細胞增殖、生長和凋亡的調(diào)控，其調(diào)節(jié)異常與腫瘤的形成發(fā)展密切相關。具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體如胰島素樣生長受體、成纖維細胞生長因子受體及內(nèi)皮生長因子受體等是PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子，這些受體的激活可以磷酸化PI3K和Akt，激活PI3K/Akt信號通路下游分子，促進細胞增殖。mTOR是PI3K/Akt信號通路下游的重要靶分子，是一種重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化并激活與細胞周期相關蛋白的翻譯和轉錄過程相關蛋白，促進細胞從G1期向S期的過渡，此外該激酶還可以通過正反饋磷酸化Akt，進一步增強PI3K/Akt/ mTOR通路的活性［17-18］。

雷帕霉素是第一個被設計出的具有抑制mTOR活性的靶向藥物，該藥物能抑制乳腺癌細胞的增殖，但由于其低溶解性和不穩(wěn)定性限制了其在腫瘤治療中的應用。研究表明，其衍生物如馱瑞塞爾和依維莫司，對晚期乳腺癌和轉移性乳腺癌患者具有良好的治療效果［19-20］。

4 展 望

近幾年，隨著人們對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制認識的不斷深入，越來越多的分子靶向藥物被研發(fā)出來，分子靶向治療也取得顯著的進展。然而新型靶向藥物的開發(fā)和應用還需面對許多問題，如靶向藥物的耐藥性，靶向效率低，尋找真正的腫瘤細胞特異性靶點，乳腺癌的復發(fā)難以根除等。如何解決這些問題，已經(jīng)成為乳腺癌靶向藥物研究的前沿和熱點。針對上述問題的一些看法如下：通過聯(lián)合用藥來降低乳腺癌細胞的耐藥性，如靶向抗體試劑與化療藥物的聯(lián)合，通過微載體介導多種藥物進行協(xié)同治療等；因

為乳腺癌的發(fā)生是多種因素、多種過程綜合作用的結果，當前的研究大多是針對乳腺癌生理病理過程的單一環(huán)節(jié)進行的，往往達不到非常理想的治療效果，所以要綜合運用多種靶向藥物治療策略，提高惡性腫瘤的治療效果?？傊?，乳腺癌的靶向治療旨在提高靶向性，減少對正常組織和器官的毒副作用，根除乳腺癌的復發(fā)。相信在不久的將來將會涌現(xiàn)更多的療效確切、副作用低的靶向藥物，這將為乳腺癌患者帶來福音，使乳腺癌的治療最終達到“真正的個體化治療”。

［1］黃景彬，鐘延強.乳腺癌靶向治療的新策略［J］.藥學實踐雜志，2011，29（5）：324-327.

［2］江澤飛，邊莉.乳腺癌表皮生長因子受體-2分子靶向治療臨床應用策略［J］.中華普外科手術學雜志，2011，5（4）：380-386.

［3］唐靜，祖旭宇.乳腺癌靶向治療藥物的研究進展［J］.中國藥房，2011，22（41）：3 909-3 911.

［4］Bedard P L，de Azambuja E，Cardoso F.Beyond trastuzumab：overcoming resistance to targeted HER-2 therapy in breast cancer［J］.Curr Cancer Drug Targets，2009，9（2）：148.

［5］Engel R H，Kaklamani V G.HER-2 positive breast cancer：current and future treatment strategies［J］.Drugs，2007，67（9）：1 329-1 341.

［6］Baselga J，Gelmon K A，Verma S，et al.PhaseⅡtrial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy［J］.J Clin Oncol，2010，28（7）：1 138-1 148.

［7］Medina P J，Goodin S.Lapatinib：a dual inhibitor of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinases［J］.Clin Ther，2008，30（8）：1 426-1 430.

［8］陳宏.乳腺癌分子靶向治療概述［J］.中國藥師，2010，13（3）：340-345.

［9］管曉翔.乳腺癌靶分子間相互作用［J］.癌癥進展，2013，11（1）：1-2.

［10］李曉，黃迪南，侯敢，等.腫瘤血管生成調(diào)節(jié)因子的研究進展［J］.生命科學，2007，19（2）：198-202.

［11］梁樹輝，丁杰，郅敏，等.腫瘤血管內(nèi)皮細胞異質(zhì)性分子的研究進展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2006，14（1）：103-105.

［12］艾婷，周軍，陳愛軍，等.乳腺癌血管生成靶向治療策略的研究進展［J］.廣東醫(yī)學，2013，34（9）：1 457-1 459.

［13］宋士軍，賈良.恩度聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的臨床觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2008，3（12）：22-23.

［14］袁霞，張東生，袁中玉，等.恩度聯(lián)合化療在HER-2隱性乳腺癌肝轉移中的臨床應用-附5例報告［J］.癌癥進展，2007，5（6）：604-607.

［15］林云華，錢曉萍，劉寶瑞，等.沙利度胺抗腫瘤血管生成的臨床研究進展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2009，17（5）：972-974.

［16］曾敏，江澤飛.舒尼替尼在乳腺癌治療中的研究進展［J］.軍事醫(yī)學，2012，36（11）：874-876.

［17］宗瑜，沈坤煒.內(nèi)分泌治療聯(lián)合mTOR抑制劑靶向治療激素受體陽性乳腺癌［J］.中華醫(yī)學雜志，2012，92（10）：655-656.

［18］黃嘉佳，林桐榆.mTOR通路及其抑制劑抗腫瘤的研究進展［J］.癌癥，2007，26（12）：1 397-1 403.

［19］趙霜.乳腺癌靶向治療藥物研究進展［J］.藥品評價，2012，9（15）：24-27.

［20］鐘紅，徐虓，馬斌林，等.雷帕霉素和羅格列酮對人乳腺癌細胞生長的影響［J］.中國腫瘤臨床，2010，37（11）：611-614.

（編輯：翟春濤）

R246.2

A

1671-0258（2015）05-0073-04

任鴻，主任醫(yī)師，E－mail：840158786@qq.com