金若晨，黃 琦

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053； 2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

糖尿病血管病變與氧化應(yīng)激的關(guān)系及中藥治療

Relationship between diabetic vascular disease and oxidative stress and treatment of TCM

金若晨1，黃 琦2

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053； 2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

糖尿病是一種與代謝相關(guān)的慢性疾病，可引起相關(guān)的血管損傷，而氧化應(yīng)激被認為是導(dǎo)致糖尿病血管病變的重要機制之一。通過查閱、分析近年來的相關(guān)文獻，綜述了糖尿病血管病變與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系以及中醫(yī)藥治療方面的研究進展，以探索更科學(xué)有效的治療途徑。

糖尿?。谎懿∽?；氧化應(yīng)激；中醫(yī)藥

糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展一直是糖尿病患者致殘致死的首要原因［1］，嚴重威脅到人類的健康。近年來，大量研究表明糖尿病血管病變與內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激密切相關(guān)。因此，運用抗氧化應(yīng)激來防治糖尿病血管病變已成為當(dāng)今一大研究熱點。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在抗氧化治療糖尿病及其血管病變中有著獨特的優(yōu)勢。

1 糖尿病血管病變與氧化應(yīng)激

1.1 氧化應(yīng)激的產(chǎn)生

氧化應(yīng)激指機體遭受各種有害刺激時，體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡而導(dǎo)致機體組織和功能損傷［2］。線粒體及細胞其他氧化酶系在進行氧化反應(yīng)過程中會產(chǎn)生活性氧簇（ROS），在病理狀態(tài)下過多的ROS可打破氧化系統(tǒng)-抗氧化系統(tǒng)平衡，改變細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)，改變內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的表達和功能，影響血管壁細胞分化、增殖、遷移和凋亡。

1.2 氧化應(yīng)激和糖尿病血管病變的關(guān)系

2001年，Brownlee M［3］提出氧化應(yīng)激是高血糖相關(guān)的血管病變的共同上游機制，這被認為是糖尿病并發(fā)癥研究領(lǐng)域的一個新的突破。氧化應(yīng)激可激活幾乎所有已知的與糖尿病血管病變發(fā)生發(fā)展相關(guān)的信號通路，如多元醇通路（polyol pathway）、己糖胺（hexosamine）通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、蛋白激酶C（PKC）信號通路等。

1.2.1 多元醇通路 氧化應(yīng)激狀態(tài)可激活多元醇通路中的關(guān)鍵限速酶——醛糖還原酶（AR），使葡萄糖轉(zhuǎn)變成過多的山梨醇堆積在細胞內(nèi)，導(dǎo)致細胞內(nèi)滲透壓升高，細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡。同時，AR還會消耗還原型輔酶Ⅱ（NADPH），使谷胱甘肽（GSH）水平下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受損和修復(fù)能力下降。AR亦會增加線粒體膜的通透性，使氧化應(yīng)激反應(yīng)加?。?］。

1.2.2 己糖胺通路 己糖胺途徑是葡萄糖代謝的途徑之一，高血糖增加己糖胺途徑通量，使N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)化為O位N－乙酰氨基葡萄糖，構(gòu)成高血糖細胞毒性的基礎(chǔ)。持續(xù)高糖狀態(tài)下，進入己糖胺途徑代謝的葡萄糖顯著增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)的葡萄糖胺水平升高，加重肝臟、肌肉等外周組織的胰島素抵抗。還可劑量依賴性地抑制胰島B細胞磷脂酶C的活性，抑制胰島素分泌，使高血糖及相關(guān)血管病變發(fā)生［5］。此外，Sage A T等［6］研究表明，高血糖鼠能通過己糖胺途徑提高肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，葡萄糖胺和脂質(zhì)積累在糖尿病血管病變過程中起到重要作用。

1.2.3 AGEs形成 持久的氧化應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致多組織非酶糖基化，產(chǎn)生大量ROS基團，促進AGEs的生成，進而通過趨化單核巨噬細胞、激活敏感性轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）、促進細胞因子釋放等機制，使血管增殖和血管通透性改變，最終導(dǎo)致血管病變的發(fā)生和發(fā)展。

1.2.4 PKC信號通路 氧化應(yīng)激反應(yīng)還可激活PKC信號通路。PKC可抑制內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）的活性，降低NO的水平，增加血管內(nèi)皮素的釋放，促進血小板凝聚，導(dǎo)致高凝狀態(tài)及血栓形成。高血糖狀態(tài)下可持續(xù)活化PKC，增加蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的表達，使血小板衍生生長因子受體發(fā)生脫磷酸作用，減少下游細胞傳導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡。

1.3 氧化應(yīng)激對糖尿病血管病變的影響

1.3.1 氧化應(yīng)激致血管病變的基礎(chǔ)是內(nèi)皮細胞的損傷與凋亡 氧化應(yīng)激引發(fā)的內(nèi)皮細胞的損傷及凋亡是糖尿病血管病變的基礎(chǔ)，持續(xù)性和間斷性高糖狀態(tài)導(dǎo)致ROS大量合成，增強氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，最終導(dǎo)致大血管及微血管病變的發(fā)生。

1.3.2 氧化應(yīng)激致糖尿病大血管病變 動脈粥樣硬化（AS）是血管病變中最常見的一種，其特點是動脈管壁增厚變硬，失去彈性和管腔狹窄，主要累及大中型動脈，如冠狀動脈、腦動脈、腎動脈等，它是一個全身性的病變，如冠狀動脈粥樣硬化可造成心肌供血不足，引起心絞痛和心肌梗死；腦動脈粥樣硬化會造成腦供血不足、腦血管狹窄、腦梗死等嚴重后果；腎動脈粥樣硬化可導(dǎo)致頑固性高血壓和腎動脈狹窄［7］。

糖尿病導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)是引發(fā)動脈粥樣硬化的一個危險因素。高血糖狀態(tài)下的氧化應(yīng)激會消耗機體中的NADPH，降低受損血管的修復(fù)功能，且致谷胱甘肽過氧化物酶（GPX1）缺乏，加速AS的形成。Chew P等［8］通過建立apoE/GPX1缺陷的糖尿病鼠模型，以GPX1作為治療靶點，結(jié)果顯示可明顯減緩糖尿病大鼠AS的病程。

此外，Asplund A等［9］研究發(fā)現(xiàn)高糖狀態(tài)下氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量AGEs可導(dǎo)致蛋白失活，通過趨化和活化巨噬細胞，分泌調(diào)節(jié)脂蛋白轉(zhuǎn)運的多功能蛋白聚糖及細胞因子、生長因子，促進AS的發(fā)展。

1.3.3 氧化應(yīng)激致糖尿病微血管病變 微血管病變是糖尿病的典型并發(fā)癥，主要累及直徑在10 μm以下的毛細血管和微血管網(wǎng)。它作為糖尿病的特異性并發(fā)癥，典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)和心肌組織［7］。糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)高血糖狀態(tài)下的氧化應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致微血管血流調(diào)節(jié)受損及微血栓形成，影響微血管結(jié)構(gòu)和功能，進而導(dǎo)致組織細胞缺血缺氧，引起組織功能紊亂，導(dǎo)致微血管病變。

這些微血管的病變都是不可逆的，如累及視網(wǎng)膜表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管的出血滲出、纖維血管增殖、玻璃體機化，進而導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，最終造成失明。Geraldes P等［10］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠視網(wǎng)膜微血管中氧化應(yīng)激產(chǎn)物蛋白激酶Cδ亞型（PKC-δ）表達量比正常鼠高，表明糖尿病大鼠體內(nèi)有較高的氧化應(yīng)激水平，可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)影響視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。氧化應(yīng)激導(dǎo)致的微血管病變亦可累及腎臟，糖尿病腎臟損害常見于病史超過10年的患者，是1型糖尿病患者的主要死亡原因，在2型糖尿病中，其嚴重程度僅次于心腦血管病。在電鏡下主要表現(xiàn)為腎小球毛細血管基底膜增厚，早期機體表現(xiàn)為高灌注狀態(tài)，若病情進展，最終會發(fā)展成尿毒癥。

2 中醫(yī)藥對氧化應(yīng)激致糖尿病血管病變干預(yù)的研究

隨著氧化應(yīng)激致糖尿病血管病變機制的研究深入，為中醫(yī)藥治療糖尿病血管病變提供了新的方向。在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，中醫(yī)中藥可多途徑、多靶點地針對上述機制，通過提高機體抗氧化能力、改善炎癥因子釋放、減少血管內(nèi)皮損傷等來防治糖尿病血管病變的發(fā)生與發(fā)展。

2.1 中醫(yī)藥治療糖尿病血管病變的理論基礎(chǔ)

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，《內(nèi)經(jīng)》認為先天稟賦不足，過食肥甘厚味，情志失調(diào)均可引起消渴。其病機是陰虛為本、燥熱為標，故中醫(yī)治療常用清熱潤燥、養(yǎng)陰生津的方法。消渴病日久易發(fā)生以下兩種病變：一是陰損及陽，陰陽俱虛；二是久病入絡(luò)，血脈瘀滯。血瘀與消渴后期多種并發(fā)癥的出現(xiàn)密切相關(guān)，故后期常配合有活血化瘀、清熱解毒等功效的中藥治療。

2.2 單味中藥和中藥提取物干預(yù)糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)的研究

中醫(yī)學(xué)認為人參可大補元氣、生津止渴、扶正固本，人參皂苷是其提取物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實人參皂苷在防治糖尿病并發(fā)癥方面具有確切的臨床療效［11］。人參皂苷可增加SOD活性，降低MDA含量，抑制波動性高糖所致的人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡，從而對波動性高糖所致的內(nèi)皮細胞凋亡起到一定的保護作用［12］。張大雷等［13］通過觀察人參皂苷對活性氧引起的小鼠生殖細胞氧化損傷的保護作用證實人參皂苷具有較強的抗氧化和自由基清除能力。

虎杖苦寒，具有清熱解毒、活血行瘀等功效，藥理作用有降糖、降脂、抗菌等。白藜蘆醇苷又稱虎杖苷，其作為一種在多種植物中廣泛存在的多酚類化合物，在中藥虎杖中含量最高，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等藥理學(xué)活性。周文賓等［14］選取鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠進行抗氧化應(yīng)激機制研究，結(jié)果顯示，與糖尿病模型組對比，白藜蘆醇苷組腎臟SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）升高，丙二醛（MDA）含量明顯減少。這說明白藜蘆醇苷可通過抗氧化作用來延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)葛根素具有降低血液黏稠度、抑制血小板凝集等作用，可改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，促進組織修復(fù)。楊明剛［15］通過實驗發(fā)現(xiàn)葛根素能有效抑制蛋白非酶性糖基化反應(yīng)，且通過臨床觀察，葛根素可明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀。

根據(jù)中醫(yī)五行、五味理論及糖尿病的病理生理和發(fā)病特點，朱德增教授曾提出“酸克甘”治療糖尿病的學(xué)術(shù)觀點。酸味中藥以其“酸入肝”“酸克甘”的特點能夠調(diào)節(jié)糖尿病引起的脂代謝紊亂的病理狀態(tài)?，F(xiàn)代研究證實，五味子、烏梅、山楂、白芍等酸味

中藥確有降低血糖、消食化積、生津止渴及防治糖尿病并發(fā)癥的作用。齊海艷等［16］通過6味酸性中藥對糖尿病小鼠肝臟氧化應(yīng)激及病理狀態(tài)改變的研究發(fā)現(xiàn)，酸性中藥五味子、金櫻子、山茱萸能明顯改善小鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)。

2.3 中藥復(fù)方干預(yù)糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)的研究

張琨等［17］通過實驗觀察參芪復(fù)方對2型糖尿病大鼠（GK）大血管病變氧化應(yīng)激的影響，發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方可提高糖尿病GK大鼠血清SOD和GSH-Px活性，下調(diào)主動脈p47phox mRNA、p22phox mRNA表達，減輕糖尿病大血管氧化應(yīng)激水平。

李步滿等［18］研究發(fā)現(xiàn)，與空白對照組的糖尿病大鼠相比，中藥芪衛(wèi)顆粒能有效抑制2型糖尿病大鼠腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善腎臟功能和結(jié)構(gòu)變化，延緩腎臟病變的發(fā)展。

楊磊等［19］將72例早期糖尿病腎病患者隨機分為2組，每組36例，對照組使用胰島素控制血糖及糖尿病綜合治療，試驗組在此基礎(chǔ)上加用百令膠囊。3個月后結(jié)果顯示患者MDA等氧化應(yīng)激指標明顯降低，抗氧化應(yīng)激指標SOD顯著升高，這表明百令膠囊可以有效抑制糖尿病腎病患者的氧化應(yīng)激。

3 小結(jié)與展望

糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞在氧化應(yīng)激的狀態(tài)下發(fā)生肥大、增殖和凋亡［20］，這是糖尿病血管病變的基礎(chǔ)。氧化應(yīng)激在糖尿病血管病變的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，抗氧化治療已成為防治糖尿病及其并發(fā)癥的良好途徑。中醫(yī)藥治療糖尿病有悠久的歷史，在臨床上應(yīng)用廣泛，療效甚佳，且中醫(yī)藥抗氧化作用的研究也取得了一定的成果。但是，中醫(yī)藥針對糖尿病血管病變氧化應(yīng)激的研究僅處于起步階段，中醫(yī)藥抗氧化機制尚不清楚，目前多集中于研究改善抗氧化酶活性、改善機體抗氧化等方面，缺少大量更深層的研究。此外，某些藥物的不良反應(yīng)亦缺少臨床資料報告。同時，目前的中醫(yī)藥抗氧化應(yīng)激的研究也缺乏一個標準化的評價體系。因此，期冀今后的相關(guān)研究不僅要充分應(yīng)用中醫(yī)整體觀念和辨證論治的特點，而且還要積極地利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，深層次地研究相關(guān)發(fā)病機制，并將其與臨床實踐用藥相結(jié)合，制定科學(xué)周詳?shù)闹兴幹委熢u價標準，走出一條科學(xué)與民族特色相結(jié)合的創(chuàng)新道路。

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（編輯：梁葆朱）

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