周環(huán)，孫明軍(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽110001)

缺氧誘導(dǎo)因子-1α及2α與炎癥性腸病關(guān)系的研究進展

周環(huán)，孫明軍
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽110001)

摘要:在活動性炎癥性腸病(IBD)中結(jié)腸炎癥組織存在明顯的缺氧區(qū)域，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是最主要的能夠應(yīng)答細胞內(nèi)低氧而對多種基因進行調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子。本文分析了HIF-1α與腸道炎癥反應(yīng)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)系以及HIF-2α與炎癥因子、血管內(nèi)皮生長因子的關(guān)系，認為HIF-1α在IBD的發(fā)病機制中可能發(fā)揮雙重作用，既參加了腸道損傷過程同時也發(fā)揮了腸道保護作用; HIF-2α則促進了IBD的炎癥發(fā)展。

關(guān)鍵詞:炎性腸疾病;缺氧誘導(dǎo)因子;腸道炎癥反應(yīng);上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化;血管內(nèi)皮生長因子

炎癥性腸病(IBD)主要是因為腸道上皮屏障功能受損，黏膜免疫系統(tǒng)暴露于腸腔內(nèi)微生物環(huán)境下，導(dǎo)致產(chǎn)生不可控的級聯(lián)炎癥［1］。致病菌感染導(dǎo)致與細菌相關(guān)的氧消耗和缺氧敏感通路的激活，使活動性IBD中腸炎癥組織存在明顯的缺氧區(qū)域。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是最主要的能夠應(yīng)答細胞內(nèi)低氧而對多種基因進行調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子。研究證實，活動性IBD患者活檢腸組織中HIF表達升高［2］。HIF是由α亞基和β亞基組成的具有轉(zhuǎn)錄活性的異源二聚體，家族成員較多，本文對其中的HIF-1α、HIF-2α與IBD的關(guān)系作一綜述。

1　HIF-1　α與IBD的關(guān)系

1.1HIF-1α的結(jié)構(gòu)及功能HIF-1是一種隨著細胞內(nèi)氧濃度變化而調(diào)節(jié)基因表達的轉(zhuǎn)錄激活因子，HIF-1α是HIF-1的氧調(diào)節(jié)亞單位。正常氧濃度下，細胞內(nèi)HIF-1α不穩(wěn)定，半衰期為5 min，很快通過氧依賴降解結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的泛素蛋白酶體降解。在缺氧條件下HIF-1α穩(wěn)定性增加，轉(zhuǎn)移到細胞核，并與HIF-1的結(jié)構(gòu)亞單位β亞單位(HIF-1 β)發(fā)生二聚化，形成穩(wěn)定的HIF-1，在多數(shù)缺氧組織中高表達。研究顯示，HIF在介導(dǎo)巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞和中性粒細胞的功能性免疫反應(yīng)中起重要作用［3～7］，在胃腸道疾病(回腸疾病和IBD)黏膜組織中的表達升高。多數(shù)研究支持HIF在炎癥情況下的激活具有保護作用，但也有研究認為其激活可能會對機體產(chǎn)生傷害［8］。在腸道上皮炎癥細胞中HIF-1α可發(fā)揮抗炎作用，其表達有益于發(fā)揮腸道上皮的屏障功能，阻止腸腔抗原性物質(zhì)的非特異性活動進入黏膜下層固有肌層。缺氧作為一種病理性刺激，必然會引起腸道組織的防御性和保護性反應(yīng)。這種應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致HIF-1α的表達升高，并可能發(fā)揮重要而且復(fù)雜的調(diào)控作用。

1.2HIF-1α與腸道炎癥反應(yīng)的關(guān)系HIF-1α信號通路除了促進缺氧引發(fā)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，還可調(diào)節(jié)免疫和腸道屏障功能。HIF-1α可以使多種基因表達增加，這些靶基因的產(chǎn)物或能增加缺氧組織的氧供，或能降低細胞耗氧量，從而緩解氧供求之間的矛盾，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，使機體組織對缺氧產(chǎn)生耐受與適應(yīng)，從而啟動修復(fù)機制而發(fā)揮保護作用。HIF-1α是腸道在低氧和炎癥條件下重要的保護介質(zhì)，可以在致病菌和毒素侵襲下保護腸道。在慢性缺氧的情況下，HIF-1α以及其部分靶基因產(chǎn)物過度表達也參與了病理損傷過程。HIF-1α表達和炎癥反應(yīng)之間關(guān)系密切。炎癥反應(yīng)中，細菌代謝產(chǎn)物脂多糖(LPS)能強烈誘導(dǎo)巨噬細胞中HIF-1α的表達［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，單核、巨噬細胞缺乏HIF-1α的小鼠不能對炎癥刺激產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［3］，因此認為HIF- 1α是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要因子。HIF-1α活化后又可誘導(dǎo)IL-6、IL-8等細胞因子以及炎性介質(zhì)如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧化酶(COX) -2的產(chǎn)生，使IBD中細胞因子之間以及細胞因子和炎性介質(zhì)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)之間形成惡性循環(huán)。因此，HIF-1α在IBD的發(fā)病機制中可能發(fā)揮雙重作用，即腸道損傷和腸道保護作用。

1.3HIF-1α與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)關(guān)系IBD患者腸組織細胞間通透性增加，腸上皮屏障功能降低，導(dǎo)致緊密連接缺失和上皮細胞丟失。因此，維持上皮的完整性是IBD治療的重要方法。EMT的形成機制中比較明確的是轉(zhuǎn)錄因子Snail、Slug通過結(jié)合上皮鈣黏蛋白(E-cadherin)啟動子區(qū)域的E盒結(jié)構(gòu)，進而下調(diào)E-cadherin的表達。EMT的調(diào)節(jié)子(Twist1、Snail、slug、ZEB1、ZEB2、E13/E47)直接或間接受HIF-1α調(diào)控，是缺氧誘導(dǎo)EMT的重要機制。Yang等［10］研究發(fā)現(xiàn)Twist啟動子區(qū)域存在低氧反應(yīng)元件(IEC)，受HIF-1α調(diào)控; Imai等采用缺氧處理卵巢癌細胞發(fā)現(xiàn)，缺氧活化HIF-1α，促使Snail表達上調(diào)，抑制E-cadherin的表達; Huang等［11］通過體內(nèi)外實驗證實HIF-1α上調(diào)Slug的表達。這些調(diào)節(jié)子與EMT標(biāo)志基因的啟動子結(jié)合，來介導(dǎo)EMT。EMT使正常的通過底部與基底膜相互作用極化的上皮細胞發(fā)生多種生化改變，轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細胞，增加了遷移和侵襲能力，明顯增加細胞-細胞外基質(zhì)成分。研究表明，EMT對IBD發(fā)病有重要作用［12］。因此，抑制EMT對于改善IBD臨床癥狀有潛在作用。

2　HIF-2　α與IBD的關(guān)系

2.1HIF-2α的結(jié)構(gòu)及功能

HIF-2是1997年由Tian等克隆出的一種含有bHLH.PAS域的細胞因子。HIF-2α是HIF-2的功能性亞基，是機體低氧適應(yīng)反應(yīng)過程中的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，可與下游目的基因IEC結(jié)合，促進低氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄來適應(yīng)低氧狀態(tài)。HIF-2α在血管生長、能量代謝、腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

2.2HIF-2α與炎癥因子的關(guān)系

在結(jié)腸炎小鼠和患者的結(jié)腸組織中HIF-2α水平升高。缺乏HIF-2α的小鼠結(jié)腸炎癥狀減輕，過表達的小鼠自發(fā)結(jié)腸炎，對葡聚糖硫酸鈉(DSS)的敏感性增加，生存期變短。小腸上皮組織中HIF-2α的破壞減輕了炎癥反應(yīng)，而HIF-2α過表達則加重了炎癥反應(yīng)。HIF-2α是轉(zhuǎn)錄因子，可以激活小腸上皮中的炎癥介質(zhì)，如TNF-α，促進小鼠結(jié)腸炎的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-2α是腫瘤壞死因子(TNF) -α的一種正向調(diào)節(jié)劑，阻斷TNF可以降低缺氧誘導(dǎo)的小腸炎癥［14］。上皮細胞中HIF-2α基因的活化導(dǎo)致上皮產(chǎn)生的前炎癥介質(zhì)水平升高，這在IBD的初始及進展階段非常重要。TNF是HIF-2α的下游基因，HIF-2α激活其他的前炎癥細胞因子都依賴于TNF的表達。研究表明HIF-2α通過TNF調(diào)節(jié)上皮炎癥反應(yīng)［13］。

2.3HIF-2α與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的關(guān)系

在已存的血管網(wǎng)中新血管生成在多種人類疾病過程中起著重要作用，VEGF可以促進新血管的生成。體內(nèi)實驗證實在很多疾病中存在著異常的血管生成，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎性疾病、癌癥、糖尿病微血管病變。研究證實血管生成在IBD中也起著重要作用，IBD中的慢性炎癥小腸組織有明顯的微血管生理和功能改變。血管生成是IBD致病機制中重要的一環(huán)，如VEGF在結(jié)腸炎遠端腸組織中水平升高，可促進小腸血管生成和炎癥。在DSS誘導(dǎo)的腸炎中VEGF過表達可加重病情，而可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的過表達阻斷VEGF的作用。因此，抑制VEGF/VEGFR通路可以減輕IBD患者的腸道炎癥。而HIF-2α可調(diào)控VEGF的表達，是缺氧誘導(dǎo)新生血管生成的主要調(diào)控因子。

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·經(jīng)驗交流·

(收稿日期:2015-01-26)

文章編號:1002-266X(2015) 21-0098-02

文獻標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R574

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.040