戴華磊，楊洪吉

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

邊緣供肝在肝移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展

戴華磊1，楊洪吉2△

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

肝臟移植是治療終末期肝臟疾病的唯一有效途徑，已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。近年來(lái)，由于理想供肝的嚴(yán)重短缺，邊緣供肝逐漸被人們重視起來(lái)。大量的文獻(xiàn)研究表明，合理的利用邊緣供肝可以得到滿意的臨床效果。本文就邊緣供肝在肝移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述。

邊緣供肝；肝移植；進(jìn)展

供肝短缺是當(dāng)今制約臨床肝移植進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸，如何擴(kuò)大供肝來(lái)源，挖掘潛在邊緣供肝(marginaldonor)，成為肝移植工作者極為感興趣又急需解決的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。肝臟移植是治療終末期肝臟疾病的唯一有效途徑[1～3]，已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。近年來(lái)，由于理想供肝的嚴(yán)重短缺，邊緣供肝逐漸被人們重視起來(lái)。大量文獻(xiàn)研究表明，合理的利用邊緣供肝可以得到滿意的效果。本文就邊緣供肝在肝移植中的應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述。

1 邊緣供肝的定義

邊緣供肝一般是指肝移植后存在原發(fā)性移植肝無(wú)功能或功能低下以及遲發(fā)性移植物失活風(fēng)險(xiǎn)的肝移植供體[4，5]。綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，邊緣供肝一般至少應(yīng)包括以下特征中的至少一項(xiàng)：①年齡>60歲的供體；②供肝大泡性脂肪變>30%；③供肝冷缺血時(shí)間>12 h；④血流動(dòng)力學(xué)的危險(xiǎn)因素，包括：長(zhǎng)期的低血壓(舒張壓 < 60 mmHg，>2 h)，應(yīng)用多巴胺10 μg/(kg·min)，超過(guò)6 h 以維持血壓；或需要2 種縮血管藥物維持血壓達(dá)6 h 以上；⑤腦死亡供體中在重癥監(jiān)護(hù)病房所待時(shí)間>7 d者；血清膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高于正常者都屬于肝移植的邊緣供體；⑥血鈉濃度始終高于165 mmol/L。此外，ABO血型不相容供肝、無(wú)心跳供肝、劈裂式供肝以及血清病毒學(xué)陽(yáng)性、不能解釋病死原因、患有肝外惡性疾病、活動(dòng)性的細(xì)菌感染、高風(fēng)險(xiǎn)的生活方式等供體的肝臟也被納入邊緣供體的范疇[6，7]。為了更好地理解邊緣供肝的定義，有必要介紹一下理想供肝的標(biāo)準(zhǔn)，包括供體年齡小于40歲、因?yàn)閯?chuàng)傷而導(dǎo)致的死亡、腦死亡后捐獻(xiàn)器官、器官切取時(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、沒(méi)有脂肪肝或者其他任何潛在的肝病以及沒(méi)有傳染疾病(傳染病或者腫瘤)?？梢?jiàn)，理想供肝的要求甚高，再加上我國(guó)尸體捐獻(xiàn)量的短缺，使邊緣供肝的應(yīng)用逐漸得到重視。邊緣供肝使用不當(dāng)有可能誘發(fā)術(shù)后的原發(fā)肝臟功能障礙(PDF)、遲發(fā)性肝無(wú)功能(DNF)和原發(fā)性肝無(wú)功能(PNF)，但另一方面，邊緣供肝受著其存活率達(dá)60%～80%，而等待病例死亡率大于50%，所以，應(yīng)用邊緣供肝有其現(xiàn)實(shí)意義。

2 幾種主要邊緣供肝的種類及研究進(jìn)展

2.1 60歲以上高齡供肝者 在肝移植的初創(chuàng)年代，人們通常認(rèn)為年齡>50歲的供體是不適合的，以往的研究認(rèn)為，50歲以上供者的供肝肝移植后效果多不理想，術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭的危險(xiǎn)性明顯增大，受者死亡率及再次肝移植率也明顯增加[8]。近年不斷有成功采用老年供體進(jìn)行肝移植的報(bào)道，并且從急診肝移植逐步擴(kuò)大到擇期肝移植，而供體年齡也從>60 歲拓展到>70 歲，甚至有個(gè)別供體年齡超過(guò)80歲的報(bào)道。1989 年Starzl 等最早報(bào)道了采用年齡超過(guò)50歲的供體[9]。2005年，Gastaca等[10]報(bào)道了一組年齡>70 歲的肝移植效果，在近乎苛刻的條件下1 年和3 年的存活率達(dá)到了驚人的93.8% 和90.6%。20世紀(jì)90年代德國(guó)漢諾威醫(yī)學(xué)院在肝移植中采用供體年齡>60歲的比例約為5.5%[11]，而目前已上升至15%左右。雖然年齡會(huì)影響部分肝功能，包括蛋白合成、藥物代謝和膽汁分泌等，然而在健康肝臟的強(qiáng)大貯備和再生能力以及特有的雙重血供的抵消下，這種影響可以變得較為有限。有研究表明在老年供體的選擇中應(yīng)盡量滿足以下條件，如供體在ICU 救治時(shí)間 < 5 d；不存在高血鈉，血鈉宜 < 155 mmol/L，至少 < 170 mmol/L；血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，若使用升壓藥，最好不超過(guò)2 種；年齡不宜>75 歲，體重指數(shù)(BMI) 最好不超過(guò)26[12]。老年供肝的脂肪變性最好能 < 10%，若>20%應(yīng)予以舍棄。采用老年供體進(jìn)行肝移植需要解決的核心問(wèn)題最重要的是供肝的質(zhì)量，其重要性不言而喻；二是冷缺血時(shí)間。在謹(jǐn)慎選擇下，年齡>60 歲的老年供體是能夠安全地應(yīng)用于肝移植，但當(dāng)高齡供體合并有其他影響受者存活的因素時(shí)，需要充分評(píng)估手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎使用[13]。

2.2 脂肪肝供肝者 脂肪肝病理分類：①大泡性肝細(xì)胞脂肪變性，較為常見(jiàn)，脂肪空泡占據(jù)了細(xì)胞質(zhì)大部分空間，細(xì)胞核被擠到邊緣，此類病變常伴有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，常見(jiàn)病因有嗜酒、糖尿病、肥胖及脂質(zhì)代謝異常等。②小泡性肝細(xì)胞脂肪變性，脂滴主要集聚在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，病變以小葉中央最為明顯，鏡下觀察90%以上的脂肪空泡體積小于肝細(xì)胞核，此類疾病常伴有急性或亞急性肝功能衰竭。脂肪肝的病理類型對(duì)移植物及受體的影響是不同的，有研究表明重度大泡性脂肪肝PNF和早期功能不良(IPF)的發(fā)生率均高于小泡性脂肪肝[14]，小泡性脂肪肝作為供體的效果是令人滿意的[15]。脂肪肝臨床通常分為輕、中、重三級(jí)。S1(輕度)：脂肪變性的肝細(xì)胞 < 30%，輕微局灶性脂肪變性；S2(中度)：脂肪變性的肝細(xì)胞30%～60%，中等帶狀脂肪變性；S3(重度)：脂肪變性的肝細(xì)胞>60%，嚴(yán)重大片肝小葉脂肪變性。重度脂肪肝通常認(rèn)為不能使用，因其有較高的PNF和IPF發(fā)生率。Adam等[16]研究表明，在390例穿刺標(biāo)本中，30%以上的脂肪肝發(fā)生了PNF，而正常肝臟的PNF發(fā)生率只有2.5%，移植物的存活率隨脂變嚴(yán)重程度下降。所以輕度脂肪肝對(duì)肝移植術(shù)后移植物及受體預(yù)后無(wú)明顯不良影響，可常規(guī)使用；中度脂肪肝會(huì)延遲術(shù)后早期移植物功能恢復(fù)，應(yīng)慎用；重度脂肪肝會(huì)明顯增加原發(fā)性移植物無(wú)功能發(fā)生率，降低受體的存活率，應(yīng)避免使用。

2.3 冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)的供肝 UW液的問(wèn)世，使供肝冷存時(shí)間能達(dá)20～24小時(shí)。由于供肝與肝臟移植中心之間的距離不一，因此受者可利用遠(yuǎn)離醫(yī)院的異地供肝，既保證供肝質(zhì)量，又有充足的時(shí)間移植。供肝冷缺血時(shí)間雖可長(zhǎng)至24小時(shí)，但冷缺血時(shí)間成為影響肝移植預(yù)后的一個(gè)比較重要的因素，國(guó)內(nèi)鞠衛(wèi)強(qiáng)等[17]研究認(rèn)為熱缺血時(shí)間 < 10 min的供肝能耐受12小時(shí)的冷保存損傷，超過(guò)此時(shí)限，移植術(shù)后膽道并發(fā)癥和感染的發(fā)生率顯著升高，移植肝存活率和受者生存率顯著降低。

2.4 無(wú)心跳供者供肝 目前一致認(rèn)為無(wú)心跳供體(non-heartbeatingdonor，NHBD)可以在很大程度上緩解供體緊張的問(wèn)題。但在我國(guó)這樣還未建立符合自己國(guó)情的“腦死亡”標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)家，很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)無(wú)心跳供肝仍是供肝的主要來(lái)源。無(wú)心跳供肝損傷機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜、連續(xù)的過(guò)程，要經(jīng)歷熱缺血、冷缺血、缺血再灌注的損傷。研究認(rèn)為缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的中斷、代謝產(chǎn)物的堆積、枯否細(xì)胞(kupffer cells，KC) 細(xì)胞的激活、中性粒細(xì)胞的聚集、各種細(xì)胞因子的釋放等導(dǎo)致肝組織代謝、形態(tài)及功能的改變。無(wú)心跳供肝因經(jīng)歷較長(zhǎng)的熱缺血時(shí)間，加上之后的冷缺血再灌注損傷，供肝將經(jīng)受更大的損傷。目前基礎(chǔ)研究及臨床研究表明，無(wú)心跳供肝在肝移植后，出現(xiàn)PNF[18，19]、急慢性排斥反應(yīng)等的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于有心跳供肝。另外無(wú)心跳供者供肝肝移植的主要并發(fā)癥還包括較高的膽道缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率。供體的熱缺血時(shí)間大于20 min、冷缺血時(shí)間大于8 h、供體年齡大于60 歲被認(rèn)為是造成無(wú)心跳供者供肝肝移植效果差于腦死亡器官捐獻(xiàn)DBD供肝肝移植的主要原因。即使如此，由于能夠提供的供體數(shù)量與等待移植名單上的患者數(shù)量之間的巨大差距，繼續(xù)并擴(kuò)大無(wú)心跳供者供肝的應(yīng)用已成為所有移植界人士的共識(shí)?，F(xiàn)已有很多研究著力于如何改善無(wú)心跳供者供肝移植的預(yù)后，如：合理分配器官[20]，將無(wú)心跳供者的供肝應(yīng)用于終末期肝病模型(MELD)評(píng)分大于30 分或病情危重的患者，盡量避免將無(wú)心跳供者供肝應(yīng)用于丙型肝炎后肝硬變患者；若預(yù)計(jì)冷保存時(shí)間較長(zhǎng)，則避免應(yīng)用組氨酸-色氨酸-酮戊二酸(histidine-tryptophanketoglutarate，HTK)器官保存液灌注等。Trotter等[21]還闡述了近年來(lái)在無(wú)心跳供者供肝應(yīng)用方面所出現(xiàn)的新技術(shù)，其中最主要的就是低溫機(jī)械灌注式的器官保存方式，結(jié)果表明，低溫機(jī)械灌注保存可以較好地保存器官，適當(dāng)緩解熱缺血時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)無(wú)心跳供者供肝的損傷。雖然低溫機(jī)械灌注保存已經(jīng)成功被應(yīng)用于豬及人的肝臟保存實(shí)驗(yàn)，但由于肝臟其特殊的雙路供血系統(tǒng)及細(xì)胞間結(jié)構(gòu)對(duì)壓力的敏感性，使得將肝臟的低溫機(jī)械灌注保存技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床仍需要大量的實(shí)驗(yàn)。另一項(xiàng)被密切關(guān)注的是體外膜肺氧合(extraeorporeal membrane oxygenation，ECMO)技術(shù)[22]，通過(guò)采用此項(xiàng)技術(shù)，提高供肝在常溫下耐受熱缺血的能力，使得M-Ⅰ、M-Ⅱ類肝臟的應(yīng)用成為可能。一項(xiàng)研究顯示[23]，無(wú)心跳豬供肝移植模型中，在UW 液中加入內(nèi)皮素縮血管肽拮抗劑TAK-044，并給受者注射內(nèi)皮拮抗劑和血小板活化因子拮抗劑，則移植物存活率為100%，而對(duì)照組的存活率為17%。由于該方法不直接作用于供者，不受倫理學(xué)質(zhì)疑，有望應(yīng)用于臨床。

2.5 有自身免疫性疾病及惡性腫瘤的供者供肝 為緩解器官短缺，某些自身免疫性疾病和先天、代謝性疾病患者的肝臟做為肝源，經(jīng)過(guò)多米諾肝移植，移植給其他急需行肝移植的患者，如急性肝功能衰竭或肝癌患者，延長(zhǎng)了患者生命，不失為解決供肝來(lái)源問(wèn)題的一個(gè)手段。多米諾肝移植(Domino liver transplantation，DLT)，也稱為連續(xù)性肝移植(Sequentialliver transplantation)，即多米諾肝移植是指第一位肝移植受者所要切除的肝臟同時(shí)再作為供肝移植給其他患者，如同多米諾骨牌一樣連續(xù)地進(jìn)行移植[24]。典型病例為家族性淀粉樣多神經(jīng)變性(FAP)，是一種常染色體疾病，患者多在30～40歲時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性的多發(fā)性神經(jīng)變性伴有致命性的心臟和腎臟衰竭，肝移植是其唯一的治療方法，而這種肝除了產(chǎn)生變異的蛋白質(zhì)外，沒(méi)有其它功能的異常，故可作為多米諾供肝。但有報(bào)道證實(shí)，過(guò)敏體質(zhì)可通過(guò)肝移植轉(zhuǎn)移給受者，因此這類供肝的應(yīng)用還是應(yīng)該謹(jǐn)慎。

目前由于器官切取和移植后數(shù)據(jù)的不完整性，使得評(píng)估供體傳播惡性腫瘤危險(xiǎn)性大小相當(dāng)困難，目前認(rèn)為黑色素瘤和絨毛膜癌有高傳播風(fēng)險(xiǎn)，選擇性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和原位癌患者提供的肝臟進(jìn)行移植是相對(duì)安全的，而某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者亦不應(yīng)該作為供者，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星型細(xì)胞瘤、小腦腫瘤等，供者如有顱骨切除術(shù)和腦室腹腔分流術(shù)病史，則其發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移可能性極大。

2.6 病毒性肝炎供肝 我國(guó)是乙型肝炎流行區(qū)[25]，一般情況下HBsAg陽(yáng)性的肝臟不能作為供肝使用，但對(duì)于乙肝爆發(fā)性肝功能衰竭患者，短期內(nèi)無(wú)法獲得正常供肝的情況下，也可考慮采用HBsAg陽(yáng)性供肝，但術(shù)中術(shù)后必須給予大劑量的乙肝免疫球蛋白中和HBsAg以預(yù)防因術(shù)后免疫抑制劑的使用而引起的爆發(fā)性肝炎。研究表明，乙肝HBsAg 陽(yáng)性供體術(shù)后采用合適的抗病毒治療能夠獲取良好的效果。Loggi 等[26]報(bào)道了10 例應(yīng)用HBsAg 陽(yáng)性供體的患者，術(shù)后無(wú)患者出現(xiàn)乙肝相關(guān)并發(fā)癥。丙型肝炎肝硬化肝移植術(shù)后HCV感染復(fù)發(fā)的發(fā)生率非常高，其機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為，HCV陽(yáng)性的供肝可以用于HCV同樣為陽(yáng)性的受者，目前多中心研究表明，HCV 陽(yáng)性患者接受HCV陽(yáng)性供肝，移植物及受者存活率與接受HCV 陰性供肝相比無(wú)明顯差異[27]，對(duì)于HCV陰性的受者，只在特定的條件下才考慮使用。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，因全球供肝的嚴(yán)重短缺，邊緣供肝在歐美國(guó)家及我國(guó)越來(lái)越受到重視。而在像我國(guó)這樣還未建立符合自己國(guó)情的“腦死亡”標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)家，如何利用好邊緣供肝，是我們面臨的一個(gè)重大課題。雖然取得了一些成就，但仍面臨很多問(wèn)題：臨床邊緣供肝質(zhì)量的評(píng)估，邊緣供肝的應(yīng)用原則及供肝移植到受體后如何更好更快地使肝功能得到恢復(fù)等。邊緣供肝是一個(gè)額外的寶貴資源，如何更加有效、安全、合理地利用這個(gè)資源還需要更深一步的研究探討。

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