周敏　譚天海

【摘 要】目的：探討真性紅細(xì)胞增多癥并有凝血功能異常的可能發(fā)生機(jī)制及治療選擇。方法：通過對(duì)我院2010-2014年17例真性紅細(xì)胞增多癥患者的治療觀察，對(duì)并有凝血功能異常者的治療效果進(jìn)行分析。結(jié)果：17例患者采用的治療有三種：放血+羥基脲、放血+干擾素、放血+羥基脲+干擾素，三種治療中使用干擾素者效果明顯優(yōu)于未使用者。結(jié)論：1.繼發(fā)凝血功能障礙的可能發(fā)生機(jī)制：血紅蛋白增高，血液黏滯，使凝血因子活性減低，同時(shí)因血流緩慢，紅細(xì)胞堆積使得血管內(nèi)皮受損，啟動(dòng)凝血機(jī)制，凝血因子消耗，從而導(dǎo)致凝血功能異常。2.較好的治療選擇：盡可能糾正凝血功能便于干擾素的使用，對(duì)凝血功能難以糾正干擾素使用受限者可以考慮選擇高三尖杉酯等骨髓抑制藥物。

【關(guān)鍵詞】真性紅細(xì)胞增多癥；凝血功能異常；臨床分析

真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）是一種慢性克隆性骨髓增生性疾病，目前發(fā)病機(jī)制仍尚不十分明確，診斷缺乏特異性指標(biāo)，需排除引起紅細(xì)胞增多的繼發(fā)性因素。該病發(fā)病率為0.4～1.6/1O萬人 ，臨床并不常見[1]，且起病較為隱匿，發(fā)展緩慢，以紅細(xì)胞容積及血紅蛋白增高為主要特征，可伴有中性粒細(xì)胞及血小板增多，臨床以多血質(zhì)為主要表現(xiàn)。本病晚期有向骨髓纖維化及白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，故采取有效治療措施至關(guān)重要。在臨床中，部分PV患者同時(shí)并有凝血功能異常，通過治療使血紅蛋白及紅細(xì)胞容積下降后凝血功能可以恢復(fù)。本文就我院2010-2014年17例PV患者進(jìn)行臨床分析，對(duì)PV并有凝血功能異常的發(fā)生機(jī)制及治療方案提供研究基礎(chǔ)。

1 材料及方法

（1）收集我院2010-2014年P(guān)V患者17例，均符合張之南主編的血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)所制定的國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中，男性9例，女性8例，年齡27-70歲，平均年齡51歲。

（2）臨床表現(xiàn)：17例患者就診時(shí)均有面頰及嘴唇紅紫、結(jié)膜充血，2例僅表現(xiàn)為皮膚紅紫、結(jié)膜充血，無其它任何癥狀，1例表現(xiàn)為皮膚瘙癢，2例伴有自發(fā)上肢血腫，12例主要伴有頭暈、頭痛（同時(shí)有3例伴指端麻木）；其中，伴有脾大者15例，高血壓8例，2例腔隙性腦梗死。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：17例患者首次血常規(guī)結(jié)果提示血紅蛋白180-232g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.5-32.3×109、血小板174-671×109，7例同時(shí)伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板升高（白細(xì)胞>10×109 ，血小板>300×109 ）。17例患者骨髓象提示骨髓增生活躍或明顯活躍，紅系增生明顯，以晚幼紅細(xì)胞增生為主，紅細(xì)胞成堆積樣出現(xiàn)，各系比值大致正常，其結(jié)構(gòu)及形態(tài)無明顯異常。其中有8例進(jìn)行JAK2/V617F檢測(cè)，5例陽性，3例陰性。有14例進(jìn)行了凝血功能檢測(cè)，9例有凝血功能異常，5例明顯異常，活化部分凝血活酶原時(shí)間（APTT） 50.1-138.2秒、血漿凝血酶原時(shí)間 （PT）20.8-31.1秒，2例凝血功能明顯異常者進(jìn)行凝血因子抗體及活性檢測(cè)結(jié)果提示VIII、XI活性減低。

（4）治療：17例患者中除1例因未遵醫(yī)囑服用羥基脲，服用劑量過大出現(xiàn)明顯骨髓抑制未進(jìn)行放血治療，其余均采取放血治療，其中7例輔以羥基脲及干擾素治療，8例輔以羥基脲治療，2例輔以干擾素治療。5例凝血功能明顯異常者因有3例凝血功能難以糾正，治療過程中采取羥基脲+放血治療，輔助血漿輸注，但治療效果差，癥狀緩解不明顯，監(jiān)測(cè)血紅蛋白及凝血功能指標(biāo)恢復(fù)緩慢，使其平均住院時(shí)間達(dá)30天之久。

2 結(jié)果

（1）PV患者常見臨床表現(xiàn)有：頭暈、頭痛、視物模糊、指端麻木的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；面頰、口唇發(fā)紅、結(jié)膜充血等多血質(zhì)表現(xiàn)；可伴有出血、血栓形成、高血壓、脾大、皮膚瘙癢等多種表現(xiàn)。

（2）在放血+羥基脲、放血+干擾素、放血+羥基脲+干擾素三種治療中，加用干擾素治療者效果明顯，故干擾素治療PV效果較好。

（3）PV并有凝血功能異常的患者，臨床出血不是很明顯，故不易被發(fā)現(xiàn)；采用羥基脲+放血+血漿輸注治療，其多血質(zhì)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)尚不明顯，且部分凝血功能難以糾正者治療時(shí)間明顯延長。

（4）PV并有凝血功能異常者，經(jīng)治療血紅蛋白下降接近正常值時(shí)凝血功能恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 PV合并凝血功能異常的可能發(fā)生機(jī)制

凝血功能系因凝血因子缺乏或凝血因子功能異常所致。真性紅細(xì)胞增多癥患者，血液處于高黏滯狀態(tài)引，血流緩慢，可能影響其凝血因子的功能，結(jié)合本文所涉及的17例PV患者中，對(duì)凝血功能明顯異常的2例患者進(jìn)行凝血因子抗體及活性檢測(cè)結(jié)果提示存在凝血因子活性減低。此外，還可能存在凝血因子的消耗：1）PV患者血容量絕對(duì)增多，紅細(xì)胞壓積升高，血液粘稠度升高，易形成血栓，血栓的形成啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，可能導(dǎo)致凝血因子減少；2）紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，血液黏滯，血流緩慢，紅細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起凝血機(jī)制的激活，凝血因子消耗，從而導(dǎo)致凝血功能異常。但對(duì)于PV并發(fā)凝血功能異常的具體發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3.2 PV的治療

真性紅細(xì)胞增多癥的治療有放血、紅細(xì)胞單采、免疫抑制劑等一種或多種聯(lián)合治療，輔有阿司匹林或（和）雙嘧達(dá)莫抗血小板聚集，碳酸氫鈉堿化尿液、水化稀釋血液及放血后或放血間歇期輸注血漿糾正凝血功能治療。傳統(tǒng)的治療方法為放血治療，但放血治療僅能改善患者當(dāng)時(shí)癥狀，不能抑制骨髓增值，不能控制病情的進(jìn)展，因此在放血治療的基礎(chǔ)上需輔助羥基脲、干擾素及其它治療。紅細(xì)胞單采一次單采量較多，單采后血紅蛋白立即降低，臨床癥狀得到了明顯改善，明顯縮短了治療時(shí)間[3]。但是紅細(xì)胞單采增加血栓形成及出血的風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)用相對(duì)較高，且部分醫(yī)院尚未進(jìn)行該項(xiàng)操作，使得該治療受到了一定的限制。免疫抑制劑治療中，放射性32P治療累計(jì)劑量超過5.0mCi時(shí)并發(fā)白血病的可能性增大，故限制了其臨床應(yīng)用；高三尖杉酯堿、環(huán)磷酰胺 、苯丁酸氮芥等藥物的治療相對(duì)較少；羥基脲屬于抗代謝藥物，且作用時(shí)間短，起效快，有誘發(fā)白血病的可能，但發(fā)生幾率相對(duì)較小，因此在骨髓抑制治療中作為常選；干擾素治療副作用相對(duì)較少，且治療效果較好，有研究報(bào)道JAK2V617F基因突變陽性的病例，接受長期的干擾素治療后，相當(dāng)部分的病例JAK2V617F基因定性轉(zhuǎn)陰[4]。Finazzi c[5]等人報(bào)道PV患者如果有形成血栓的高危險(xiǎn)因素或?qū)o脈放血的耐受差或疾病進(jìn)展（脾腫大、白細(xì)胞增多和血小板增多），則需進(jìn)行減少細(xì)胞療法，首選羥基脲，對(duì)年齡<40歲、孕婦、頑固性瘙癢、不能耐受羥基脲的患者選用干擾素。但上述治療PV的方法均并非為根治手段，目前相關(guān)研究認(rèn)為JAK2基因突變，下游信號(hào)傳導(dǎo)通路異常活躍，導(dǎo)致不依賴細(xì)胞因子的紅細(xì)胞過度增生[6]，提示其JAK2/V617F基因突變與PV發(fā)病密切相關(guān)。2011年11月FDA批準(zhǔn)JAK激酶抑制劑Ruxolitinib用于臨床治療 ，此類靶向藥物治療為根治PV帶來了新的希望。

3.3 PV并有凝血功能異常的治療

曾有學(xué)者報(bào)道，PV并有凝血功能異?；颊呓?jīng)過一次采集紅細(xì)胞后臨床癥狀緩解，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血細(xì)胞比容接近正常水平，復(fù)查凝血功能凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間均恢復(fù)正常。口服羥基脲6個(gè)月，隨訪情況良好，復(fù)查血常規(guī)及凝血常規(guī)基本正常，故提出選擇紅細(xì)胞單采聯(lián)合羥基脲治療有效。但是紅細(xì)胞單采有增加血栓形成及出血的風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)用相對(duì)較高，且部分醫(yī)院尚未進(jìn)行紅細(xì)胞單采操作，故該項(xiàng)治療受到了一定的限制。針對(duì)本文14例PV并有凝血功能異常的患者，對(duì)凝血功能輕度異常及凝血功能明顯異常但經(jīng)放血及羥基脲治療凝血功能糾正者采用了放血+羥基脲+干擾素治療，不能耐受干擾素治療者采用放血+羥基脲治療，對(duì)凝血功能明顯異常且難以糾正者采用放血+羥基脲+血漿輸注，其上述治療中，干擾素治療者效果明顯較好。對(duì)凝血功能明顯異常者，為避免肌注時(shí)血腫生成可能，未用干擾素治療，使得治療時(shí)間明顯延長。因此對(duì)PV并有凝血功能明顯異常者，經(jīng)過放血治療及血漿輸注的方法盡可能地改善凝血功能，為干擾素的治療提供條件，可以盡早的改善PV患者癥狀及阻止并發(fā)癥發(fā)生，同時(shí)縮短治療時(shí)間，減少經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。此外，對(duì)凝血功能難以糾正干擾素使用受到限制者可以考慮選擇高三尖杉酯等骨髓抑制藥物。

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[責(zé)任編輯：薛俊歌]