王宗平 樊友本

（1.上海市第六人民醫(yī)院 上海 200233；2.上海交通大學(xué)甲狀腺疾病診治中心 上海 200233）

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈增加趨勢(shì)，2013年在美國(guó)成年女性中占所有惡性腫瘤的第五位[1]。在我國(guó)，甲狀腺癌的發(fā)病率同樣明顯上升，部分地域近10年來(lái)增長(zhǎng)了近10倍，是目前發(fā)病率上升最快的實(shí)體惡性腫瘤[2]。而甲狀腺乳頭狀癌（thyroid papillary carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占60%~80%[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺癌發(fā)病率增加的原因主要?dú)w于PTC發(fā)病率的增加[3]。PTC大部分預(yù)后良好，10年生存率可達(dá)80%~90%，但有20%~30%患者術(shù)后因腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而預(yù)后變差，死亡率增加[4]。

近年來(lái)，有關(guān)PTC分子機(jī)制的研究表明，BRAF V600E基因突變是促使PTC形成與進(jìn)展的重要分子改變，BRAF V600E基因檢測(cè)聯(lián)合細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（ fi ne needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）不僅能有效鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性，而且對(duì)PTC的診斷具有較高的價(jià)值。Xing等[5-6]的研究顯示，BRAF V600E基因突變還與PTC臨床病理特征密切相關(guān)，如患者年齡、甲狀腺外浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期等，提示BRAF V600E基因突變對(duì)預(yù)后評(píng)估有重要意義。此外，術(shù)前BRAF V600E檢測(cè)對(duì)PTC治療方案的選擇同樣具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

1 BRAF V600E與PTC診斷

目前用于診斷甲狀腺癌的方法主要是高分辨率超聲和FNAC，可使大部分甲狀腺癌得以確診，但仍有20%和15%的FNAC檢查結(jié)果為不確定性和缺乏細(xì)胞成分，無(wú)法明確性質(zhì)，只有靠診斷性切除術(shù)后的病理檢查才能明確診斷[7]，導(dǎo)致過(guò)度手術(shù)。Gharib等[8]報(bào)道，因FNAC檢測(cè)結(jié)果的不確定性，依賴(lài)其實(shí)施的手術(shù)中僅17%~51%是必要的。

在甲狀腺癌的檢出率方面，BRAF V600E突變?cè)赑TC中最常見(jiàn)，從29%~83%不等，韓國(guó)報(bào)道高達(dá)52%~87%[9-10]。BRAF V600E基因突變主要發(fā)生于散發(fā)型PTC中，而在甲狀腺癌的其他類(lèi)型以及甲狀腺良性腫瘤中很少見(jiàn)。Xing等[11]匯總了2003-2005年29項(xiàng)研究共180例甲狀腺癌患者，其中甲狀腺良性腫瘤542例，BRAF V600E基因突變?cè)赑TC的突變率為44%，而在甲狀腺濾泡狀癌及良性腫瘤中都為零。另有報(bào)道BRAF V600E基因突變?cè)?3例PTC中的表達(dá)率為65.1%，在20例良性結(jié)節(jié)中均無(wú)表達(dá)[12]。因此，BRAF V600E突變作為獨(dú)特的分子標(biāo)志物在PTC的診斷中具有較高的特異性和陽(yáng)性率，附加BRAF V600E基因突變檢測(cè)能顯著提高FNAC的診斷價(jià)值[13-14]。Chung等[13]發(fā)現(xiàn)用DNA直接測(cè)序法檢測(cè)BRAF V600E基因突變能提高診斷的特異度（100%）和敏感度（84.7%）。Zatelli等[14]也報(bào)道BRAF V600E聯(lián)合FNAC檢測(cè)能使PTC的診斷敏感度從77.3%提高至86.7%。

2 BRAF V600E與PTC預(yù)后

PTC預(yù)后不良的因素包括高齡（＞45歲）、腫瘤直徑大（＞5 cm）、男性、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤分期晚。Xing等[5]首次報(bào)道BRAF V600E基因突變與PTC不良預(yù)后及復(fù)發(fā)有關(guān)。隨后，大多數(shù)研究證實(shí)了BRAF V600E基因突變與PTC的高侵襲性和不良預(yù)后密切相關(guān)。Kebebew等[15]對(duì)314例甲狀腺癌術(shù)后患者進(jìn)行了6年隨訪，BRAF V600E基因突變與高齡(P＜0.0381)、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.0323)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P＜0.045)、腫瘤分期晚(P＜0.0389)和復(fù)發(fā)(P＜0.009)密切相關(guān)。Lupi等[16]回顧性分析了500例PTC患者，其中43%存在BRAF V600E基因突變、甲狀腺外侵犯、腫瘤多中心性等，有突變患者比無(wú)突變患者的發(fā)生率更高。Kim等[17]報(bào)道BRAF V600E基因突變存在于 69.7%（381/547)的PTC患者中，突變與年齡(>45歲)、腫瘤大小（>1 cm）、甲狀腺外浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Xing等[6]還發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變陽(yáng)性的PTC更易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，且與死亡率增加顯著相關(guān)，并通過(guò)對(duì)2 099例PTC患者平均隨訪36個(gè)月，發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)率高于陰性患者（20.9%比11.6%）。少量研究未能證實(shí)BRAF V600E基因突變與不良預(yù)后之間的關(guān)系，可能與地域差異或研究方法不當(dāng)?shù)扔嘘P(guān)[10]。因此，BRAF V600E可能成為PTC預(yù)后評(píng)估的新指標(biāo)。

3 BRAF V600E與PTC治療

3.1 與初次手術(shù)切除范圍的選擇

目前對(duì)于PTC的切除范圍仍存在一定的爭(zhēng)議。由于BRAF V600E基因可能是目前評(píng)估PTC預(yù)后惟一的分子標(biāo)志物，而且與甲狀腺包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等致不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，故其在指導(dǎo)個(gè)體化手術(shù)方面可能具有重要價(jià)值。匹茲堡醫(yī)學(xué)中心[18]研究發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E基因突變陽(yáng)性的PTC患者因手術(shù)不徹底或復(fù)發(fā)而再次手術(shù)率遠(yuǎn)高于陰性患者，且BRAF V600E基因突變與PTC的高細(xì)胞變異類(lèi)型有一定的相關(guān)性，故建議術(shù)前BRAF V600E基因突變的檢測(cè)應(yīng)成為決定初次手術(shù)方案的必備指標(biāo)，對(duì)BRAF V600E基因突變陽(yáng)性者應(yīng)采取更為積極的手術(shù)方式，以有效降低因復(fù)發(fā)而再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于常規(guī)認(rèn)為的低危患者，如甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinomas PTMC)和TNM分期早期的PTC患者，盡管死亡率很低，但較高的復(fù)發(fā)率仍使初次手術(shù)方式存在爭(zhēng)議[19]。常規(guī)超聲和影像學(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶，而B(niǎo)RAF V600E基因突變甚至能在直徑小于1 mm的PTC中檢測(cè)到[20]。故術(shù)前檢測(cè)BRAF V600E基因突變有更好的預(yù)后價(jià)值。然而，BRAF V600E基因突變對(duì)于低?；颊叩氖中g(shù)指導(dǎo)價(jià)值存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)低?；颊哌^(guò)度手術(shù)無(wú)明顯的獲益率，并且會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥[21]，故對(duì)腫瘤直徑小的低危PTC患者，無(wú)論BRAF V600E基因是否突變均建議采取腺葉切除而不是甲狀腺全切術(shù)[22]。由于BRAF V600E基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，很多外科醫(yī)生多采用腺葉切除和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[23]。然而，由于BRAF V600E基因突變與PTC高侵襲性及攝碘力下降或丟失密切相關(guān)[5]，同時(shí)為了減少術(shù)后復(fù)發(fā)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為只要BRAF V600E基因突變陽(yáng)性，無(wú)論有無(wú)其他高危因素均應(yīng)行甲狀腺全切術(shù)[24]。

3.2 與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的選擇

對(duì)PTC患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)通常需要有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)或高度懷疑，但術(shù)前超聲檢查的特異度僅為50%[21]，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能降低局部復(fù)發(fā)率，但會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥，如暫時(shí)性或永久性甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)損傷。因此，術(shù)前判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能有效避免不必要的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[25]。有研究顯示，術(shù)前BRAF V600E基因檢測(cè)突變?nèi)珀?yáng)性，初次甲狀腺手術(shù)宜全切除，淋巴切除范圍宜擴(kuò)大。Yip等[26]報(bào)道，106例BRAF V600E基因突變陽(yáng)性和100例BRAF V600E陰性的PTC患者都未行淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后進(jìn)行回顧性對(duì)照研究，11例突變陽(yáng)性患者因腫瘤復(fù)發(fā)或病灶殘留需再次手術(shù)，而突變陰性患者中僅3例需要再手術(shù)（P=0.04），提出BRAF V600E突變與PTC的復(fù)發(fā)和再手術(shù)密切相關(guān)，需要擴(kuò)大初次手術(shù)甲狀腺切除和淋巴結(jié)清掃的范圍。Xing等[5]和Joo等[27]的研究同樣發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變陽(yáng)性的PTC患者可獲益于更激進(jìn)的手術(shù)，如中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃。對(duì)于BRAF V600E基因突變陰性患者，不必要進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃，從而降低術(shù)后并發(fā)癥。

3.3 與術(shù)后放射碘治療的關(guān)系

在美國(guó)，對(duì)臨床上有高危因素的PTC患者術(shù)后常規(guī)行放射碘治療，以防止腫瘤殘余和復(fù)發(fā)。然而，對(duì)于低危PTC患者，尤其是PTMC患者，術(shù)后行放射碘治療是否獲益存在爭(zhēng)論，且要考慮放射碘可能會(huì)引起的不良反應(yīng) 。一項(xiàng)大樣本的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)臨床病理學(xué)指標(biāo)難以可靠地辨別PTMC的侵襲性及惰性。Schvartz等[28]對(duì)1 298例臨床低危的PTC患者進(jìn)行回顧性對(duì)照研究，其中911例術(shù)后行放射碘治療，387例未行放射碘治療，兩組10年生存率分別為95.8%和94.6%，表明低?；颊咝g(shù)后行放射碘治療患者生存率并沒(méi)有更多的獲益。Sawka等[29]亦認(rèn)為低?；颊咝g(shù)后行放射碘治療，在降低死亡率和提高生存期方面無(wú)明顯改善。

即使在低?；颊咧?，BRAF V600E基因突變陽(yáng)性也與腫瘤的復(fù)發(fā)密切相關(guān)[30]，宜行放射性碘治療，從而降低PTC復(fù)發(fā)和死亡率。由于BRAF V600E有很好的陰性預(yù)測(cè)值，BRAF V600E基因突變檢測(cè)陰性能更好的確保低危PTC患者術(shù)后不行放射碘治療。BRAF V600E基因突變用于PTC術(shù)后行放射碘治療的依據(jù)目前仍然較少，還有賴(lài)于大量的研究數(shù)據(jù)論證。

綜上所述，許多研究已經(jīng)證實(shí)BRAF V600E基因突變與PTC密切相關(guān)，對(duì)BRAF V600E基因的檢測(cè)能提高PTC診斷的敏感度和特異度，BRAF V600E基因突變陽(yáng)性與PTC的臨床預(yù)后較差密切相關(guān)，宜擴(kuò)大手術(shù)切除范圍和術(shù)后行放射碘治療。

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