閆 聰，劉 耀 綜述，高 成 審校(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150001)

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·綜 述·

蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血研究進(jìn)展*

閆 聰，劉 耀 綜述，高 成△審校(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150001)

蛛網(wǎng)膜下腔出血； 遲發(fā)性腦缺血； 發(fā)病機(jī)制

動脈瘤破裂導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是一種病死率極高的疾病，幸存者大多終生伴有神經(jīng)功能的障礙、遲發(fā)性腦缺血(DCI)，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。DCI是多因素共同作用的結(jié)果，最近有研究證實炎性反應(yīng)、血腦屏障(BBB)的破壞、細(xì)胞凋亡、腦自身調(diào)節(jié)失衡、微血管痙攣、氧化應(yīng)激等因素均有參與DCI的形成。本文將對當(dāng)前DCI機(jī)制研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述，并介紹當(dāng)前治療SAH后腦血管痙攣(CVS)和DCI的主要措施及一些新的策略。

據(jù)報道，在美國SAH的年發(fā)生率大約是9/10萬，而全世界每年大約有60萬名動脈瘤患者，其中以年輕患者居多，病死率高，社會負(fù)擔(dān)重[1]。近些年對SAH及DCI的研究取得了巨大的進(jìn)展，SAH患者的臨床管理水平有了極大的提高，動脈瘤夾閉和血管內(nèi)栓塞等手術(shù)的快速發(fā)展及尼莫地平的臨床應(yīng)用，也大大降低了SAH患者的病死率[2]。但是，目前臨床上患者仍存在著不同程度的神經(jīng)和認(rèn)知功能缺失的情況[3]。DCI被認(rèn)為是SAH患者不良預(yù)后的最主要原因，其發(fā)生率占SAH患者的40%[4]。

DCI指SAH后初期無腦缺血表現(xiàn)，3 d后出現(xiàn)與某一動脈狹窄或閉塞相一致的神經(jīng)功能缺損，可發(fā)展至腦梗死，導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺陷，增加SAH患者的病死率和致殘率[5]。DCI有著復(fù)雜的病理生理機(jī)制，過去認(rèn)為造影性腦血管痙攣是SAH后DCI的主要原因，但是靶向腦血管痙攣的治療并不能降低DCI的發(fā)生和改善患者的預(yù)后。這表明DCI的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，是由多種因素共同作用的結(jié)果。

1 DCI發(fā)病機(jī)制

DCI發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能涉及多種因素。張元隆等[6]曾對SAH后腦血管痙攣、微血栓、皮層擴(kuò)散抑制、微循環(huán)障礙等因素在DCI中的作用進(jìn)行過中文綜述。最近有文獻(xiàn)報道，腦血流自身調(diào)節(jié)失衡、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、BBB破壞及細(xì)胞凋亡等因素也與SAH后DCI有關(guān)。另外，代謝、遺傳和表觀遺傳的改變等生理和遺傳因素也會導(dǎo)致DCI[7]。本文主要從以上方面對SAH后DCI的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1.1 腦血流自身調(diào)節(jié)失衡 腦血流自身調(diào)節(jié)是指腦灌注壓發(fā)生改變時,腦血管維持血流量相對穩(wěn)定的能力[8]。動脈瘤破裂致SAH后顱內(nèi)壓急劇升高，當(dāng)達(dá)到收縮壓水平時，就會出現(xiàn)腦循環(huán)驟停，若驟停時間過長或者損傷較重就會導(dǎo)致短暫性全腦缺血。全腦缺血會激發(fā)一系列病理生理級聯(lián)反應(yīng)，即早期腦損傷，其涉及的許多機(jī)制都會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，因此腦血流自身調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)障礙。許多實驗已經(jīng)證實多種分子通路在SAH的急性期被激活，才最終導(dǎo)致了腦血流自身調(diào)節(jié)功能失衡，這些機(jī)制主要包括一氧化氮通路的破壞、超氧化物生成增加和前列腺素合成減少等。另外，有實驗發(fā)現(xiàn)，SAH后CVS并不會減少遠(yuǎn)端腦血流，除非存在其他的損傷機(jī)制，比如血壓下降等。這些結(jié)果恰巧證實Harper的雙重控制假說，即痙攣血管遠(yuǎn)端部分的自身調(diào)節(jié)性擴(kuò)張代償近端痙攣造成的血流減少[9]。然而這種代償能力是有限的，當(dāng)灌注壓下降或者代謝需求增加使得血液和營養(yǎng)物質(zhì)供不應(yīng)求時，就會導(dǎo)致缺血腦損傷。Budohoski等[10]在一項前瞻性實驗中研究早期腦血流自身調(diào)節(jié)失衡能否作為預(yù)測SAH后DCI的指標(biāo)，實驗采用近紅外線光譜和經(jīng)顱多普勒超聲技術(shù)檢測相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)早期腦血流自身調(diào)節(jié)失衡僅在SAH后5 d就可以明顯增加DCI風(fēng)險。Jaeger等[11]在另一項前瞻性實驗中研究腦血流自身調(diào)節(jié)和SAH后預(yù)后的關(guān)系，腦組織氧分壓反應(yīng)性指數(shù)(ORx)評價腦血流自身調(diào)節(jié)功能，Glasgow 預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)鑒定SAH后6個月的神經(jīng)功能預(yù)后情況。實驗結(jié)果同樣證實預(yù)后不良的患者ORx較高，還發(fā)現(xiàn)隨著腦血流自身調(diào)節(jié)功能越來越差，SAH患者神經(jīng)功能障礙逐漸加重。臨床隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)腦自身調(diào)節(jié)障礙的持續(xù)時間越短，DCI和血管痙攣的發(fā)生率就越低。

1.2 氧化應(yīng)激 機(jī)體內(nèi)自由基的水平超過了腦組織抗氧化能力范圍時就會導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞和血管結(jié)構(gòu)的過氧化、蛋白氧化、DNA斷裂，抑制線粒體電子傳遞鏈，進(jìn)而通過激活一系列凋亡和壞死通路誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷和BBB破壞。羥基、過氧亞硝酸鹽、超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮和單線態(tài)氧等自由基水平在SAH后明顯升高，在DCI存在和神經(jīng)功能衰退時更高[12]。其涉及機(jī)制主要包括兩個方面：一是血紅蛋白的自動氧化，一氧化氮合酶和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的異常活動及缺血性電子傳遞鏈破壞引起線粒體中超氧陰離子釋放等機(jī)制導(dǎo)致的自由基生成增加[13]；二是超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化物酶和過氧化氫酶等抗自由基系統(tǒng)在SAH后表達(dá)下調(diào)。Karaoglan等[14]報道了一種酪氨酸激酶抑制劑-白藜蘆醇，它通過降低脂質(zhì)的過氧化作用和增加超氧化物歧化酶的表達(dá)提高大鼠SAH后的神經(jīng)保護(hù)作用。Ersahin等[15]通過枕大池單次注血法制作大鼠的SAH模型，然后給予一種強(qiáng)的抗氧化劑-褪黑激素，研究該藥的神經(jīng)保護(hù)作用。結(jié)果表明褪黑激素不僅能降低SAH后氧化應(yīng)激的程度，還能有效減輕BBB的破壞和改善神經(jīng)功能預(yù)后。

1.3 炎性反應(yīng) 編碼炎性相關(guān)蛋白(炎性相關(guān)細(xì)胞因子)在SAH后表達(dá)增加，同時表達(dá)增加的還有細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白、促凋亡蛋白及膜受體、細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞黏附分子。大多數(shù)關(guān)于SAH炎性的研究都集中在其對造影性血管痙攣的作用。痙攣的動脈周圍有許多炎性細(xì)胞和免疫球蛋白浸潤，白細(xì)胞可能是穿過血管壁浸潤到蛛網(wǎng)膜下腔中的血塊，進(jìn)而增加內(nèi)皮素和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而觸發(fā)氧化應(yīng)激。

血紅蛋白可能介導(dǎo)SAH后腦損傷，由于天然蛋白觸珠蛋白結(jié)合血紅蛋白并且減低其毒性，已有研究開始研究觸珠蛋白在SAH中的作用。人類觸珠蛋白基因有兩種等位基因形式，Hp1和Hp2。Hp1基因型與抗炎和血管舒張的聯(lián)系比Hp2更密切。有研究表明Hp2基因型的小鼠血管痙攣的發(fā)生率和蛛網(wǎng)膜下腔中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的數(shù)量比Hp1型基因的小鼠高。

甲潑尼龍的隨機(jī)臨床試驗結(jié)果表明患者DCI發(fā)生率沒有降低，但是神經(jīng)功能預(yù)后明顯改善，由此可見炎癥可能并非直接參與DCI的病理生理過程[16]。也有人認(rèn)為炎癥可能在腦卒中發(fā)揮有益的作用，所以單純追求非特異性抗炎可能并非明智之舉，但是在蛛網(wǎng)膜下腔出血中目前尚未見報道。

1.4 血腦屏障的破壞和細(xì)胞凋亡 腦微血管和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接非常緊密，是BBB的主要組成成分；腦表面的大動脈與腦組織之間也存在血動脈壁屏障，緊密連接較少，但是功能同樣重要。SAH后不僅BBB破壞，血動脈壁屏障同樣被破壞。Guo等[17]在大鼠的視交叉前池注血誘導(dǎo)SAH模型中發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)MMP-9表達(dá)上調(diào)，并證實MMP-9通過誘導(dǎo)層粘連蛋白降解破壞BBB。Edvinsson等[18]同樣證實SAH后MMP-9的mRNA和蛋白水平均上調(diào)，但是大鼠體內(nèi)給予Raf抑制劑SB386023-b后MMP-9表達(dá)下降，BBB通透性下降，并且證實MEK-ERK1/2(Raf下游)信號通路的下游就是MMP-9。Beg等[19]在大鼠SAH后6 h就給予MEK-ERK1/2抑制劑，實驗結(jié)果表明SAH后48 h減少的腦血流得以恢復(fù)，縮血管性的ETB和5-HT1B表達(dá)均下降，血腦屏障破壞減輕，神經(jīng)功能障礙也有所減輕。

激活凋亡通路也會導(dǎo)致全腦DCI，其凋亡機(jī)制的始動因素可能為SAH引起的急性腦損傷。顱內(nèi)壓的急劇升高導(dǎo)致腦血流的失代償會造成腦灌注壓的下降，從而激活應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白缺氧誘導(dǎo)因子-(HIF-)，HIF-誘導(dǎo)BCL2和BNIP3表達(dá)增加，通過線粒體釋放細(xì)胞色素C促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有實驗通過使用小干擾RNA廢除促凋亡蛋白PUMA的活性，結(jié)果BBB破壞程度減輕，病死率降低，神經(jīng)功能也得到了一定程度的改善[20]。

2 DCI的預(yù)測

有文獻(xiàn)報道腦脊液中內(nèi)皮素-1、IL-6和凝血酶活化的一些標(biāo)記有助于預(yù)測SAH后DCI。血清標(biāo)志物，包括TNF、IL-6、磷酸化的軸突神經(jīng)絲重鏈、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮生長因子、黏附分子選擇素等，都已被證實和DCI有關(guān)，但是沒有一項被最終確認(rèn)。近期前瞻性研究結(jié)果表明腦自身調(diào)節(jié)可以作為預(yù)測SAH后DCI和長期預(yù)后的指標(biāo)。

3 治療策略

DCI的治療原則是盡可能地減少影響腦組織血氧和血糖供應(yīng)的因素，盡可能地減少使腦組織對血氧和血糖需求增加的因素；盡量維持腦組織生理需求的變化。

3.1 靶向造影性血管痙攣 目前大量的動物實驗及臨床試驗均將DCI治療的研究焦點集中在造影性血管痙攣上，取得了一定的研究成果。尼莫地平、克拉生坦、法舒地爾、丹曲林、亞硝酸鈉等均被用于臨床隨機(jī)對照試驗的研究，他們通過不同的作用機(jī)制舒張SAH后痙攣的血管，然而Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅僅尼莫地平能夠降低DCI和遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生。另外研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給予纖溶藥、抗炎藥及血管舒張劑均能減少造影性血管痙攣、遲發(fā)性神經(jīng)功能缺失、腦積水和不良預(yù)后的發(fā)生[21]。

3.2 快速清除蛛網(wǎng)膜下腔血液 蛛網(wǎng)膜下腔的血液裂解產(chǎn)物參與SAH后CVS和DCI的形成，因此快速清除蛛網(wǎng)膜下腔殘留的血液可能有利緩解DCI的形成，改善神經(jīng)功能。Aydin等[22]對70名動脈瘤術(shù)后患者進(jìn)行腰椎穿刺操作，觀察發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性腦梗死發(fā)生率明顯降低，并且與釋放的腦脊液體積有關(guān)。

3.3 挽救性治療 目前認(rèn)為發(fā)展為DCI的患者理想的治療方案是血液動力學(xué)療法和血管內(nèi)成形術(shù)等挽救性治療措施，其中血液動力學(xué)治療方法以3H療法(hypervolemia,hemodilution,hypertension)為典型代表，但是越來越多的證據(jù)表明3H療法并不能明顯改善SHA患者的臨床預(yù)后。雖然臨床經(jīng)常應(yīng)用氣囊血管成形術(shù)和動脈注射血管舒張劑等方法治療DCI，但是鮮有臨床隨機(jī)試驗評價其治療后的神經(jīng)功能改善情況。

3.4 雌激素治療 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，雌激素具有舒血管作用和神經(jīng)保護(hù)作用，其中舒血管機(jī)制包括激活內(nèi)皮一氧化氮合酶、抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和降低內(nèi)皮素-1的合成；同時雌二醇還能通過增加硫氧還蛋白和神經(jīng)珠蛋白表達(dá)、復(fù)蘇AKT通路、抑制腺苷A2a受體表達(dá)等機(jī)制發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，從而保護(hù)神經(jīng)元，抑制凋亡、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。同時，由于雌激素的多效性符合DCI聯(lián)合治療的策略，因此該方法備受推崇。然而雌激素也有許多不良反應(yīng)，如癌癥、痛經(jīng)、肺栓塞、卒中等，仍然需要進(jìn)一步研究雌激素的藥理藥效學(xué)，為治療SAH后CVS和DCI，改善神經(jīng)功能預(yù)后提供新的方向。

3.5 清蛋白和促紅細(xì)胞生成素治療 清蛋白具有神經(jīng)保護(hù)作用，人類觀察性研究發(fā)清蛋白可以減少DCI發(fā)生，改善預(yù)后。在一項開放性藥物劑量遞增試驗中，受試者靜脈注射人清蛋白，觀察發(fā)現(xiàn)SAH患者每天耐受量高達(dá)1.25 g/kg，且該劑量有改善預(yù)后的趨勢[23]。Tseng等[24]報道促紅細(xì)胞生成素可以降低SAH后CVS的嚴(yán)重程度和縮短自身調(diào)節(jié)失衡的持續(xù)時間，從而減少DCI的發(fā)生、改善預(yù)后。有研究同樣認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素能夠降低CVS的嚴(yán)重程度，改善預(yù)后，但是對CVS的發(fā)生率并無明顯的影響。

3.6 其他治療策略 除此之外，他汀類藥物、鎂劑、西洛他唑等多效性藥物也被用于研究治療SAH后DCI及改善患者神經(jīng)功能預(yù)后，雖然取得一部分成功，但是仍然存在許多問題需要解決?；仡櫺苑治鲈u價抗血小板藥物輔助動脈瘤栓塞術(shù)治療破裂動脈瘤的效果，結(jié)果表明，該方法雖然可以降低血栓的形成，但是對改善神經(jīng)功能并沒有太大作用。

4 小 結(jié)

DCI的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，為多種因素共同作用的結(jié)果，現(xiàn)在研究雖然證實了造影性血管痙攣、腦自身調(diào)節(jié)失衡等因素參與了DCI的發(fā)生，但是可能還涉及其他的未知因素。闡明DCI的發(fā)病機(jī)制對提高治療的效果、改善SAH的患者預(yù)后有著重大的臨床意義，盡管尼莫地平的使用，動脈瘤患者早期處理，神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)等有效治療措施大大改善了患者的神經(jīng)功能及提高了生存率，但是DCI的機(jī)制及治療等許多問題并未完全解決，鞘內(nèi)藥物注射清蛋白、雌激素、丹曲林及西洛他唑等多效性藥物的應(yīng)用或許是新的治療方向，將有待于進(jìn)一步的研究。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(31371708、31372268)。

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