時(shí)念秋，馮憲敏，李景華，李研，張秀榮，王丹，張宏梅

(吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.藥劑教研室，2.病原生物學(xué)教研室，吉林吉林132013)

新技術(shù)在固體分散體制備中的應(yīng)用

The application of new pharmaceutical technology in preparing solid dispersions

時(shí)念秋1，馮憲敏2，李景華1，李研1，張秀榮1，王丹1，張宏梅1

(吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.藥劑教研室，2.病原生物學(xué)教研室，吉林吉林132013)

固體分散體作為經(jīng)典的制劑技術(shù)，已經(jīng)有了長足的發(fā)展。然而，固體分散體的傳統(tǒng)制備技術(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足產(chǎn)品的質(zhì)量要求。近年來，新的制劑技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于固體分散體的制備中，本文主要介紹了近年出現(xiàn)的一些新技術(shù)，如熱熔擠出技術(shù)、電紡絲技術(shù)、超臨界技術(shù)和微波技術(shù)，旨在促進(jìn)固體分散體制備工藝的發(fā)展。

新技術(shù);固體分散體;熱熔擠出;電紡絲;微波輻射技術(shù)

近年來，很多活性藥學(xué)成分(Active pharmaceutical ingredients，API)已經(jīng)遭遇了溶解性低的嚴(yán)重問題。低水溶性的藥物占到總藥物的約25%～40%。水難溶性嚴(yán)重降低了API的胃腸道吸收，并最終限制了它們的臨床應(yīng)用。為了改善這些APIs的溶解度及溶出速率，很多技術(shù)已經(jīng)被報(bào)道。這些技術(shù)包括:1)通過減小粒徑來增大表面積;2)利用前藥和藥物衍生物的策略，如成鹽;3)形成水溶性的復(fù)合物;4)使用表面活性劑來增溶;5)利用無定型固體分散體技術(shù)形成固態(tài)溶液來減小結(jié)晶度［1-2］。在這些技術(shù)中，固體分散體(Solid dispersion)技術(shù)是最常使用的技術(shù)，目前也作為增加難溶性藥物溶解度及溶出速率的經(jīng)典策略。固體分散體一般采用制劑學(xué)可接受的藥用輔料將藥物高度分散在載體基質(zhì)中，藥物在固體分散體中以微晶、無定型物或分子形式存在。載體在分散體中的作用包括促進(jìn)藥物的溶出、抑制藥物的結(jié)晶等。載體的性質(zhì)深遠(yuǎn)地影響著固體分散體中藥物的溶出速率和體內(nèi)的生物利用度。目前有多種制備固體分散體的技術(shù)，然而這些技術(shù)相對陳舊和簡單，如溶劑揮發(fā)法、研磨法等。這些技術(shù)還存在著費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、溶劑殘留等缺點(diǎn)。最近十年，很多新技術(shù)和新方法已經(jīng)被采用去改善這些缺點(diǎn)［3-4］，本文主要總結(jié)了制備固體分散體目前比較流行的制劑新技術(shù)。

1 熱熔擠出技術(shù)

熱熔擠出技術(shù)(Hot-melt extrusion，HME)在食品及塑料工業(yè)中已經(jīng)應(yīng)用了近一個(gè)世紀(jì)，但在制劑領(lǐng)域仍處于起步階段。目前，HME已經(jīng)被用于制備固體分散體。對比其他技術(shù)，HME有著環(huán)境友好(不使用有機(jī)溶劑)、降低的能耗(步驟更少、持續(xù)的操作)的優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被用于制備緩控釋及靶向藥物制劑，并改善了藥物的生物利用度［5-6］。藥物與載體預(yù)先混合，并裝入旋轉(zhuǎn)式的螺栓內(nèi)，使混合物加熱熔融，藥物高度分散于聚合物的熔融液中。隨后開始擠出并冷卻，此時(shí)藥物將以準(zhǔn)結(jié)晶性或無定型形式分散于聚合物基質(zhì)中。

利用HME制備的固體分散體重，藥物主要以分子水平高度分散在載體中，這種現(xiàn)象可以在利托那韋藥物熔融擠出物中發(fā)現(xiàn)［7］。又如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和比卡魯胺固體分散體中藥物-聚合物比例為1∶10、2∶20和3∶10(w/w)時(shí)，所有的熱熔擠出物具有單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，該Tg介于無定型比卡魯胺和無定型PVP之間。這也表明了藥物和聚合物的相容性以及藥物以分子形式分散的事實(shí)。實(shí)驗(yàn)觀察到該固體分散體的Tg值顯著高于通過Gordon-Taylor方程計(jì)算出來的理論Tg值，表明通過熱熔擠出技術(shù)，所形成的固體分散體中藥物和聚合物存在著強(qiáng)的分子間相互作用。HME為這種強(qiáng)的分子間作用力提供了能量。HME制備的固體分散體改善溶出的性能與溶劑揮發(fā)技術(shù)制備的固體分散體類似［8］。HME制備的熱熔擠出物在水性介質(zhì)中可以形成納米/微米級的分散，這十分有利于溶出。在HME過程中，到底形成玻璃態(tài)固體溶液還是結(jié)晶性分散狀態(tài)，主要取決于分子間相互作用力、擠出儀的溫度設(shè)置、使用的載體/藥物類型及用量等［9］。HME的最顯著優(yōu)勢是可以使固體分散體制備技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，這是目前實(shí)驗(yàn)室級別制備技術(shù)(溶劑揮發(fā)法、研磨法等)無法比擬的。HME對藥物本身的性質(zhì)也有一定的要求，熱穩(wěn)定性好的藥物更適合采用HME技術(shù)來制備固體分散體。隨著HME的深入研究，將使固體分散體的制備更加高效、可控。

2 超臨界技術(shù)

固體分散體的常規(guī)制備方法為溶劑揮發(fā)法。除常采用乙醇、甲醇等溶劑，還有時(shí)采用氯仿、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，這些溶劑具有毒性。當(dāng)超臨界狀態(tài)下，CO2呈液態(tài)可以用于溶解藥物。超臨界下CO2具有高的溶解能力、低毒性、低損耗、良好的生物相容性及低的環(huán)境破壞?；谶@些優(yōu)點(diǎn)，超臨界下CO2已經(jīng)成為重要的商業(yè)和工業(yè)化溶劑。因?yàn)镃O2達(dá)到臨界點(diǎn)的條件相對溫和(7.38 MPa和31℃)，超臨界CO2可能比其他溶劑更適于制備藥劑學(xué)相關(guān)制劑。超臨界(Supercritical)過程已經(jīng)被用于制備固體分散體，此外還被用于提取藥物等。超臨界微粉化過程，如超臨界溶液的快速膨脹汽化［10］，已經(jīng)被用于固體分散體的微粉化。首先，材料必須溶解在超臨界的CO2中，CO2的迅速汽化將導(dǎo)致藥物的納米結(jié)晶產(chǎn)生。根據(jù)溶劑及汽化條件，粒子可形成平均粒徑在100～200 nm的直徑。粒徑、表面積和形成粉末的潤濕性可以改善藥物的溶出行為特征。使用的載體可以很大程度上改善汽化過程中所形成的納米結(jié)晶粒度及形狀。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，在超臨界CO2溶劑中，聚合物-藥物固體分散體可以通過表面活性劑協(xié)助的聚合反應(yīng)進(jìn)行制備，如吡羅昔康固體分散體［11］。在合適的操作環(huán)境和聚合物-藥物的組成比例下，可以獲得粒徑相對窄的球狀粒子。藥物的裝載量可超過12%，X射線衍射及拉曼光譜也證實(shí)了這個(gè)抗炎藥物以非晶體結(jié)構(gòu)分散在基質(zhì)材料中，藥物從固體分散體中的溶出比單獨(dú)藥物及相應(yīng)的物理混合物顯著加快。

3 電紡絲技術(shù)

電紡絲主要源自“靜電紡絲”，是制備納米纖維常用的一種簡單、多樣和實(shí)用的技術(shù)。該技術(shù)制備出的纖維長度更長，并具有均一的直徑。在藥物遞送領(lǐng)域，電紡絲技術(shù)在過去十年已經(jīng)得到應(yīng)用。在電紡絲過程中，聚合物溶液借助表面張力從針眼大小的孔道中噴射，這種噴射主要在外加電場的作用下。噴射伴隨著溶劑蒸發(fā)，利用合適的收集器可以收集納米纖維。這個(gè)技術(shù)最近已經(jīng)成功用于藥物制劑領(lǐng)域，并在制備固體分散體中有所體現(xiàn)［12-13］。該技術(shù)所制備的固體分散體可以顯著加強(qiáng)藥物的溶出。當(dāng)溶劑揮干后，藥物分子會(huì)分散在聚合物纖維中。

電紡絲制備固體分散體的優(yōu)勢有很多，包括:1)非常大的表面積-體積的比值;2)非常小的孔徑及多孔性;3)簡單的一步制備過程可以進(jìn)一步的制劑加工;4)三維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)具有更大的可利用表面積;5)在最終產(chǎn)品中可以含最少量的溶劑。電紡絲制備的纖維中，很多因素會(huì)影響藥物的釋放，如纖維的幾何學(xué)結(jié)構(gòu)特征及厚度、纖維的直徑和多孔性、纖維的組成、纖維的結(jié)晶度、纖維的膨脹性、藥物裝載、藥物狀態(tài)、藥物分子量、藥物溶解度及藥物/聚合物/電紡絲溶劑的相互作用等。準(zhǔn)結(jié)晶性和無定型性聚合物已經(jīng)被用于納米纖維的制備及藥物的裝載。由于藥物-載體的相互作用，以及所用溶劑的快速蒸發(fā)，晶格很難在纖維基質(zhì)中形成。因此，該方法可通過一個(gè)簡單和直接的單步程序制備無定型固體分散體。在電紡絲過程中，有很多過程參數(shù)可以影響聚合物溶液的電紡絲能力及隨后產(chǎn)生纖維的性質(zhì)。這些參數(shù)包括溶液的性質(zhì)，如黏性、彈性、電導(dǎo)率和表面張力［14］。此外，操作溫度可以影響電紡絲過程及所得纖維的質(zhì)量，已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在升高溫度的條件下可以制得超細(xì)聚合物纖維或聚合物摻和物［15］。

4 微波輻射技術(shù)

微波輻射頻率在0.3～300 GHz，相應(yīng)的波長是1 cm～1 m。為了避免雷達(dá)和電訊的干擾，所有國內(nèi)和工業(yè)使用的微波裝置都在2.45 GHz下使用。微波具有穿透任何物質(zhì)的能力，可以在同一時(shí)間點(diǎn)在物質(zhì)的不同部位產(chǎn)熱。由于分子存在偶極過程，因此能夠吸收微波能量并轉(zhuǎn)化為熱［16-17］。微波可以使物質(zhì)產(chǎn)生快速而均勻的加熱。甚至低電導(dǎo)率的材料(如聚合物)也可產(chǎn)生這種均勻而快速的加熱，這主要是由于微波引起的能量轉(zhuǎn)換并不依賴于熱擴(kuò)散。過年來，微波輔助的有機(jī)化學(xué)受到很多關(guān)注，很多化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)應(yīng)用了微波技術(shù)［18］。

在藥學(xué)領(lǐng)域，微波最有前景的應(yīng)用是改善難溶性藥物的溶出速率。除了溶出的加強(qiáng)外，微波還具有低的熱效應(yīng)，這減少了熱敏感的物質(zhì)的降解風(fēng)險(xiǎn)。微波技術(shù)是傳統(tǒng)固體分散體制備的非常希望的替代性方法。最初的嘗試是利用微波技術(shù)加熱非洛地平和載體制備非洛地平固體分散體。該方法主要將藥物和聚合物的混合物在微波爐中加熱，來制得固體分散體［19］。該技術(shù)所得的固體分散體中，非洛地平的溶出速率大大加強(qiáng)。有學(xué)者采用微波技術(shù)制備難溶于水的藥物替勃龍的聚乙二醇固體分散體［20］，并考察了采用微波技術(shù)與傳統(tǒng)的方法(溶劑揮干法或熔融法)所得固體分散體的性質(zhì)。通過高效液相色譜法的含量檢測，發(fā)現(xiàn)微波的使用并不能明顯影響藥物的穩(wěn)定性，溶出速率的改善可能是由于替勃龍粒子以更小的粒徑分散在聚合物的基質(zhì)中［20］。

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R95

A

1673-2995(2015)03-0213-03

2014-11-06)

吉林市科技創(chuàng)新發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(201464053，201464037)，吉林省教育廳課題(2014367)，吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20120914).

時(shí)念秋(1981－)，男(漢族)，講師，博士.