代會(huì)敏，劉春曉綜述，馬洪波審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林吉林132013)

乙型肝炎父嬰傳播的機(jī)制研究進(jìn)展

Progress in mechanism of father-infant dissem ination of hepatitis B virus

代會(huì)敏，劉春曉綜述，馬洪波*審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林吉林132013)

乙型肝炎病毒(HBV)的母嬰傳播已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，已被廣大學(xué)者所公認(rèn)，但是關(guān)于HBV父嬰傳播進(jìn)展較慢，尤其是機(jī)制研究。探討HBV父嬰垂直傳播的機(jī)制、傳播幾率及其易感因素，對于指導(dǎo)臨床追蹤與干預(yù)具有重要意義。本文綜述了HBV父嬰傳播存在的證據(jù)、其傳播的可能機(jī)制以及父親HBV DNA的載量與HBV父嬰傳播的相關(guān)性。

肝炎病毒;乙型;垂直傳播;機(jī)制;父嬰傳播

我國是乙型病毒(Hepatitis B virus，HBV)性肝炎高發(fā)區(qū)，堪稱“肝炎大國”，乙型肝炎不僅嚴(yán)重危害人類健康，而且給家庭、社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)調(diào)查表明，我國至少有8億人感染過乙型肝炎，而我國人群中的乙肝表面抗原(HBsAg)的攜帶率高達(dá)10.34%，也就是說，約有1.3億人為乙肝病毒攜帶者。HBV主要經(jīng)血和血制品傳播、性傳播、醫(yī)源性傳播、密切生活接觸傳播以及垂直傳播，而垂直傳播使下一代感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)增加了很多。

一直以來，HBV父嬰傳播被母嬰垂直傳播以及日常親密接觸傳播所掩蓋，未受到足夠的重視。所謂HBV父嬰傳播是指患有乙型肝炎的父親將HBV直接或間接傳播給胎兒的過程。HBV父嬰傳播有兩種形式:一種是父嬰垂直傳播形式，即精子途徑，指男性HBV攜帶者的精子攜帶有HBV DNA片段，這種DNA片段可存在于精子頭部的細(xì)胞漿中，通過受精，可以在子代細(xì)胞中繼續(xù)復(fù)制，發(fā)生子代細(xì)胞感染，引起HBV的父嬰傳播。另一種是水平傳播形式，通過兩種途徑傳播:其一是受精時(shí)受精卵并未感染HBV，但孕期夫婦生活在一起，孕婦被丈夫感染HBV。因?yàn)槿粘Ｉ畹拿芮薪佑|、孕期的性生活或者孕婦體內(nèi)沒有乙型肝炎病毒表面抗體(HBsAb)等均有可能使孕婦感染HBV，進(jìn)而通過父親傳染給母親，母親又通過垂直或水平傳播給子代，這其實(shí)是間接父嬰傳播。其二是新生兒出生后是 HBV陰性，但是由于與HBsAg陽性父親長期親密接觸而感染。本文主要綜述精子途徑傳播的HBV。

1 乙肝父嬰傳播的存在

1.1 HBV父嬰傳播的提出

1977年，Blumberg［1］根據(jù)家系調(diào)查資料的分析結(jié)果推測HBV DNA可能會(huì)整合入宿主生殖細(xì)胞基因，然后隨著受精卵的發(fā)育在子代中傳遞，由此正式拉開了HBV父嬰垂直傳播研究的序幕。1985年Hadchouel等［2］從急性乙肝患者的精液中發(fā)現(xiàn)了HBV DNA，在3份急性肝炎患者精液中發(fā)現(xiàn)其中2份患者精液的精子中整合的HBV DNA序列與細(xì)胞DNA的限速酶圖譜是一致的，表明乙型肝炎病毒可以通過精子在生殖過程中傳播。1987年，Berry等［3］由于在人工授精中誤授了HBsAg和HBeAg陽性的精液，意外發(fā)現(xiàn)HBV可通過人工授精的方式傳播。張麗云等［4］檢測19例慢性乙型肝炎患者的精液及其配偶與子女的血清HBVM，結(jié)果說明了精液具有傳染性，繼而在3例母親血清HBV標(biāo)志物(HBVM)及HBV DNA均為陰性，而新生兒卻符合HBV宮內(nèi)感染，檢測其父親精漿HBV DNA均陽性。2005年，周小輝等［5］通過對230例父親為HBsAg陽性的慢性HBV感染和母親為血清 HBV標(biāo)志物(HBVM)及HBV DNA均陰性的新生兒進(jìn)行HBVM測定，另一組無HBV感染的父親和母親的新生兒為對照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為44名新生兒 HBV DNA陽性(陽性率為19.1%)，對照組陰性，這證明了HBV感染的男性其子代中有較高的HBV感染率。這些研究都為HBV父嬰傳播的存在提供了依據(jù)。

1.2 分子生物學(xué)的研究證據(jù)

在分子水平上，王珊珊等［6-8］選擇16對父親為HBV慢性攜帶者，而母親無任何HBV感染標(biāo)志的新生兒作為研究對象，并選擇5對無任何HBV感染標(biāo)志的夫婦及嬰兒為對照，檢測新生兒的HBV感染標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)父親為 HBV攜帶者及其嬰兒所攜HBV同屬adw亞型，且HBV S基因第451－660位核苷酸序列測定，16例嬰兒及父親在此段序列核苷酸同源性在98%～100%之間，其中14例序列完全一致，且有一對父嬰的HBV基因均在相同點(diǎn)發(fā)生變異與原型有差異，說明了在分子水平特征上父嬰間存在一致性。2006年，Ali等［9］通過體外受精(IVF)技術(shù)將攜帶有HBV DNA片段的人的精子注入無透明帶的倉鼠卵母細(xì)胞中，然后在早期胚胎細(xì)胞中用PCR技術(shù)檢測HBV的C區(qū)和S區(qū)基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精子攜帶的HBV基因能在早期胚胎細(xì)胞中復(fù)制和表達(dá)，證明了HBV DNA能通過精子，攜帶進(jìn)入受精卵，從而傳播給子代。

Huang JM等［10］研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染能夠?qū)油慈旧w產(chǎn)生誘變效應(yīng)，并增加其不穩(wěn)定性，而且HBV DNA能夠非特異性地整合進(jìn)入精子同源染色體，且這種整合是隨機(jī)的、非特異性的，多數(shù)為多位點(diǎn)結(jié)合。結(jié)合后通過改變精子遺傳學(xué)組分從而擴(kuò)大遺傳效應(yīng)，并且垂直傳播給子代。HBV DNA之所以在精子染色體上隨機(jī)分布和多位點(diǎn)整合，是因?yàn)槟行陨称谏?xì)胞的增殖活動(dòng)非常旺盛，而且減數(shù)分裂過程中又有染色體的交叉交換等復(fù)雜變化，加上HBV的基因內(nèi)可產(chǎn)生重排等。另外，HBV與逆轉(zhuǎn)錄病毒相似，如果整合入精子的HBV為全長DNA，此精子與卵細(xì)胞受精，可能會(huì)在胎兒體內(nèi)某些組織中復(fù)制表達(dá)，形成病毒顆粒，那么其一出生就有可能攜帶HBV，這是真正意義上的父嬰垂直傳播。

2 父嬰傳播的可能機(jī)制

2.1 正常人活精子具有主動(dòng)俘獲外源性HBV DNA的能力

1998年，趙連三等［11］發(fā)現(xiàn)死精子與HBV DNA溫育后經(jīng)原位雜交和Southern雜交結(jié)果均為陰性，不加HBV DNA的活精子和死精子對照組及空白對照組的結(jié)果也都是陰性，而活精子與HBV DNA溫育后經(jīng)原位雜交可見約十分之一的精子HBV DNA陽性，Southern雜交可檢測到游離型HBV DNA。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)游離型的HBV DNA在精子內(nèi)的位置不固定，部分只位于精子的膜部，部分既位于精子膜部又位于其核心部，但頂體部未見HBV DNA存在，與其研究的乙肝患者HBV DNA在精子內(nèi)的分布部位相似。這說明了活精子具有主動(dòng)俘獲外源性HBV DNA的能力。

2.2 精子中HBV DNA存在的形式

張明輝等［12］認(rèn)為被精子俘獲的HBV DNA，在精子中既可以呈整合狀態(tài)又可呈游離狀態(tài)。其中與精子頭部染色體整合的HBV DNA不具有再復(fù)制產(chǎn)生新的病毒的能力，也就不能傳播給子代;而游離的HBV DNA可能存在于精子頭部細(xì)胞漿中，通過受精與卵細(xì)胞結(jié)合，如果沒有被淘汰，則可以隨著受精卵的發(fā)育，其內(nèi)的HBV能感染部分發(fā)育成的器官組織。另外，精漿內(nèi)HBV DNA也可能在受精時(shí)隨精子頭部進(jìn)入卵細(xì)胞而使子代細(xì)胞感染。

2.3 HBV DNA在人精子染色體上的整合

黃建民等［13］以去透明帶黃金地鼠卵與乙肝患者精子進(jìn)行異種體外受精，應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)在精子染色體上檢測到HBV DNA的雜交信號(hào)，證實(shí)了HBV在人精子染色體上能夠整合，整合了HBV DNA序列的精子不會(huì)受到選擇性淘汰，且能夠正常地與去透明帶黃金地鼠的卵母細(xì)胞順利完成受精過程，首次為HBV DNA能在人精子上整合的說法提供了直接證據(jù)。

2.4 HBV DNA的表達(dá)

HBV DNA如果在體內(nèi)表達(dá)，就必須通過轉(zhuǎn)錄和翻譯過程。HBV DNA先轉(zhuǎn)錄形成HBV mRNA，然后mRNA翻譯表達(dá)蛋白質(zhì)，由此可見，HBV mRNA是HBV DNA表達(dá)的關(guān)鍵因素，所以如果能檢測到HBV mRNA，那么說明HBV在細(xì)胞內(nèi)的具有活性，能夠表達(dá)蛋白，如果能夠在父親為HBV慢性攜帶者而母親無任何HBV感染標(biāo)志的胚胎中檢測到HBV mRNA，那么就能夠證實(shí)HBV確實(shí)能夠通過精子與卵細(xì)胞結(jié)合，傳遞至胚胎并可能產(chǎn)生真正具有臨床意義的父嬰傳播。葉峰等［14］以慢性HBV感染父親體外受精后遺棄胚胎為研究對象，用單細(xì)胞RT-PCR檢測胚胎中的HBV mRNA。結(jié)果:父親HBV血清標(biāo)志物陽性者而母親為HBV血清標(biāo)志物陰性的9例18個(gè)廢棄胚胎，在1個(gè)胚胎中檢測到HBV mRNA，陽性率為5.6%。HBV mRNA的陽性結(jié)果證實(shí)了HBV可以通過精子與卵細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)入早期卵裂胚胎，且具有一定的復(fù)制活性，在一定條件下能通過轉(zhuǎn)錄和翻譯成蛋白質(zhì)，這可能是父嬰傳播的主要途徑。

2.5 HBV感染精子的膜蛋白受體

徐婕等［15］用去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)單抗，通過免疫印跡(Western blot)和流式細(xì)胞技術(shù)檢測ASGP-R在血清HBV陽性患者精子膜上的表達(dá)。通過免疫印跡檢測發(fā)現(xiàn)ASGP-R在人精子的胞質(zhì)中均存在，而在胞膜中未見ASGP-R表達(dá)。而通過高敏感度的流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)ASGP-R在人精子的細(xì)胞質(zhì)高表達(dá)，細(xì)胞膜低表達(dá)。因此推測HBV可能通過人精子表面的ASGP-R進(jìn)入精子，且HBV可能通過某種機(jī)制促進(jìn)ASGP-R的表達(dá)量增加。

由于ASGP-R Mab能封閉精子膜表面蛋白ASGP-R，劉世偉等［16］把正常人精液與HBV陽性患者血清及ASGP-R Mab共培養(yǎng)，并將實(shí)驗(yàn)分為4組:A組是正常人精液;B組是精液標(biāo)本與HBV陰性血清共培養(yǎng);C組是人精子與HBV陽性血清共培養(yǎng);D組為精液和HBV陽性血清與ASGP-R Mab共培養(yǎng)。每小時(shí)觀察記錄4組精子活率變化，C、D組標(biāo)本24 h后用流式細(xì)胞技術(shù)檢測精子膜表面抗原和核心抗原。通過人精子與HBV陽性血清共培養(yǎng)，以ASGP-RMab封閉精子膜表面蛋白ASGP-R為對照組，觀察每小時(shí)精子活率的變化，并用流式細(xì)胞技術(shù)檢測與精子細(xì)胞膜結(jié)合的HBV表面蛋白及核心蛋白。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示2 h后D組精液中精子活率高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了ASGP-R能在精子細(xì)胞膜上表達(dá)，HBV能通過ASGP-R進(jìn)入精子，且ASGP-R Mab能通過競爭性結(jié)合ASGP-R阻遏HBV與精子膜蛋白結(jié)合。

3 父親HBV DNA載量與HBV父嬰傳播的相關(guān)性

3.1 父親精液HBV DNA載量

陳順萍等［17］以父親血清HBsAg陽性、母親HB-sAg及HBV DNA均陰性的52個(gè)家庭作為研究對象，收集父母及其新生兒的相關(guān)資料及血液標(biāo)本和父親精液標(biāo)本，檢測血液乙肝病毒血清學(xué)標(biāo)志物(HBVM)、HBV DNA載量與精液HBV DNA載量。依據(jù)其新生兒臍帶血HBV DNA檢測結(jié)果作為分組標(biāo)準(zhǔn)，HBV DNA與檢測為陽性11例為病例組，陰性41例為對照組，進(jìn)行病例對照研究。結(jié)果:新生兒臍帶血HBV DNA陽性率為21.2%，52份父親精液HBV DNA陽性率為26.9%;精液HBV DNA陽性父親的新生兒臍帶血檢測HBV DNA陽性為64.3%;病例組父親精液HBV DNA陽性者占81.8%，而對照組僅占12.2%，提示精液HBV DNA陽性父親其新生兒發(fā)生HBV父嬰垂直傳播的危險(xiǎn)性高于精液HBV DNA陰性者;父親血清的HBV DNA載量與其精液存在正相關(guān)關(guān)系，即血清HBV DNA載量越高，精液HBV DNA陽性率越高。經(jīng)秩和(Wilcoxon)檢驗(yàn)，精液載量與血清載量間存在顯著關(guān)系，且精液HBV DNA載量低于其血清載量。研究結(jié)果提示父親精液HBV DNA載量是HBV父嬰垂直傳播的危險(xiǎn)因素，所以建議HB-sAg陽性的男性在計(jì)劃孕育前，應(yīng)將其血清及精液HBV DNA載量降低至一定水平，從而減少HBV父嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 父親血清HBV DNA載量

陳順萍等［18］以HBsAg及HBV DNA為指標(biāo)篩檢父親HBsAg陽性、母親HBV感染標(biāo)志物全陰或者只有HBsAb陽性及HBV DNA為陰性的121個(gè)家庭作為研究對象，依據(jù)其新生兒臍帶血HBV DNA檢測結(jié)果作為分組標(biāo)準(zhǔn)，將HBV DNA檢測陽性23例作為病例組，陰性98例作為對照組，進(jìn)行病例對照研究。新生兒臍帶血檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV DNA陽性率為19.0%(23/121)，說明父親血清HBV DNA陽性是HBV父嬰垂直傳播的危險(xiǎn)因素。另外父親血清中HBV DNA載量與新生兒臍帶血的HBV DNA陽性率存在著劑量-反應(yīng)關(guān)系，即父親血清HBV DNA載量越多，新生兒臍帶血HBV DNA陽性率越高，HBV父嬰垂直傳播的可能性也相應(yīng)升高。通過對受試者工作特征曲線進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)測HBV垂直傳播發(fā)生較好的分界點(diǎn)是父親血清HBV DNA載量為106copy/mL，而當(dāng)血清HBV DNA載量降至106copy/mL以下時(shí)，可使HBV父嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)減少一半。盧銀平等［19］也得到相似的結(jié)果，88例父親為HBV感染攜帶者的嬰兒共檢出24例陽性，父嬰傳播率為27.3%;父親不同血清學(xué)感染模式影響了嬰兒HBV感染率，其中“大三陽”模式組的父親傳播率顯著高于“小三陽”模式組和其他模式組;父親高病毒載量增加了HBV父嬰傳播的危險(xiǎn)性。

王文龍等［20］通過定量研究正常妊娠晚期母嬰HBsAb濃度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，正常妊娠晚期母血中HB-sAb濃度與新生兒臍帶血的HBsAb濃度呈顯著正相關(guān)，并有68.18%(30/44)新生兒臍帶血的HBsAb濃度高于母血，證實(shí)正常妊娠晚期HBsAb可以通過胎盤主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒，推斷這種轉(zhuǎn)運(yùn)遵循IgG經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的一般規(guī)律，使胎兒獲得被動(dòng)免疫保護(hù)。陳順萍等［18］在探討父親血清HBV DNA載量和孕母HBsAb對HBV父嬰垂直傳播發(fā)生的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，37份新生兒臍帶血檢測HBsAb陽性，其母血HBsAb也呈陽性，進(jìn)一步說明孕母的HBsAb可經(jīng)胎盤主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒，且當(dāng)父親血清HBV DNA載量小于107copy/ mL時(shí)，母親體內(nèi)有無HBsAb對新生兒臍帶血HBV DNA陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即當(dāng)母親體內(nèi)有HBsAb時(shí)，可降低新生兒臍帶血HBV DNA的陽性率。但當(dāng)父親血清HBV DNA載量大于等于107copy/mL時(shí)，兩組母親的新生兒HBV DNA陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即母親即使有HBsAb，也不能降低新生兒臍帶血HBV DNA的陽性率。

4 小結(jié)

我國的HBsAg感染率很高，嚴(yán)重危害國民的健康。成年人感染HBV后發(fā)展成為慢性攜帶者的比例比較少，1歲以內(nèi)嬰兒則占大多數(shù)，而成為新一輪的HBV儲(chǔ)存庫和傳染源［21］，且垂直傳播是導(dǎo)致HBV慢性感染的主要途徑之一，因此研究HBV的垂直傳播途徑對于控制HBV的傳播和減少HBV慢性攜帶者具有非常重要的意義。近年來許多學(xué)者已從多方面證實(shí)了HBV父嬰傳播的存在，孟慶舉等［22］通過文獻(xiàn)檢索，對產(chǎn)前乙型肝炎病毒父嬰垂直傳播幾率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV父嬰垂直傳播幾率與母嬰垂直傳播無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但一直以來，人們對父嬰垂直傳播關(guān)注較少，認(rèn)識(shí)不足，且西方發(fā)達(dá)國家由于酒精性肝炎流行率高，而 HBV流行率低，所以對于HBV的父嬰垂直傳播的研究也較少。因此許多關(guān)于HBV父嬰傳播機(jī)制方面的問題目前還沒有解決。HBV是我國乃至全球的公共衛(wèi)生問題，我國必須重視并加大投入。

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R373.2

A

1673-2995(2015)03-0216-05

2014-11-21)

吉林省衛(wèi)生計(jì)生課題(2014ZC063).

代會(huì)敏(1993－)，女(漢族)，本科在讀.

馬洪波(1969－)，男(漢族)，副教授，碩士.