劉軍樓　金妙文

[摘 要] 冬凌草甲素具有清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤等作用，近年來(lái)其抗腫瘤作用受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。研究表明該藥對(duì)多種腫瘤有效，筆者對(duì)近年冬凌草甲素抗消化系腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 冬凌草甲素；消化系；抗腫瘤；實(shí)驗(yàn)研究

[中圖分類號(hào)]R735 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [文章編號(hào)]1007-8517（2015）06-0026-03

冬凌草[Rabdosia rubescens （Hemsl） Hara]，系唇形科香茶菜屬植物，學(xué)名碎米亞，味苦甘，性微寒，具有清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤等作用。冬凌草主要的化學(xué)成分為貝殼杉烯類的二菇，包括冬凌草甲素、乙素、丙素、丁素、戊素等，其中最重要的抗癌有效成分確定為冬凌草甲素（Oridonin）。研究表明，Oridonin對(duì)食管癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、白血病、人黑色素瘤等有一定的療效。本文就近幾年Oridonin抗消化系腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Oridonin治療食管癌

上世紀(jì)七十年代醫(yī)藥科研工作者發(fā)現(xiàn)，河南省濟(jì)源地區(qū)民間用冬凌草來(lái)治療食管癌，由此對(duì)其開始了抗癌作用的研究，發(fā)現(xiàn)其抗癌作用明確。早期有學(xué)者以人食管鱗癌CaEs-17細(xì)胞株為研究對(duì)象，就Oridonin細(xì)胞毒作用的劑量和時(shí)間依賴關(guān)系以及對(duì)生物大分子合成的影響進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：藥物殺細(xì)胞作用有明顯的劑量依賴性和時(shí)間依賴性，但均非直線關(guān)系；藥物可選擇性抑制DNA，認(rèn)為藥物的殺細(xì)胞作用與對(duì)細(xì)胞DNA合成的強(qiáng)烈抑制有密切的關(guān)系，臨床使用時(shí)似以大劑量沖擊治療方案為佳。

張松等[1]以濃度0.75g/L的刺五加皂苷與不同濃度的Oridonin作用于體外培養(yǎng)的人食管癌Eca-109細(xì)胞，結(jié)果提示刺五加皂苷與Oridonin聯(lián)合應(yīng)用對(duì)Eca-109細(xì)胞的增殖具有明顯抑制作用，其對(duì)細(xì)胞周期的影響及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能是其重要機(jī)制之一。陳琦等[2]研究Oridonin對(duì)人食管癌Eca-109細(xì)胞株中食管癌干細(xì)胞的放射增敏作用，以O(shè)ridonin處理的Eca-109細(xì)胞給予不同劑量放射性射線照射，研究結(jié)果提示Oridonin對(duì)Eca-109 細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用和放射增敏作用，其增敏機(jī)制可能與增加食管癌干細(xì)胞的放射敏感性有關(guān)。

謝曉原等[3]用不同濃度Oridonin作用于人食管癌SHEE細(xì)胞株，結(jié)果提示Oridonin可誘導(dǎo)SHEE細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與線粒體凋亡途徑有關(guān)。有學(xué)者進(jìn)一步研究認(rèn)為線粒體改變和細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高可能是Oridonin誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡過程的重要環(huán)節(jié)[4]，同樣以食管癌EC9706細(xì)胞作為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[5]。

2 Oridonin治療胃癌

自發(fā)現(xiàn)Oridonin具有抗食管癌作用后，有學(xué)者應(yīng)用不同濃度Oridonin作用于人胃癌BGC-823細(xì)胞株，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Oridonin可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡，認(rèn)為其凋亡機(jī)理與caspase-3 的激活，p53 蛋白表達(dá)上調(diào)及cyclin A 表達(dá)下調(diào)相關(guān)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)給予Oridonin組可減少BGC-823移植瘤MMP-2、MMP-9的表達(dá)，認(rèn)為Oridonin可能具有抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及血管生成的作用[6]。季宇彬等[7，8]以胃癌SGC-7901細(xì)胞株為研究對(duì)象，予不同濃度Oridonin處理后，結(jié)果提示Oridonin通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)Cdk1、Cy clinB1兩種蛋白的表達(dá)，阻滯細(xì)胞于G2/ M 期而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。在此基礎(chǔ)上，又進(jìn)一步采用Oridonin注射劑處理胃癌 SGC-7901細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)藥物可通過升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。新近體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Oridonin可抑制胃癌SNU-5細(xì)胞株生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)c-Met基因信號(hào)通路和抗血管生成[10]。

由于Oridonin水溶性差，有學(xué)者通過改變Oridonin劑型增加其水溶性來(lái)增強(qiáng)其作用效果。陳瑩等[11]采用熔融均質(zhì)法制備Oridonin長(zhǎng)循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒（ORI-LSLN），以O(shè)ridonin溶液、Oridonin固體脂質(zhì)納米粒為對(duì)照，進(jìn)行ORI-LSLN 體外釋放試驗(yàn)，認(rèn)為新劑型對(duì)人胃癌SGC-7901 細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒性作用，ORI-LSLN包封率高、載藥量大，工藝易于工業(yè)化，與Oridonin固體脂質(zhì)納米粒相比，ORI-LSLN具有更好的抗癌藥物緩釋制劑潛力。

3 Oridonin治療結(jié)直腸癌

有研究認(rèn)為Oridonin對(duì)人結(jié)腸癌HCT8 細(xì)胞株具有體外抗腫瘤作用，其作用機(jī)制與誘導(dǎo)凋亡有關(guān)。Zhu等[12]以人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞株為研究對(duì)象，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)觀察Oridonin對(duì)HT29細(xì)胞抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物抑制細(xì)胞作用有劑量依賴性和時(shí)間依賴性，細(xì)胞G2/M期阻滯，可見凋亡小體，可抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)，認(rèn)為Oridonin可在體內(nèi)外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，可通過線粒體損傷途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

楊鵬高等[13]以人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116和HT-29細(xì)胞株為研究對(duì)象，結(jié)果提示Oridonin通過提高ROS水平誘導(dǎo)HCT-116和HT-29細(xì)胞的凋亡。金星鏡等[14]研究也發(fā)現(xiàn)Oridonin可顯著抑制 HCT116 細(xì)胞的增殖，同時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的 β-catenin、c-myc 蛋白水平均顯著下調(diào)，認(rèn)為其機(jī)制可能與 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路有關(guān)。有體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)Oridonin可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞SW-1116生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞周期阻滯、凋亡、衰老和克隆形成能力；進(jìn)一步采用SW-1116建立裸鼠移植瘤模型，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Oridonin顯著抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，隨著藥物劑量增加移植瘤中的細(xì)胞凋亡與衰老增加，該研究認(rèn)為Oridonin具有抗結(jié)直腸癌的活性，可能成為治療結(jié)直腸癌的一個(gè)新的候選化合物[15]。

黃羽等[16]探討Oridonin對(duì)結(jié)腸癌LOVO細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)及其對(duì)P53表達(dá)的影響，認(rèn)為Oridonin可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡并且和P53 的調(diào)控有關(guān)。戴功建等[17]采用LOVO細(xì)胞建立裸鼠皮下接種模型，4 周后使用該模型生長(zhǎng)的腫瘤建立結(jié)腸造口的結(jié)腸癌原位移植模型，使用不同劑量的藥物處理動(dòng)物模型，探索Oridonin對(duì)微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌的作用，認(rèn)為Oridonin對(duì)錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的結(jié)直腸癌有明顯抑制作用，但LOVO細(xì)胞微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)并未改變，發(fā)生的作用機(jī)理與抑制微衛(wèi)星不穩(wěn)定無(wú)關(guān)。

4 Oridonin治療肝癌、膽囊癌

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Oridonin對(duì)肝癌BEL-7402細(xì)胞株有生長(zhǎng)抑制作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞接觸Oridonin 60h后，Caspase-3酶原蛋白（32-kDa）分裂出現(xiàn)20-kDa的亞單位；細(xì)胞凋亡過程中，觀察到Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)而Bax蛋白表達(dá)上調(diào)[18]。他們進(jìn)一步研究顯示冬凌草甲素可降低端粒酶hTERTmRNA的表達(dá)水平及端粒酶活性，可能是其能抑制BEL27402細(xì)胞的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要作用機(jī)制之一[19]。

高緒照等[20]以人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721為研究對(duì)象，探討加溫聯(lián)合Oridonin是否具有協(xié)同抗肝癌作用，結(jié)果提示加溫與Oridonin聯(lián)合能產(chǎn)生明顯協(xié)同抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用；二者抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)；在肝癌的臨床治療中二者聯(lián)合運(yùn)用可能產(chǎn)生明顯的抑制作用。鄧志成等[21]研究結(jié)果提示降低Survivin、Bcl-2 表達(dá)和上調(diào)Bax 表達(dá)可能是誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞株發(fā)生凋亡的機(jī)制。

有研究探討Oridonin誘導(dǎo)人肝細(xì)胞癌HepG2細(xì)胞凋亡及與PTEN基因表達(dá)的關(guān)系，認(rèn)為其作用途徑可能與上調(diào)PTEN mRNA表達(dá)有關(guān)[22]。黃健等[23]認(rèn)為Oridonin通過p53蛋白誘導(dǎo)活性氧自由基的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致HepG2細(xì)胞凋亡。王輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Oridonin可降低HepG2細(xì)胞Bcl-2、caspase-9和caspase-3的蛋白表達(dá)，增加p-JNK、p-p38、p-p53和活化的caspase-9的蛋白表達(dá)，提示MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路凋亡相關(guān)蛋白的活化與Oridonin誘導(dǎo)HepG-2細(xì)胞凋亡相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)Oridonin可能通過抑制STAT3-HK-Ⅱ通路誘導(dǎo) HepG2 細(xì)胞凋亡[25]。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)Oridonin對(duì)肝癌具有很好的治療效果。王培軍等[26]建立肝癌H22移植瘤模型，用高、中、低三個(gè)劑量的Oridonin灌胃2周后， 結(jié)果提示Oridonin可抑制小鼠H22腫瘤細(xì)胞的增殖，認(rèn)為藥物下調(diào)bcl-2和p53 基因表達(dá)、激活caspase3 基因表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的凋亡相關(guān)。巫珊等[27]采用水溶性好的新劑型Oridonin自微乳作用于H22移植瘤模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新劑型藥物對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用，強(qiáng)于Oridonin，并有劑量依賴性。

研究發(fā)現(xiàn)Oridonin對(duì)膽囊癌細(xì)胞株也有很好的生長(zhǎng)抑制作用。丁笑笑等[28]研究發(fā)現(xiàn)Oridonin能顯著抑制人膽囊癌GBC-SD 細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，隨著藥物濃度增加，GBC-SD 細(xì)胞線粒體膜電位逐漸下降而caspase-3 活性逐漸增強(qiáng)， caspase-9 酶原被激活且活化條帶隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)，認(rèn)為Oridonin可能通過使細(xì)胞線粒體膜電位下降激活caspase- 3 并最終誘導(dǎo)GBC-SD 細(xì)胞凋亡。最新體外實(shí)驗(yàn)研究以膽囊癌SGC996 和 NOZ細(xì)胞株為研究對(duì)象，也證實(shí)Oridonin可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與影響線粒體有關(guān)；進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示Oridonin可通過線粒體途徑抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位和激活caspase-3，caspase-9，PARP-1分裂來(lái)增加Bax/Bcl-2比率來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。

5 Oridonin治療胰腺癌

與上述消化系腫瘤相比，Oridonin對(duì)胰腺癌作用研究相對(duì)起步較晚。有學(xué)者認(rèn)為Oridonin對(duì)人胰腺癌SW1900細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，認(rèn)為抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)的降低和促凋亡蛋白Bax上調(diào)是Oridonin體外誘導(dǎo)胰腺癌SW1900細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要作用機(jī)制之一。宋芳等[30]認(rèn)為Oridonin對(duì)人胰腺癌SW1900細(xì)胞抑制作用機(jī)制可能與survivin和p21調(diào)節(jié)的信號(hào)途徑有關(guān)。我們課題組研究也發(fā)現(xiàn)Oridonin對(duì)胰腺癌SW1900細(xì)胞有效，其作用機(jī)制可能是藥物引起了端粒酶hTERT mRNA表達(dá)水平降低和細(xì)胞漿細(xì)胞骨架蛋白β-actin聚合/解聚狀態(tài)的改變[31-32]。

進(jìn)一步研究提示Oridonin可誘導(dǎo)胰腺癌SW1900 細(xì)胞DNA 損傷，引起H2AX蛋白發(fā)生磷酸化，具體DNA 損傷信號(hào)通路有待進(jìn)一步研究。周黎明等[33]探討Oridonin在體外聯(lián)合吉西他濱對(duì)胰腺癌細(xì)胞株SW1990 作用，認(rèn)為Oridonin在體外能顯著增強(qiáng)吉西他濱對(duì)胰腺癌SW1990 細(xì)胞的抗瘤效果，其機(jī)制可能是通過下調(diào)NF-κB 及其下游XIAP的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡而實(shí)現(xiàn)。新近研究提示Oridonin誘導(dǎo)凋亡可能與p53蛋白和caspase酶參與的p38 MAPK信號(hào)通路有關(guān)[34]。

有學(xué)者以胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1細(xì)胞為研究對(duì)象，結(jié)果也同樣提示Oridonin可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡，其分子機(jī)制可能是通過改變Bax /Bc l-2 的表達(dá)比率激活Caspase-3，從而促進(jìn)PANC-1細(xì)胞發(fā)生凋亡[35]。王輝等[36]發(fā)現(xiàn)Oridonin可降低胰腺癌PANC-1細(xì)胞 JNK、p38、Caspase-9、Caspase-3 和 PARP的蛋白表達(dá)，增加 p-JNK、p-p38 和活化的 Caspase-9 的蛋白表達(dá)，故認(rèn)為Oridonin誘導(dǎo) PANC-1 細(xì)胞凋亡機(jī)制與 JNK 和 p38 MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路凋亡相關(guān)蛋白的活化有關(guān)。

沈雯等[37]觀察Oridonin對(duì)胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Oridonin能誘導(dǎo)BxPC-3細(xì)胞形態(tài)改變，在一定程度下調(diào)了CDK4基因的表達(dá)和上調(diào)了pl6基因的表達(dá)，但不能改變p16基因的甲基化，認(rèn)為其機(jī)制可能是通過影響Cyclin D/Rb/p16信號(hào)通路而抑制胰腺癌的生長(zhǎng)周期。岳靜等[38]應(yīng)用表達(dá)譜芯片技術(shù)比較Oridonin干預(yù)前后人胰腺癌細(xì)胞株BxPC-3的基因表達(dá)差異，認(rèn)為Oridonin對(duì)胰腺癌細(xì)胞BxPC-3基因表達(dá)譜有一定影響，其抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用可能與一系列腫瘤及免疫相關(guān)基因的表達(dá)變化有關(guān)。

上述實(shí)驗(yàn)研究表明Oridonin對(duì)消化系惡性腫瘤細(xì)胞具有明顯的生長(zhǎng)抑制作用。Oridonin作為一種有良好活性且低毒性的抗消化系惡性腫瘤中藥制劑，具有很好的臨床應(yīng)用和開發(fā)價(jià)值。自發(fā)現(xiàn)其有抗腫瘤作用以來(lái)，30多年內(nèi)一直受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，但由于其抗腫瘤作用機(jī)制尚未完全明確以及其水溶性差等原因，限制了其臨床應(yīng)用。因此，今后研究的重要方向應(yīng)著重于對(duì)Oridonin作用機(jī)理的進(jìn)一步深入研究，著重于對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造從而改善其水溶性和活性，使Oridonin能夠盡快應(yīng)用于臨床治療消化系惡性腫瘤。

參考文獻(xiàn)

[1]張松，王留興，樊青霞，等. 刺五加葉皂苷聯(lián)合冬凌草甲素對(duì)人食管癌Eca-109細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2007，20（3）：226-229.

[2]陳琦，吳清明，程靜，等. 冬凌草甲素對(duì)食管癌干細(xì)胞放射增敏作用的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，29：57-60.

[3]謝曉原，陳俊輝，王少彬，等. 冬凌草甲素誘導(dǎo)人食管癌SHEE細(xì)胞凋亡及其線粒體改變[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16（6）：907-910.

[4]辛慶鋒，陳俊輝，謝曉原. 冬凌草甲素誘導(dǎo)SHEEC細(xì)胞凋亡過程中線粒體和細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]濃度的變化[J]. 中藥藥理與臨床，2013，03：25-28.

[5]劉俊保，岳靜宇，唐引引. 冬凌草甲素對(duì)EC9706細(xì)胞增殖、凋亡的影響[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，01：8-11.

[6]吳婕，袁守軍，楊德宣，等. 冬凌草甲素抑制BGC823細(xì)胞的生長(zhǎng)及MMP-2MMP-9的表達(dá)[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23（5） ：344-347.

[7]季宇彬，洪寶，高世勇. 冬凌草甲素抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞生長(zhǎng)的G_2/M期阻滯機(jī)制研究[J]. 中草藥，2010，12：2024-2026.

[8]Gao SY， Li J， Qu XY， et al . Downregulation of Cdk1 and cyclinB1 expression contributes to oridonin-induced cell cycle arrest at G2/M phase and growth inhibition in SGC-7901 gastric cancer cells[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（15）：6437-41.

[9]季宇彬，冮劍，高世勇. 冬凌草甲素注射劑誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡及其機(jī)制研究[J]. 中草藥，2011，10：2051-2055.

[10] Liu H， Qian C， Shen Z. Anti-tumor activity of oridonin on SNU-5 subcutaneous xenograft model via regulation of c-Met pathway[J].Tumour Biol. 2014 ；35（9）：9139-46.

[11]陳瑩，李巖，蔡爽. 冬凌草甲素長(zhǎng)循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒的制備及對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞的抑制作用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，17：13-15，30.

[12]Zhu Y， Xie L， Chen G， et al . Effects of oridonin on proliferation of HT29 human colon carcinoma cell lines both in vitro and in vivo in mice[J]. Pharmazie，2007，62（6）：439-44.

[13]楊鵬高，方勇，郭竹英，等. 冬凌草甲素誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J]. 腫瘤，2009，29（9）：842-846.

[14]金星鏡，丁文評(píng)，張蓮， 等.冬凌草甲素對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116生長(zhǎng)的影響及其機(jī)制研究[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，23：4444-4446，4450.

[15]高豐厚，郭竹英，徐芒華，等. 冬凌草甲素誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞SW-1116凋亡與衰老的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，06：683-688.

[16]黃羽，張嫻，李莎莎，等. 冬凌草甲素誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞LOVO凋亡及其對(duì)P53作用的研究[J]. 江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，03：53-54+94.

[17]戴功建，金黑鷹. 冬凌草甲素對(duì)微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌的作用在體研究[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15：9-11.

[18]Zhang JF， Liu JJ， Liu PQ， et al. Oridonin inhibits cell growth by induction of apoptosis on human hepatocelluar carcinoma BEL-7402 cells[J]. Hepatol Res，2006，35（2）：104-10.

[19]張俊峰，劉加軍，陸敏強(qiáng)，等.冬凌草甲素抑制人肝癌BEL-7402細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J]. 中草藥，2006，37（10） ：1517-1521.

[20]高緒照，張長(zhǎng)習(xí)，劉吉佳.加溫聯(lián)合冬凌草甲素抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721的生長(zhǎng)及其機(jī)制探討[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2007，12（5）：360-363.

[21]鄧志成，陳勝，劉雙海. 冬凌草甲素抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[J]. 中國(guó)腫瘤外科雜志，2013，01：50-54.

[22]李伯利，朱敏，王晨，等.冬凌草甲素上調(diào)人肝癌HepG2細(xì)胞PTEN基因表達(dá)與誘導(dǎo)凋亡作用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（9）：1038-1040.

[23]黃健，魏秀巖，孫博航， 等. 冬凌草甲素誘導(dǎo)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代中藥，2010，12：28-32.

[24]王輝，劉填桂，王苑芳，等. 冬凌草甲素抑制肝癌細(xì)胞HepG-2生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，02：220-223.

[25]王天曉，劉迎滑，時(shí)小燕. 冬凌草甲素下調(diào)STAT3-HKⅡ通路誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡的研究[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，03：397-402.

[26]王培軍，韓淑云，陳乃峰，等. 冬凌草甲素抑制H22小鼠移植性實(shí)體瘤增殖的作用[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，22：3318-3319.

[27]巫珊，顧偉梁，馮年平，等.冬凌草甲素自微乳對(duì)小鼠移植性腫瘤H22的抑制作用[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2010，06：567-569.

[28]丁笑笑，羅文達(dá)，張佳，等. 冬凌草甲素通過線粒體途徑誘導(dǎo)人膽囊癌GBC-SD細(xì)胞凋亡[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，03：111-114.

[29]Bao R， Shu Y， Wu X， et al . Oridonin induces apoptosis and cell cycle arrest of gallbladder cancer cells via the mitochondrial pathway[J].BMC Cancer，2014， 21（14）：217.

[30]宋芳，馮一中，蔣小崗，等. 冬凌草甲素對(duì)人胰腺癌SW1990細(xì)胞系生長(zhǎng)抑制作用[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26（2）：240-243.

[31]劉軍樓，汪悅，徐力，等.冬凌草甲素對(duì)SW1990細(xì)胞增殖的抑制作用[J]. 中國(guó)癌癥雜志，2010，20（12）：915-920.

[32]劉軍樓，汪悅，徐力，等.冬凌草甲素對(duì)人胰腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用及其機(jī)制[J].世界華人消化雜志，2010，18（32）：3407-3412.

[33]周黎明，卜賀啟，劉殿雷，等. 冬凌草甲素聯(lián)合吉西他濱對(duì)胰腺癌SW1990細(xì)胞抑制作用的研究[J]. 天津醫(yī)藥，2014，09：859-862.

[34]Bu HQ， Liu DL， Wei WT， et al . Oridonin induces apoptosis in SW1990 pancreatic cancer cells via p53- and caspase-dependent induction of p38 MAPK[J]. Oncol Rep，2014，31（2）：975-982.

[35]齊曉麗，田克立，張典瑞，等.冬凌草甲素誘導(dǎo)胰腺癌PANC-1細(xì)胞凋亡及對(duì)G-2/M細(xì)胞周期的阻滯作用[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，02：9-13.

[36]王輝，王苑芳，劉填桂，等. 冬凌草甲素抗胰腺癌作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥材，2014，07：1230-1233.

[37]沈雯，許健，孫金權(quán)，等. 冬凌草甲素對(duì)胰腺癌BxPC-3細(xì)胞Cyclin D/Rb/p16信號(hào)蛋白的影響研究[J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，05：595-600.

[38]岳靜，沈雯，許健，等.基于表達(dá)譜芯片的冬凌草甲素抑制胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的機(jī)制研究[J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，05：606-612.