林夏舫（綜述），汪新宇（審校）

2.深圳大學(xué) 第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，深圳 518035

糖尿病外周動脈病變（peripheral artery disease，PAD）是糖尿病常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，常累及下肢動脈[1]。研究認(rèn)為，＞5年病程的2型糖尿病患者約90%合并不同程度的PAD，其中一半合并重度PAD[2]，治療困難，常導(dǎo)致截肢甚至死亡。鑒于糖尿病下肢PAD的高發(fā)病率和高危害性，筆者就其診治進(jìn)展做一綜述。

1 糖尿病下肢PAD流行病學(xué)

隨著近年來人們生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，流行病學(xué)資料顯示[3－4]，我國成人糖尿病發(fā)病率超過10%。PAD的發(fā)病率也隨著上升[5]。下肢PAD的主要病理改變?yōu)橄轮珓用}粥樣硬化、狹窄、閉塞，造成下肢遠(yuǎn)端缺血壞死，糖尿病并發(fā)PAD還伴發(fā)神經(jīng)營養(yǎng)障礙，受壓部位容易潰瘍或感染，從而形成糖尿病足。糖尿病足是由于糖尿病血管或神經(jīng)病變引起下肢異常改變的總稱，有更高的下肢截肢和高位及再次截肢率，給患者、家庭、社會和國家?guī)韲?yán)重負(fù)擔(dān)[6]。＞5年病程的糖尿病患者約90%合并PAD，雖然有約8%的患者被診斷出糖尿病時已經(jīng)存在PAD，但大部分患者無典型的癥狀或未意識到癥狀的出現(xiàn)。PAD的發(fā)病率受檢測手段和方法的影響，且不同地區(qū)發(fā)病率也有較大的差異。國內(nèi)管珩等對＞50歲糖尿病患者進(jìn)行的調(diào)查顯示，PAD的患病率為19.47%[7]；而對于已經(jīng)住院治療的糖尿病患者，患病率可高達(dá)23.8%。國外PAD的患病率因國家和種族的差異，發(fā)病率也存在較大差異，約為6.3%～36.1%[8－9]。PAD患者心血管事件的風(fēng)險也明顯增加，Steg等發(fā)現(xiàn)，PAD確診后的1年心血管事件發(fā)生率高達(dá)21.14%，心血管事件是PAD患者的主要死亡原因[10]。

2 糖尿病下肢PAD的診斷

Carbayo等發(fā)現(xiàn)，大部分的PAD患者無臨床癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀病情往往較重，因此要重視PAD的早期篩查和診斷[11]。

2.1 臨床表現(xiàn) 下肢PAD患者典型的臨床表現(xiàn)過程為患肢發(fā)涼、間歇性跛行、靜息痛、潰瘍或壞疽?；贾?、腘、脛后動脈和足背動脈的搏動減弱或消失。臨床上脛后動脈和足背動脈搏動常作為下肢動脈的觀察指標(biāo)，當(dāng)兩者搏動同時缺乏時，可能預(yù)示著下肢PAD的存在。但有資料顯示，少數(shù)健康人體也可存在脛后動脈和足背動脈的搏動缺乏，故不能單以觸診作為診斷依據(jù)[12]。

2.2 踝肱指數(shù)（ABI） ABI也稱踝肱壓指數(shù)，是踝動脈壓最高值與肱動脈壓最高值的比值，廣泛用于PAD的早期篩查[13－14]。健康人體踝動脈壓稍高于肱動脈壓，因此ABI＞1。美國糖尿病協(xié)會（ADA）提出，ABI診斷PAD的標(biāo)準(zhǔn)為[15]：ABI＜0.4為重度閉塞，0.4～0.7為中度閉塞，0.7～0.9為輕度閉塞。Rac－Albu等發(fā)現(xiàn)，ABI能有效、客觀、簡單、方便的反應(yīng)血液動力學(xué)改變，是心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測因子，也是PAD的有效篩查手段[16]。Dachun等研究發(fā)現(xiàn)，雖然ABI診斷PAD的敏感性差異較大，但具有較高的準(zhǔn)確率和特異度，因此仍可以作為PAD的有效篩查方法之一[17]。有時當(dāng)患肢動脈硬化存在，側(cè)支循環(huán)建立ABI有時也可出現(xiàn)假陰性。

2.3 影像學(xué)檢查 （1）血管彩色多普勒超聲（CDU）：CDU能夠很好顯示動脈的斑塊大小、內(nèi)中膜厚度、回聲強(qiáng)弱、有無血栓及栓子的大小，可以反映閉塞和狹窄程度，還可以了解血管內(nèi)徑、血管壁厚度、鈣化情況以及血管內(nèi)的血流速度、血流量及血流阻力。CDU具有簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)性的特點，可以作為PAD首選篩查與隨訪復(fù)查的檢查手段[18]。但CDU檢查的準(zhǔn)確性很大程度依賴于操作者的經(jīng)驗，且無法提供完整圖像供手術(shù)設(shè)計參考。（2）數(shù)字減影血管造影術(shù)（DSA）：DSA能準(zhǔn)確反映下肢血管閉塞或狹窄的部位、程度與側(cè)支循環(huán)狀況，是診斷下肢PAD的金標(biāo)準(zhǔn)[19]。由于DSA屬于有創(chuàng)檢查，存在過敏等不良反應(yīng)，且費用高，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，主要用于介入及手術(shù)過程。（3）CTA與MRA為無創(chuàng)檢查，能清楚顯示動脈病變部位、程度及側(cè)支循環(huán)，可用于評估病變血管，確定術(shù)前病變部位與指導(dǎo)手術(shù)設(shè)計。上述2種無創(chuàng)造影技術(shù)已逐步替代DSA[20]。（4）X線和CT：X線主要顯示有無骨質(zhì)的變形、炎癥和破壞，對肢端壞疽的診斷價值較高[21]。CT能清晰顯示足部解剖結(jié)構(gòu)的變化，可敏感反應(yīng)足部應(yīng)力的改變，能模擬足部結(jié)構(gòu)和應(yīng)力情況，具有較高的臨床診療價值[22]。

2.4 經(jīng)皮氧分壓 通過將包含內(nèi)在電熱裝置的熱敏感探頭放置在足背皮膚，當(dāng)皮膚溫度升高時測定擴(kuò)張血管內(nèi)的氧含量。經(jīng)皮氧分壓是一種微循環(huán)檢查，而微循環(huán)功能障礙是導(dǎo)致肢體缺血、缺氧的關(guān)鍵因素，也是糖尿病足難以愈合的主要原因，因此，雖然經(jīng)皮氧分壓在國內(nèi)外均尚未廣泛應(yīng)用，但其在PAD診療中的作用不容忽視[23]。已經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮氧分壓診斷PAD具有較高的敏感性和特異度，且能指導(dǎo)截肢平面，并對術(shù)后傷口預(yù)后進(jìn)行評估[24]。

3 糖尿病下肢PAD的治療

3.1 危險因素的控制 （1）戒煙：吸煙是下肢PAD發(fā)生和發(fā)展過程中最危險因素之一。大型流行病學(xué)研究表明，吸煙患者發(fā)生下肢PAD的危險增加2～6倍。80%下肢PAD患者有吸煙史，吸煙量與PAD的發(fā)生呈顯著正相關(guān)。（2）血糖的控制：嚴(yán)格的血糖控制可以減少25%的微血管事件。ADA推薦糖化血紅蛋白目標(biāo)值應(yīng)控制在7%以內(nèi)。（3）血壓的控制：ADA建議糖尿病PAD患者的血壓應(yīng)控制在130／80mmHg以下（1mmHg＝133.3Pa），以降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。（4）血脂的調(diào)節(jié)：糖尿病PAD患者低密度脂蛋白膽固醇的目標(biāo)值應(yīng)＜70 mg／dL。（5）感染的控制：糖尿病PAD患者極易在缺血潰瘍或壞死的肢端并發(fā)感染，而且病情發(fā)展迅速，不易控制，常導(dǎo)致截肢。所以，一旦感染就要根據(jù)藥敏選用抗生素，且需足量，同時要果斷、充分切開引流。

3.2 藥物治療 主要包括抗血小板聚集、擴(kuò)張血管藥物的應(yīng)用。抗血小板聚集能降低血液黏稠度、加快血流速度，減少微血栓的形成，改善微循環(huán)。Jude等研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板聚集藥物能改善糖尿病PAD患者的血管機(jī)能，增加患者的步行距離，降低心血管事件的發(fā)生，降低死亡率[25]。常用藥物為阿司匹林與氯吡格雷，與325mg／d的阿司匹林相比，75mg／d的氯吡格雷可使下肢PAD患者獲益更多，出血發(fā)生率更低。目前臨床上應(yīng)用的擴(kuò)張血管藥物主要有西洛他唑、沙格雷酯、貝前列素與前列腺素E1等[26]，主要藥理作用為擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集與血管平滑肌細(xì)胞增生，患者接受此類藥物治療后，無痛行走距離與最大行走距離明顯增加?？鼓委煷嬖谳^多風(fēng)險，目前不作為PAD的常規(guī)治療，主要用在PAD并發(fā)血栓與術(shù)后預(yù)防血栓形成。糖尿病PAD后期的藥物治療總體效果不佳。

3.3 外科手術(shù)和介入腔內(nèi)治療 對于經(jīng)過藥物治療血供改善不明顯的患者，則需外科手術(shù)或介入腔內(nèi)治療。常用的外科手術(shù)治療為血管重建，主要的術(shù)式為動脈旁路移植。Jude等通過動脈造影發(fā)現(xiàn)，糖尿病PAD患者膝下動脈病變較非糖尿病PAD患者更嚴(yán)重。所以，動脈旁路手術(shù)難度也更大。閉塞遠(yuǎn)端有良好流出道（包括脛前、脛后、腓動脈及足背動脈）是手術(shù)成功的基礎(chǔ)。對足部動脈與微循環(huán)通暢者，大多數(shù)學(xué)者主張及時做患肢遠(yuǎn)側(cè)段動脈轉(zhuǎn)流[27]。手術(shù)需在血糖控制后進(jìn)行。手術(shù)并發(fā)癥和死亡率與非糖尿病PAD患者無明顯差異。移植材料最好選用自體大隱靜脈。Reiber等報道，重建術(shù)后3年通暢率為87%，救肢率92%，5年救肢率87%，手術(shù)死亡率1.8%。對下肢近側(cè)段動脈狹窄或閉塞者，選用腔內(nèi)治療可獲得良好效果。近年來，隨著介入診療技術(shù)與器械的快速發(fā)展，尤其是長的小球囊及微導(dǎo)絲技術(shù)的發(fā)展，使得膝下小動脈的開通成為可能，且術(shù)后再狹窄率明顯降低，使得糖尿病PAD 膝下病變的治療取得良好療效[28－29]。

3.4 干細(xì)胞移植 干細(xì)胞移植包括自體外周血干細(xì)胞移植和自體骨髓干細(xì)胞移植，日本首次應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞移植治療缺血性下肢血管病變患者，取得了滿意的效果。雖然細(xì)胞移植的原理至今尚無完全闡明，但已經(jīng)呈現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用前景。國內(nèi)外不斷有報道顯示，干細(xì)胞移植治療糖尿病PAD取得了不錯的療效，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)[30－31]。但作為一種嶄新的治療手段，干細(xì)胞移植治療糖尿病PAD尚處于臨床試用階段，國內(nèi)外均缺少大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗證明其長期療效和不良反應(yīng)，且移植時機(jī)、致瘤性、療程等問題仍需解決。

3.5 基因治療 基因治療無嚴(yán)重毒副作用，是非常有潛力的血管生成治療方法，纖維母細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子具有血管生成活性，能促進(jìn)血管生成和刺激細(xì)胞的增殖、趨化，是常用的細(xì)胞因子。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，小分子RNA（miRNA）負(fù)向調(diào)節(jié)糖尿病的血管內(nèi)皮修復(fù)，為糖尿病下肢血管病變的基因治療提高了新的思路[32－33]。

總而言之，糖尿病下肢PAD患者早期可無明顯臨床癥狀，容易錯過最佳控制與治療時期，所以早期篩查，血糖、血脂、血壓及其他危險因素的調(diào)控至關(guān)重要。對于大部分無癥狀的患者，早期可采用經(jīng)皮氧分壓、ABI進(jìn)行篩查，結(jié)合臨床并利用彩超進(jìn)行補充檢查，必要時行CTA檢查。經(jīng)藥物治療無效時考慮外科手術(shù)或介入治療。目前糖尿病下肢PAD病變嚴(yán)重患者不論藥物或手術(shù)治療的遠(yuǎn)期效果均不理想。干細(xì)胞移植及基因治療等是近年來開展的新治療方法，遠(yuǎn)期療效尚不肯定，可能是今后發(fā)展的趨向?？傊悄虿∠轮玃AD的診療工作是一項長期且艱苦的過程，需要多學(xué)科共同努力完成，而全面深入的健康宣教、加強(qiáng)患者的自我保護(hù)意識和對疾病的認(rèn)知，才能做到早預(yù)防、早診斷和早治療。

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