楊鴻均，陳 程，孫貝貝，向 濤，馮豫川

(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041)

4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的合成研究

楊鴻均，陳 程，孫貝貝，向 濤，馮豫川

(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041)

4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯是合成N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的重要中間體，在有機(jī)合成中應(yīng)用越來(lái)越廣泛.該論文設(shè)計(jì)了4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的合成新路線，該路線以鄰苯二甲酸酐為原料，重氮化為關(guān)鍵步驟，經(jīng)硝化、酯化、還原、重氮化和水解合成了4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯.此外，對(duì)其關(guān)鍵步驟的反應(yīng)條件進(jìn)行了探索，在優(yōu)化的條件下總收率達(dá)34.4%.

4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯;合成;重氮化

氧化反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的重要反應(yīng)之一，多數(shù)化工原料須經(jīng)過(guò)氧化得到.以烷烴、醇作為反應(yīng)物經(jīng)氧化后可得到醛、酮或者酸，該類反應(yīng)可通過(guò)使用不同的氧化劑和催化劑控制反應(yīng)的選擇性和收率.分子氧作為一種潔凈的氧化劑，反應(yīng)后產(chǎn)生水分子，不會(huì)產(chǎn)生環(huán)境污染.但是使用分子氧作為氧化劑，常常需要金屬離子作催化劑，這類催化劑不易回收，而且可能帶來(lái)環(huán)境污染.發(fā)展高效高選擇性的有機(jī)反應(yīng)和有機(jī)催化劑是一項(xiàng)既具理論意義又有應(yīng)用價(jià)值的工作.

N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在催化氧化反應(yīng)中具有選擇性良好、催化效率高、性質(zhì)穩(wěn)定、易回收、低毒、可再生等特點(diǎn)［1-2］.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺作為化學(xué)工業(yè)中重要的中間體，在有機(jī)合成中其合成和應(yīng)用越來(lái)越受到更多人的關(guān)注［3］.

近年，圍繞N-羥基鄰苯二甲酰亞胺類催化劑，本課題組也做了大量的研究工作，開發(fā)了一系列該類催化劑［4-11］.4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯屬于鄰苯二甲酸酯的衍生物，含有一個(gè)羥基，可作為與附載劑相連接的橋梁，是合成N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的重要中間體.因此，發(fā)展4-羥基鄰苯二甲酸衍生物的合成新方法具有重要的意義.本文研究制備的4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的合成策略是以鄰苯二甲酸酐為原料，經(jīng)硝酸硝化，甲醇酯化，鋅粉還原，亞硝酸重氮化及稀硫酸水解而得4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯(如圖1).

圖1 4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的合成路線Fig.1 Synthetic route of dimethyl 4-hydroxyphthalate

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian Inova-400核磁共振波譜儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)).FTS 3000傅里葉變換紅外光譜儀.

200-300目柱層析硅膠和薄層層析GF254硅膠，青島海洋化工;其余試劑均為分析純.

1.2 合成實(shí)驗(yàn)

(1)4-硝基鄰苯二甲酸的制備

在50 mL的三口瓶上，配置溫度計(jì)、冷凝管和滴液漏斗，依次加入濃硫酸(6.0 mL)、鄰苯二甲酸酐(6.00 ɡ，40 mmol).加熱并攪拌，當(dāng)溫度升至 80 ℃時(shí)，滴加發(fā)煙硝酸(5.0 mL)，保持反應(yīng)溫度為110～120℃，用氫氧化鈉溶液作為尾氣吸收液.滴畢，在100℃ 條件下加熱并攪拌1.5 h.反應(yīng)畢，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢倒入盛有20 mL冷水的燒杯中.析出固體，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，合并洗滌液和濾液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮，冷卻后析出淡黃色固體，過(guò)濾，干燥，得到產(chǎn)物7.06 ɡ，產(chǎn)率為82.5%;熔點(diǎn)165～167℃(文獻(xiàn)值:165 ℃［12］).1H-NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ:11.81(s，1 H，COOH)，8.60(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，8.41(s，1 H，ArH)，8.05(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)ppm.

(2)4-硝基鄰苯二甲酸二甲酯的制備

在裝有回流冷凝管的50 mL的三口燒瓶中，依次加入甲醇(10.1 mL)、4-硝基鄰苯二甲酸(5.00 g，0.02 mol)，攪拌下滴加濃硫酸(0.80 mL)，加熱回流10 h.反應(yīng)畢，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入等體積水中，冰水浴冷卻.分出油層，加入10%的碳酸鈉溶液中和，不斷攪拌，油層中不斷析出蠟黃色固體物質(zhì)，液體層呈現(xiàn)清亮的紅色.當(dāng)不再有固體析出時(shí)，停止滴入碳酸鈉溶液.抽濾，固體物于40℃烘干，得到產(chǎn)物4.95 ɡ，產(chǎn)率 85.6%;熔點(diǎn) 64 ～66 ℃［4］.(文獻(xiàn)值:66～67 ℃［13］).1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:8.60(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，8.41(s，1 H，ArH)，8.05(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，4.69(s，3 H，OCH3)，4.64(s，3 H，OCH3)ppm.

(3)4-氨基鄰苯二甲酸二甲酯的制備

將4-硝基鄰苯二甲酸二甲酯(1.50 g，6.20 mmol)、乙醇(9.60 mL)、濃鹽酸(12.7 mL)依次加入100 mL三頸瓶中，冷卻至0℃.在攪拌下，分批加入鋅粉(4.50 g，69.2 mmol)，控制反應(yīng)溫度0～5℃，當(dāng)4-硝基鄰苯二甲酸二甲酯全部溶解時(shí)，再加入鋅粉(0.50 g，7.69 mmol)并反應(yīng) 15 min.反應(yīng)結(jié)束后，向溶液中加入等體積的水稀釋溶液，濾掉鋅粉.向?yàn)V液中加入碎冰，再用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH為7，然后滴加10%碳酸鈉溶液，當(dāng)有沉淀開始溶解時(shí)，停止加入碳酸鈉溶液，加入飽和醋酸鈉溶液100 mL，乙酸乙酯萃取，旋蒸，得粗產(chǎn)物0.84 ɡ，收率64.4%，熔點(diǎn)79～83℃.(文獻(xiàn)值:84 ℃［14］)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:8.61(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，8.41(s，1 H，ArH)，8.06(d，J=7.6 Hz，1 H，ArH)，4.68(s，3 H，OCH3)，4.63(s，3 H，OCH3)ppm.

(4)4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的制備

于三頸瓶中依次加入稀硫酸(2 mol/L，1.86 mL)，冷至0～5℃，分批加入4-氨基鄰苯二甲酸二甲酯(0.50 g，0.0019 mol)，滴加亞硝酸鈉水溶液(4.5 mol/L，0.5 mL).淀粉碘化鉀試紙測(cè)試反應(yīng)終點(diǎn)，過(guò)量的亞硝酸用尿素除去.重氮化反應(yīng)結(jié)束后，向溶液中加入50%的硫酸(4.0 mL)，加熱升溫至80℃反應(yīng)20分鐘.反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，乙酸乙酯萃取，萃取液旋蒸得粗產(chǎn)物0.27 g，收率75.7%.熔點(diǎn)103～105℃.(文獻(xiàn)值:105 ～ 106 ℃［15］)IR:3384，2960，1787，1734 cm-1;1H-NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ:10.65(s，1 H，OH)，8.61(d，J=8.4 Hz，1 H，ArH)，7.72(d，J=8.4 Hz，1 H，ArH)，7.67(s，1 H，ArH)，4.66(s，3 H，OCH3)，4.61(s，3 H，OCH3)ppm.

2 結(jié)果與討論

(1)合成路線的探討

在路線的設(shè)計(jì)中，我們也嘗試了直接還原4-硝基鄰苯二甲酸制備4-氨基鄰苯二甲酸，然后經(jīng)重氮化、水解得4-羥基鄰苯二甲酸，再酯化得目標(biāo)化合物.但是在4-硝基鄰苯二甲酸的還原反應(yīng)中，由于4-氨基鄰苯二甲酸是兩性化合物，水溶性較好，分離純化較困難，收率較低.

圖2 4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的合成Fig.2 Synthesis of dimethyl 4-hydroxyphthalate

(2)4-氨基鄰苯二甲酸二甲酯的合成

針對(duì)硝基的還原，我們嘗試不同的還原方法，首先，我們嘗試了催化加氫的方法，該方法副產(chǎn)物少，收率可達(dá)95%，而且操作簡(jiǎn)便.但是需要鈀碳作為催化劑，價(jià)格昂貴，氫氣在使用過(guò)程中較危險(xiǎn)，因此我們嘗試用鋅粉在酸性介質(zhì)中還原，盡管收率降低，但是鋅粉價(jià)廉易得，較安全.

該反應(yīng)要注意控制溫度，由于4-硝基鄰苯二甲酸二甲酯硝基還原為氨基，4-氨基鄰苯二甲酸二甲酯含有氨基和酯基，為防止在酸性條件下酯基水解，該反應(yīng)應(yīng)在低溫下進(jìn)行.

(3)4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的合成

該物質(zhì)的合成要注意重氮化溫度的控制及溶劑用量的控制，因生成的重氮鹽在室溫下易分解，所以重氮化反應(yīng)保持較低溫度下進(jìn)行.而為使羥基順利生成，在重氮化結(jié)束后采取較高溫度進(jìn)行水解反應(yīng).控制酸和亞硝酸鈉的用量也至關(guān)重要，硫酸的用量為4-氨基鄰苯二甲酸二甲酯物質(zhì)的量的2.5至3倍較佳.

(4)紅外譜圖分析

4-氨基鄰苯二甲酸二甲酯的紅外譜圖中，3357 cm-1、3441cm-1處為N-H鍵伸縮振動(dòng)的吸收峰;1738 cm-1處為C=O伸縮振動(dòng)的吸收峰.4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的紅外譜圖中，3384 cm-1處為O—H鍵(締合氫鍵)伸縮振動(dòng)的吸收峰;2960 cm-1處為飽和C—H鍵伸縮振動(dòng)的吸收峰;1787 cm-1和1734 cm-1處為C=O伸縮振動(dòng)的吸收峰.

3 結(jié)論

本論文研究了4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯的合成新方法，以鄰苯二甲酸酐為原料經(jīng)硝化、酯化、還原、重氮化和重氮化水解，以總產(chǎn)率34.5%得到了4-羥基鄰苯二甲酸二甲酯，并通過(guò)紅外光譜與核磁共振對(duì)各步反應(yīng)的對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了表征，著重探討了還原過(guò)程和重氮化及重氮化水解的反應(yīng)條件.

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Synthesis of dimethyl 4-hydroxyphthalate

YANG Hong-jun，CHEN Cheng，F(xiàn)ENG Yu-chuan
(School of Chemistry and Environmental Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，P.R.C.)

Dimethyl 4-hydroxyphthalate was a key intermediate for synthesis ofN-hydroxyphthalimide，and was widely used in organic synthesis.Dimethyl 4-hydroxyphthalate was synthesized staring from isobenzofuran-1，3-dione via nitration，esterification，hydronation，reduction，diazotization and hydrolysis in 34.4%overall yield.

dimethyl 4-hydroxyphthalate;synthesis;diazotization

O621.3

A

2095-4271(2015)06-0691-04

10.11920/xnmdzk.2015.06.006

2015-08-31

楊鴻均(1983－)，男，漢族，四川達(dá)州人，講師，博士，主要從事藥物合成和不對(duì)稱方法學(xué)研究，Email:yanghj@swun.cn

中央高校專項(xiàng)資金項(xiàng)目(No:2014NZYQN21);四川省教育廳項(xiàng)目(No:15ZB0487)

(責(zé)任編輯:李建忠，付強(qiáng)，張陽(yáng)，羅敏;英文編輯:周序林，鄭玉才)