杜明瑞 郭志忠等

【摘 要】目的：評價六味地黃丸對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的減毒增效作用。方法：計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase，檢索時間為從數(shù)據(jù)庫建庫到2014年12月，搜集六味地黃丸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用Cochrance系統(tǒng)評價方法評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，使用Revman 5.2統(tǒng)計軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入4個隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及251例患者，Meta分析結(jié)果顯示，六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療SLE的總有效率與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑組相當(dāng)，合并的OR值為2.07，95%CI=[0.96，4.44]；六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡總的不良反應(yīng)發(fā)生率少于對照組，合并的OR值為0.13，95%CI=[0.07，0.24]。結(jié)論：六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效與激素及免疫抑制劑組相當(dāng)，不良反應(yīng)少于后者。

【關(guān)鍵詞】 紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；六味地黃丸；糖皮質(zhì)激素；免疫抑制劑；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.006

Meta Analysis of the Attenuated and Synergistic Effects of Liuwei Dihuang Pill on Glucocorticoid Combined with Immunosuppressive Agents in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus

DU Ming-rui，GUO Zhi-zhong，ZHANG Jing，WANG Ji-hua

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the attenuated and synergistic effects of Liuwei Dihuang Pill on glucocorticoid combined with immunosuppressive agents in the treatment of systemic lupus erythematosus.Methods：From CBM，CNKI，VIP，Wanfang Database，PubMed and Embase，retrieved all the randomized controlled trials for the treatment of systemic lupus erythematosus respectively with Liuwei Dihuang Pill combined with glucocorticoids，immunosuppressive agents combined with glucocorticoids，and immunosuppressive agents only till December 2014.Cochrane evaluation system was used to evaluate the quality of related literature and 5.2 statistical software was used to carry out Meta analysis.Results：There were totally 4 randomized controlled trials involving 251 cases.Meta analysis showed that the total effective rate of treating SLE with Liuwei Dihuang Pill combined with glucocorticoid or immunosuppressants was equivalent to that with glucocorticoid or immunosuppressants.The combined OR value was 2.07，95%CI=[0.96，4.44].The occurrence rate of adverse reaction of Liuwei Dihuang Pill combined with hormone or immunosuppressant in the treatment of system lupus erythematosus was lower than in the control group.The combined OR value was 0.13，95%CI=[0.07，0.24].Conclusion：The effect of treating SLE with Liuwei Dihuang Pill combined with glucocorticoid or immunosuppressants is equivalent to that with glucocorticoid or immunosuppressants，with the adverse reaction of latter being less than that of the former.

【Keywords】 lupus erythematosus，systemic；Liuwei Dihuang Pill；glucocorticoid；immunosuppressive agents；Meta analysis

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。本病以血清中出現(xiàn)抗核抗體（ANA）為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累為主要臨床特征。我國SLE的發(fā)病率為70/10萬，

多發(fā)于育齡期女性[1]。目前本病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）、免疫抑制劑為主。近年來，由于SLE的早期診斷及治療的逐步規(guī)范化，雖然患者的愈后有了明顯的改觀，但在治療的同時，激素及免疫抑制劑所導(dǎo)致的副作用也日漸突出。因此，如何在改善病情的同時減少因治療帶來的副作用顯得尤為重要。有臨床研究顯示，六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療SLE，具有減毒增效作用，但尚無系統(tǒng)評價的相關(guān)研究。本研究搜集六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療SLE的隨機(jī)對照試驗(yàn)，系統(tǒng)評價其有效性及安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 一般資料

1.1 資料來源 計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase，檢索時間為從數(shù)據(jù)庫建庫到2014年12月。追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以盡可能納入相關(guān)研究，使漏檢的可能性降低，對于信息不全的文獻(xiàn)手工檢索相關(guān)期刊。中文檢索主題詞包括“六味地黃丸”“糖皮質(zhì)激素”“激素”“免疫抑制劑”“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“狼瘡”；英文檢索詞包括“Liuweidihuang pill”“glucocorticoid”“immunosuppressive agent”“l(fā)upus”“systemic lupus erythematous”“SLE”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），無論是否使用盲法，語種不限。②研究對象：符合1982年[2]或1997年[3]美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)者，種族、國籍、地域、年齡不限，納入研究失訪率不超過20%。③干預(yù)措施：對照組為激素及免疫抑制劑治療，治療組為在對照組治療基礎(chǔ)上加服六味地黃丸。④治療組和對照組均有明確的療程。⑤有規(guī)范的療效評價指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法獲得全文的文獻(xiàn)。②同一作者一文多投，只采用一篇。③治療組或?qū)φ战M含其他中藥成分。④治療組與對照組樣本量差距超過50%。⑤研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)（如診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清等）。⑥綜述性文獻(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)、病例觀察報道、專家評述。

2 方 法

2.1 文獻(xiàn)篩選 由2名研究者分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，先閱讀所獲文獻(xiàn)的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，對有分歧而難以確定是否納入的文獻(xiàn)，通過討論或咨詢第3位研究者決定是否納入。

2.2 資料提取及質(zhì)量評價 提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、基線比較等。按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0.1[4]中RCT的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，其具體內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤有無選擇性報告研究結(jié)果；⑥有無其他偏倚來源。每條指標(biāo)采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”進(jìn)行評價。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2統(tǒng)計軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。對納入的研究采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)結(jié)果I2≤50%，P≥0.10時提示各研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)

I2 > 50%，P < 0.10時提示各研究間有明顯異質(zhì)性，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。若無法判斷異質(zhì)性的來源，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對于顯效率、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的效應(yīng)評價采用比值比（OR），以95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)尺度。利用Revman 5.2統(tǒng)計軟件繪制漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

3 結(jié) 果

3.1 檢索結(jié)果及納入研究的基本情況 初檢獲得文獻(xiàn)40篇（含中文文獻(xiàn)39篇，英文文獻(xiàn)1篇），根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐一篩選、評價，最終納入4篇RCT文獻(xiàn)[5-8]，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。涉及251例患者，每篇文獻(xiàn)中治療組和對照組患者的性別、年齡、病程等一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），基線相似。4篇文獻(xiàn)均對療效進(jìn)行了評價，總有效例數(shù)包括治愈、顯效、有效例數(shù)。納入研究的基本情況見表1。

3.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 見表2。

3.3 Meta分析結(jié)果

3.3.1 總有效率 納入的4篇文獻(xiàn)均對治療組和對照組的總有效率作出了評價，各組間異質(zhì)性顯示，

P = 0.84，I2 = 0，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量

OR = 2.07，95%CI = [0.96，4.44]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z = 1.86，P = 0.06，表明六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療SLE的總有效率與對照組相當(dāng)。見圖2。

3.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的4篇文獻(xiàn)中均總結(jié)了治療組和對照組的不良反應(yīng)情況，各組間異質(zhì)性顯示，P = 0.85，I2 = 0，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量OR = 0.13，95%CI = [0.07，0.24]；合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z = 6.68，P < 0.000 01，表明六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療SLE總的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。見圖3。

鄭為超等[5]報道治療組出現(xiàn)1種不良反應(yīng)者12例，2種或2種以上者5例，共17例（51.5%）；對照組出現(xiàn)1種不良反應(yīng)者11例，2種或2種以上者15例，共26例（83.9%）。練穎等[6]報道治療組和對照組向心性肥胖分別為6例、16例；痤瘡分別為0例、3例，精神興奮分別為0例、2例，痤瘡、精神興奮的總發(fā)生率為治療組10%（3/30），對照組30%（9/30）。黃貴陽等[7]報道治療組出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉1例，向心性肥胖、白細(xì)胞下降、帶狀皰疹各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16%（4/25）；對照組胃腸不適和腹瀉5例，向心性肥胖4例，肝損害3例，肺部感染2例，白細(xì)胞下降2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為61.54%（16/26）。

3.4 發(fā)表偏倚評估 檢測繪制漏斗圖（funnel plot）是識別發(fā)表性偏倚的常用方法之一。對納入的4篇RCT研究，以總有效率為基準(zhǔn)，以O(shè)R值為橫坐標(biāo)，以總有效率的標(biāo)準(zhǔn)誤（logOR）為縱坐標(biāo)，利用Revman 5.2統(tǒng)計軟件繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表性偏倚。結(jié)果顯示，漏斗圖中沿垂直線左右分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖4。

4 討 論

SLE的早期診斷及激素與免疫抑制劑的合理使用可明顯改善患者的生存率，但同時由于激素及免疫抑制劑的長期使用，也不可避免地帶來了感染、潰瘍及以向心性肥胖、痤瘡、高血壓、糖耐量減低和骨質(zhì)疏松為主要表現(xiàn)的醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥等副作用，增加了本病的治療難度。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SLE之病機(jī)為氣陰兩虛、陰陽失調(diào)，而陰虛內(nèi)熱是其中最常見的征象之一；另一方面，激素屬陽剛之品，長期使用生熱助陽、耗傷陰液從而加重陰虛內(nèi)熱之證，采用滋補(bǔ)腎陰中藥可以改善患者陰虛內(nèi)熱的征象。

六味地黃丸由北宋名醫(yī)錢乙創(chuàng)制，是滋補(bǔ)腎陰之代表方劑，由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓6味藥組成?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，六味地黃丸對長期使用激素引起的腎上腺和胸腺功能減退甚至腺體萎縮有預(yù)防作用，具有一定的興奮下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的作用[9-11]；可減少尿鈣、尿羥脯氨酸排泄，提高血清骨鈣含量，抑制骨吸收[12]。六味地黃丸對腎臟有一定的保護(hù)作用，能提高缺血腎臟的超氧化物歧化酶，對缺血腎臟起到一定的保護(hù)作用[13]。動物實(shí)驗(yàn)顯示，六味地黃丸對小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬功能和T、B淋巴細(xì)胞增殖具有一定增強(qiáng)作用[14-15]。因此選用六味地黃丸聯(lián)合激素、免疫抑制劑治療SLE具有一定的理論依據(jù)。

本系統(tǒng)評價共納入4個RCT研究，但僅提及隨機(jī)，未描述具體的隨機(jī)方法；4個RCT均未描述是否采用分配隱藏存在選擇性偏倚的可能；均未提及是否采用盲法，并且所采用的療效評價標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，可能存在測量偏倚。按照Cochrane手冊偏倚風(fēng)險評估工具的建議，（下轉(zhuǎn)第32頁）

（上接第27頁）4個RCT產(chǎn)生偏倚的可能性為中度。本系統(tǒng)評價納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，僅有4篇且均來自國內(nèi)，全部文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，缺乏相關(guān)灰色文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生。

本研究通過Meta分析顯示，六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療SLE的總有效率與對照組相當(dāng)，而總的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。從循證醫(yī)學(xué)角度評價了六味地黃丸聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療SLE是否具有減毒增效作用。

本研究雖存在納入文獻(xiàn)少、隨機(jī)方法不明、盲法實(shí)施不明確等方法學(xué)質(zhì)量缺陷，但仍對未來的研究有一定的啟示作用。建議今后開展更多大樣本、高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)的臨床研究，以提供更加真實(shí)可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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收稿日期：2015-03-13；修回日期：2015-05-14