林星等

【關(guān)鍵詞】 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；2014年；年會(huì)；關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；脊柱炎，強(qiáng)直性；骨關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)炎，銀屑病；生物制劑

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.024

2014年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）年會(huì)于11月15～19日在美國(guó)著名的教育、醫(yī)學(xué)中心，風(fēng)景秀麗的古城波士頓召開，會(huì)議分為大會(huì)、小會(huì)報(bào)告，壁報(bào)交流等，內(nèi)容豐富多彩。本次會(huì)議公布了將于2015年發(fā)布的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦，更新了痛風(fēng)指南，發(fā)布了首個(gè)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南。這3個(gè)指南或推薦都不約而同地從方法學(xué)做了更嚴(yán)密最透明的改進(jìn)。會(huì)議回顧展示了風(fēng)濕病領(lǐng)域的各項(xiàng)科研成果，并對(duì)未來(lái)風(fēng)濕免疫病的診治研究指明了方向。

1 ACR發(fā)布新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南

過(guò)去2年來(lái)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方案已經(jīng)出現(xiàn)了改變，ACR在此形勢(shì)下也對(duì)指南進(jìn)行了修改。

這是ACR的第3部類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南。在此次年會(huì)中發(fā)布，并進(jìn)行細(xì)節(jié)的討論。新的指南能讓類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療變得更精細(xì)，使個(gè)體化治療成為現(xiàn)實(shí)。指南中清楚闡述了新的生物制劑類型以及新的口服藥，如Tofacitinib（托法替尼）與傳統(tǒng)的改善病情類抗風(fēng)濕藥聯(lián)合時(shí)如何發(fā)揮作用，以及不同的藥物之間和不同聯(lián)合用藥之間是否存在顯著差異。這部新的指南，較之前的版本更加細(xì)致。指南的制定者們?yōu)榇艘沧隽烁嗟墓ぷ鳌?/p>

指南的制定使用了一種新的方法——GRADE（推薦評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)的分級(jí)）成為這部指南的又一個(gè)亮點(diǎn)。GRADE是目前國(guó)際上廣泛采用的方法，是制定指南的最佳方法學(xué)，是對(duì)指南制定的上層規(guī)劃。它能夠?qū)ψC據(jù)及循證推薦進(jìn)行高度透明的評(píng)估，顯著改善推薦的質(zhì)量。用于指南的設(shè)計(jì)與制定是最好的，使用明確細(xì)致的標(biāo)準(zhǔn)以上調(diào)或下調(diào)證據(jù)評(píng)級(jí)質(zhì)量。它對(duì)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)及通過(guò)透明過(guò)程將證據(jù)評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化為推薦強(qiáng)度，將推薦強(qiáng)度量化細(xì)分為強(qiáng)推薦、弱推薦、不推薦、有條件的反對(duì)和完全否定5個(gè)等級(jí)。最后通過(guò)投票決定。

反觀上一版指南中的推薦更多倚重專家意見(jiàn)，對(duì)文獻(xiàn)回顧、評(píng)價(jià)及分級(jí)的過(guò)程并不透明。

2 發(fā)布首個(gè)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南

中軸脊柱關(guān)節(jié)炎是傳統(tǒng)概念的強(qiáng)直性脊柱炎的一大重要類型。ACR發(fā)布的是首個(gè)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎診治指南。指南的出爐歷經(jīng)2年，它是文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和20多位風(fēng)濕病學(xué)醫(yī)師，患者，理療師及其他醫(yī)學(xué)會(huì)成員集體智慧的結(jié)晶。

“中軸脊柱關(guān)節(jié)炎是一種還沒(méi)有被廣泛認(rèn)識(shí)的疾病，它的發(fā)病率比我們之前所認(rèn)識(shí)的要高很多，本指南就是對(duì)本病的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則?！泵绹?guó)Colorado大學(xué)醫(yī)學(xué)院及Denver退伍軍人事務(wù)部醫(yī)學(xué)中心副教授Liron Caplan說(shuō)，“本指南至關(guān)重要。風(fēng)濕科醫(yī)師越來(lái)越傾向于將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療措施推廣到脊柱關(guān)節(jié)炎，而結(jié)果往往不盡如人意”。

Caplan醫(yī)師領(lǐng)銜召開一個(gè)特殊的臨床專題研討會(huì)，發(fā)布《中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南》初稿。它將幫助臨床醫(yī)師改進(jìn)治療方案。這個(gè)新的指南代表了對(duì)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎最廣泛的認(rèn)識(shí)。它使用了目前最透明、最嚴(yán)格的方法學(xué)。腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑仍然是治療的主要藥物。

本指南使用與2015年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南相同的GRADE系統(tǒng)進(jìn)行制定。讓臨床醫(yī)師、患者及政策制定者著實(shí)理解了強(qiáng)推薦及弱推薦，弄清了檢驗(yàn)值與參考值的意義，以及替代處理策略評(píng)價(jià)的重要性。

“這是個(gè)可以信賴和依靠的指南?！泵绹?guó)國(guó)家關(guān)節(jié)炎與肌肉骨骼皮膚病研究所臨床試驗(yàn)分會(huì)代理首席指南計(jì)劃主調(diào)查員Michael Ward說(shuō)，“比如，已有明確的文獻(xiàn)支持中軸脊柱關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期可以進(jìn)行理療，這是人們長(zhǎng)期以來(lái)的觀念，這個(gè)觀點(diǎn)經(jīng)過(guò)我們的證據(jù)回顧進(jìn)一步得到證實(shí)，因而納入強(qiáng)推薦”。

“沒(méi)有強(qiáng)推薦反對(duì)目前普遍應(yīng)用的治療方案。”Ward醫(yī)師說(shuō)，“但在部分條件下，反對(duì)使用某些特定的慢作用藥物如甲氨蝶呤。因?yàn)槿狈@些藥物有效的證據(jù)。盡管他們可能在20世紀(jì)80年代及90年代早期使用，但在過(guò)去的20年里已經(jīng)很少使用”。

“委員會(huì)決議：這些藥物不應(yīng)廣泛應(yīng)用，只能用于某些非常特殊的情況?！彼f(shuō)，“通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它們只能在非常罕見(jiàn)的情況下使用，所以對(duì)這些藥物的應(yīng)用中推薦為有條件的反對(duì)?！?/p>

指南的最終版本將在近期發(fā)表。

3 銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療取得進(jìn)展

從2002年的依那西普開始，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了越來(lái)越多的生物制劑。依那西普是第一個(gè)TNF抑制劑，2013年加入了抗白細(xì)胞介素（IL）-12/23藥物Ustekinumab，2014年加入了首個(gè)磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑Apremilast。PDE4降解cAMP，后者下調(diào)免疫細(xì)胞信號(hào)，抑制前炎癥介質(zhì)[如TNF、IL-17與干擾素（IFN）-γ]的產(chǎn)生。抑制PDE4增強(qiáng)cAMP下調(diào)免疫細(xì)胞信號(hào)的作用。這就增加了免疫細(xì)胞活性的下調(diào)，抑制了由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥過(guò)程。

Aprmilast獲得批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。有3個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了Aprimilast的療效。這些研究中共有1493例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者參與，DMARDs對(duì)他們無(wú)效。在第16周，Aprimilast組較安慰劑組有更多例達(dá)到ACR20，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是早期、自限性的胃腸道不適。Aprimilast組與安慰劑組在主要不良反應(yīng)事件、嚴(yán)重感染、腫瘤或?qū)嶒?yàn)室檢查方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

下一個(gè)治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的藥物應(yīng)該是Brodalumab，它是針對(duì)IL-17受體A的人單克隆抗體。2期研究顯示，2個(gè)試驗(yàn)劑量的Brodalumab較安慰劑均顯著增加達(dá)到ACR20的比例。應(yīng)答率保持到第52周。

4 對(duì)骨關(guān)節(jié)炎治療方案的新認(rèn)識(shí)

Wake Froest大學(xué)健康與運(yùn)動(dòng)科學(xué)教授Stephen P.Messier在題為《骨關(guān)節(jié)炎治療新篇章：減肥、手術(shù)和現(xiàn)有治療指南的作用》的報(bào)告中，探討通過(guò)減肥、運(yùn)動(dòng)、手術(shù)及藥物治療骨關(guān)節(jié)炎患者的科學(xué)證據(jù)及如何解讀治療推薦的差異。報(bào)告中公布了使用減肥和運(yùn)動(dòng)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的大型長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（包括他和同事一起主持的一個(gè)研究）的結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在18個(gè)月的時(shí)間里，減肥和運(yùn)動(dòng)治療使患者體質(zhì)量較基線下降超過(guò)11%，而疼痛程度下降大約50%。指出聯(lián)合應(yīng)用運(yùn)動(dòng)及減肥是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的首選方法。減肥和運(yùn)動(dòng)作為膝骨關(guān)節(jié)炎一線治療方案都有很強(qiáng)的證據(jù)支持。但問(wèn)題在于患者不知道怎么做。

5 發(fā)現(xiàn)老藥作用的新機(jī)制

Bruce Cronstein醫(yī)師對(duì)風(fēng)濕科經(jīng)典的老藥秋水仙堿、阿司匹林和甲氨蝶呤的研究新進(jìn)展做了專題報(bào)道。這3種藥物臨床應(yīng)用廣泛，但人們未弄清它們的確切作用機(jī)制。

秋水仙堿在埃及象形文字中準(zhǔn)確描述用作治療痛風(fēng)。3000年后，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種作用機(jī)制。秋水仙堿的作用是由它對(duì)微管的作用介導(dǎo)的，抗炎作用只限于中性粒細(xì)胞。對(duì)痛風(fēng)的預(yù)防作用是通過(guò)干擾內(nèi)皮細(xì)胞中的微管，消除循環(huán)中性粒細(xì)胞粘附到炎癥部位內(nèi)皮的能力。而更新的研究顯示，秋水仙堿也抑制IL-1的產(chǎn)生，后者對(duì)痛風(fēng)的形成至關(guān)重要。秋水仙堿可作為預(yù)防性藥物預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，以及用來(lái)治療家族性地中海熱及其他類似的疾病。

阿司匹林是第一個(gè)非甾體類抗炎藥，從19世紀(jì)開始使用。長(zhǎng)期以來(lái)，被認(rèn)為有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用，但它如何發(fā)揮抗炎作用尚不清楚。大部分人認(rèn)為，阿司匹林治療頭痛的劑量可能足夠抑制全身前列腺素的合成，并將阿司匹林的抗炎機(jī)制歸因于此。4年前，阿司匹林被認(rèn)為能夠非偶聯(lián)氧化磷酸，引起細(xì)胞儲(chǔ)存ATP減少。Cronstein醫(yī)師的研究顯示，引起腺苷釋放增加的過(guò)程能夠抑制炎癥。還有研究顯示，大劑量阿司匹林能夠抑制核因子（NF）-κβ轉(zhuǎn)位，后者是炎癥不可或缺的。而更新的研究則顯示，大劑量阿司匹林抑制AMP活化的激酶—— 一個(gè)核轉(zhuǎn)位信號(hào)，它在炎癥中起到非常重要的作用。

大劑量甲氨蝶呤通過(guò)抑制葉酸依賴的反應(yīng)抑制嘌呤及嘧啶合成。較小的劑量用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。甲氨蝶呤可以形成一個(gè)不容易降解的代謝物——多谷氨酸甲氨蝶呤。該代謝物抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）轉(zhuǎn)甲酰酶，后者間接導(dǎo)致腺苷釋放增加，因此減輕炎癥。甲氨蝶呤也抑制多種涉及促進(jìn)炎癥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的MAP激酶。抑制這種信號(hào)途徑就能發(fā)揮減輕炎癥的作用。

6 基礎(chǔ)研究

自身免疫和免疫缺陷如影隨形。在基礎(chǔ)科學(xué)方面，本年度最重要的發(fā)現(xiàn)是自身免疫和免疫缺陷的界限并不清晰。進(jìn)行持續(xù)的免疫抑制治療可能誘導(dǎo)自身免疫。

自身免疫與免疫缺陷存在內(nèi)在聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)來(lái)自一個(gè)研究：CTLA4（免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子）突變除了會(huì)因?yàn)檎{(diào)節(jié)T細(xì)胞功能障礙而誘導(dǎo)自身免疫和自身免疫病，也會(huì)出現(xiàn)感染。

STAT3（免疫系統(tǒng)的一個(gè)正性調(diào)節(jié)因子）方面的研究也得出了類似的結(jié)果。獲得功能的變異不但產(chǎn)生淋巴細(xì)胞增殖和自身免疫，也引起了嚴(yán)重和反復(fù)發(fā)作的感染。

正如光同時(shí)存在波的特性和粒子的特性，免疫系統(tǒng)功能障礙中的自身免疫和免疫缺陷往往也同時(shí)存在，徹底改變了之前對(duì)免疫系統(tǒng)功能障礙的認(rèn)識(shí)。

7 生物制劑專利保護(hù)即將到期，仿制藥有望降低治療費(fèi)用

仿制藥可能是風(fēng)濕性疾病治療的另一個(gè)重要進(jìn)展。這些仿制藥不再是生物制劑的翻版，它們與原有的生物制劑結(jié)構(gòu)相似，卻能降低治療費(fèi)用。

例如歐洲藥事委員會(huì)在2013年批準(zhǔn)了第一批單克隆仿制藥Remsima（Celltrion）和Inflectra（Hospira）。它們都與英夫利昔單抗結(jié)構(gòu)相似，推薦同樣的適應(yīng)證，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和其他風(fēng)濕性疾病。

英夫利昔單抗的專利保護(hù)在歐盟于2014年8月

到期，在美國(guó)將于2018年9月到期。這些仿制藥在美國(guó)可以根據(jù)《有能力支付法案》第7條獲得FDA的批準(zhǔn)。

8 脊柱關(guān)節(jié)炎

8.1 個(gè)體化治療方案降低抗TNF藥物的劑量 治療強(qiáng)直性脊柱炎患者1年，相較標(biāo)準(zhǔn)劑量法，效果差不多，但花費(fèi)顯著下降。

8.1.1 背景和目的 比較2種不同方法（標(biāo)準(zhǔn)抗TNF藥物劑量法和個(gè)性化降低劑量法）使強(qiáng)直性脊柱炎患者獲得低疾病活動(dòng)度的療效、安全性和花費(fèi)。

8.1.2 方法 這是一個(gè)在國(guó)家性生物藥物注冊(cè)中進(jìn)行的單中心前瞻性觀察性研究。醫(yī)師選擇抗TNF減量策略，不預(yù)設(shè)特定的條件。使用傾向性評(píng)分（PS）法確定2個(gè)隊(duì)列（TNF抑制劑減量隊(duì)列53例和TNF抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量隊(duì)列83例）在基線時(shí)的各項(xiàng)特征是匹配的。對(duì)匹配的2個(gè)隊(duì)列比較1年預(yù)后及抗TNF藥物費(fèi)用。

8.1.3 結(jié)果 降低劑量組TNF抑制劑的中位劑量在開始時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)劑量的0.67，12個(gè)月時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)劑量的0.5。本組21%的患者最后劑量至標(biāo)準(zhǔn)劑量。2組間的1年BASDAI、CRP、HAQ、BASFI及QALY曲線

下面積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。降低劑量組對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量組復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)比分別為1.46（95%可信區(qū)間：0.66，3.19）和0.56（95%可信區(qū)間：0.22，1.44）。降低劑量組每年的花費(fèi)平均減少4214（95%可信區(qū)間：3701，4707）歐元。

8.1.4 結(jié)論 對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度，個(gè)體化方法降低抗TNF藥物劑量，治療

1年后的療效不遜色于標(biāo)準(zhǔn)劑量法，但費(fèi)用顯著降低。

8.2 骶髂關(guān)節(jié)MRI上的活動(dòng)性及結(jié)構(gòu)性病變能夠預(yù)測(cè)放射學(xué)陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎使用依那西普治療的主要臨床應(yīng)答

8.2.1 背景和目的 在評(píng)估放射學(xué)陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者接受抗TNF藥物治療的主要臨床應(yīng)答方面的研究，之前的因?yàn)槿虢M患者的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和/或病程上的差異，應(yīng)用上明顯受限。旨在一個(gè)隊(duì)列（根據(jù)炎癥客觀指標(biāo)和特定疾病病程選取患者）評(píng)估骶髂關(guān)節(jié)MRI上的活動(dòng)性和結(jié)構(gòu)性病變預(yù)測(cè)主要臨床應(yīng)答的能力。

8.2.2 方法 入組的中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者符合脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估（ASAS）標(biāo)準(zhǔn)，但沒(méi)有達(dá)到紐約放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：癥狀持續(xù)3個(gè)月至5年，Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）≥4，治療無(wú)效的NSAIDs≥2種。入組患者隨機(jī)分為依那西普（每周50 mg）組和安慰劑組，治療12周后，所有的患者進(jìn)行開放標(biāo)簽依那西普每周50 mg。整個(gè)研究過(guò)程中對(duì)臨床和健康結(jié)局進(jìn)行評(píng)估，2個(gè)影像中心的專家在基線、治療12周和治療48周時(shí)使用加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究會(huì)（SPARCC）評(píng)分對(duì)骶髂關(guān)節(jié)和脊柱MRI上的骨髓水腫進(jìn)行評(píng)分。另外，使用SPARCC的骶髂關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)法（該方法在MRI的T1針回旋序列上評(píng)估脂肪化生、侵蝕、增生和強(qiáng)直病變）進(jìn)行因果關(guān)系分析。2位獨(dú)立的讀片人員對(duì)187例基線和48周時(shí)的MRI T1及STIR序列進(jìn)行評(píng)分，他們都沒(méi)有見(jiàn)過(guò)患者。評(píng)分使用2位讀片人員所給分值的平均分。使用第48周ASAS40和ASDAS主要改善（ASDAS MI≥2.0）的Logistic模型對(duì)基線超敏CRP水平、SPARCC MRI炎癥和SSS侵蝕評(píng)分進(jìn)行分析，對(duì)治療進(jìn)行校正。

8.2.3 結(jié)果 平均年齡32歲（標(biāo)準(zhǔn)差7.8），60.5%為男性，平均病程2.5年（標(biāo)準(zhǔn)差1.8）。73%的患者HLA-B27陽(yáng)性，81%的患者在基線時(shí)符合ASAS MRI影像標(biāo)準(zhǔn)。基線CRP、SPARCC骶髂關(guān)節(jié)炎癥和SSS侵蝕評(píng)分是兩組第48周時(shí)ASAS40和ASDAS MI應(yīng)答的顯著預(yù)測(cè)因素，而脂肪化生、增生或強(qiáng)直則不是?；€分值越高，應(yīng)答的可能性越大。

8.2.4 結(jié)論 在抗TNF治療開始前存在客觀的疾病活動(dòng)表現(xiàn)（如CRP、MRI上的炎癥性或侵蝕性病灶），能夠預(yù)測(cè)治療應(yīng)答。

8.3 對(duì)接受TNF阻滯劑治療的AS患者的N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平進(jìn)行長(zhǎng)期評(píng)價(jià)：疾病持續(xù)活動(dòng)的一個(gè)標(biāo)志物？

8.3.1 背景和目的 NT-proBNP是一種強(qiáng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。近期的研究結(jié)果顯示，TNF阻滯劑治療的AS患者短期炎癥控制能夠降低它的水平。還沒(méi)有對(duì)使用TNF阻滯劑的AS患者的NT-proBNP水平進(jìn)行長(zhǎng)期評(píng)估的研究。因此，對(duì)AS患者使用TNF阻滯劑前和長(zhǎng)期治療后的NT-proBNP水平進(jìn)行經(jīng)線評(píng)價(jià)，并探索它與持續(xù)的疾病活動(dòng)之間的可能聯(lián)系。

8.3.2 方法 前瞻性納入48例AS患者（NY標(biāo)準(zhǔn)），既往和現(xiàn)在都沒(méi)有心血管疾病或心臟超聲上的收縮性心功能障礙，適合進(jìn)行抗TNF治療。在基線，治療12個(gè)月和24個(gè)月后對(duì)他們進(jìn)行外周NT-proBNP水平、臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括BASDAI、ASDAS、ESR和CRP、傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，如血壓、BMI、腰圍）以及治療數(shù)據(jù)的評(píng)估。統(tǒng)計(jì)分析包括：ANOVA檢驗(yàn)或Friedman檢驗(yàn)以檢驗(yàn)基線、治療12個(gè)月和治療24個(gè)月的差異；Mann-Whitney檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)用來(lái)檢驗(yàn)治療24個(gè)月后疾病活動(dòng)度（無(wú)活動(dòng)、中度活動(dòng)和高度活動(dòng)/極高度活動(dòng)）的差異；以及多變量線性回歸分析。所有的分析使用檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

8.3.3 結(jié)果 基線時(shí)，所有的患者均為活動(dòng)性。中位NT-proBNP水平為23.5pg·mL-1，6.2%的患者NT-proBNP水平增高，但沒(méi)有心臟收縮功能障礙的證據(jù)。多變量線性回歸分析顯示，NT-proBNP水平在基線與ESR（P = 0.003）和脈壓（P = 0.025）獨(dú)立相關(guān)。治療12個(gè)月和治療24個(gè)月后的經(jīng)線評(píng)價(jià)顯示，所有的疾病參數(shù)均有改善，而NT-proBNP

水平顯著下降。需要注意的是，在治療后24個(gè)月，疾病活動(dòng)度（ASDAS-CRP 2.1）持續(xù)為高/非常高的患者，其NT-proBNP水平高于疾病活動(dòng)度為無(wú)活動(dòng)或中度活動(dòng)的患者。這種差異在基線和治療后12個(gè)月時(shí)也存在，進(jìn)一步支持了這個(gè)發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步比較治療24個(gè)月后ASDAS-CRP 2.1持續(xù)不變患者的基線參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，這些患者年齡更大、女性居多，基線BMI、BASDAI和ASDAS-ESR也更高。多變量分析未發(fā)現(xiàn)與治療24個(gè)月時(shí)較高的ASDAS-CRP獨(dú)立相關(guān)的因素。

8.3.4 結(jié)論 抗TNF治療的AS患者，疾病活動(dòng)度持續(xù)高或非常高，但不伴有心臟收縮性改變，表現(xiàn)為NT-proBNP長(zhǎng)期持續(xù)較高。這一新發(fā)現(xiàn)提示，該指標(biāo)可能能夠反映長(zhǎng)期的炎癥狀態(tài)。

8.4 進(jìn)行TNF-α治療的嚴(yán)重銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

8.4.1 背景和目的 關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究很少。一般觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，除了原發(fā)病本身，治療措施（包括傳統(tǒng)DMARDs、TNF抑制劑和光療）也會(huì)增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。皮膚銀屑病本身與非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究目的在于比較接受TNF抑制劑治療的嚴(yán)重銀屑病關(guān)節(jié)炎患者和總體人群的腫瘤發(fā)病率。

8.4.2 方法 納入英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)生物制劑注冊(cè)的所有銀屑病關(guān)節(jié)炎患者（2002年至2006年），通過(guò)國(guó)家腫瘤注冊(cè)（使用ICD10編碼）確定腫瘤的患者。所有的患者都從注冊(cè)開始時(shí)進(jìn)行隨訪，直到死亡或2011年12月31日（兩者為先的一個(gè)）。使用全英格蘭人群的年齡和性別特異性的腫瘤發(fā)病率計(jì)算整個(gè)隊(duì)列和各性別隊(duì)列的總體腫瘤

（ICD10：C1～C9）和NMSC（C44）的標(biāo)準(zhǔn)化患病率比值（SIR）。

8.4.3 結(jié)果 709例患者隨訪5286人年，平均年齡45.7歲，中位病程11年。平均DAS28評(píng)分為6.0。11例患者在基線前注冊(cè)為腫瘤，這些患者沒(méi)有再發(fā)生其他腫瘤。在基線，幾乎所有（98%）的患者既往使用過(guò)或正在使用甲氨蝶呤，45.6%的患者既往使用過(guò)或正在使用環(huán)孢菌素。只有163例（23%）患者能夠在基線時(shí)獲得患者的PUVA保留情況，其中11例（6.7%）有PUVA暴露；26例患者出現(xiàn)了27次腫瘤時(shí)間，包括14例皮膚腫瘤（12例非

黑色素瘤皮膚癌，2例黑色素瘤）?？傮w上，相較總體人群，本隊(duì)列的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，盡管準(zhǔn)確的估計(jì)值是低傾向性，提示發(fā)病例數(shù)少。

8.4.4 結(jié)論 在這個(gè)TNF抑制劑時(shí)代，早期納入的嚴(yán)重活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者人群中，總體惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和總體人群相似。NMSC發(fā)病率增加，可能與銀屑病關(guān)節(jié)炎本病、皮膚銀屑病、光療和/或免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)。

8.5 美國(guó)注冊(cè)中初次使用生物制劑治療的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行TNF抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間及預(yù)測(cè)因素

8.5.1 背景和目的 只針對(duì)生物DMARDs（單藥和聯(lián)合使用傳統(tǒng)口服DMARDs）治療銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的注冊(cè)數(shù)據(jù)。研究目的在于對(duì)初始TNF抑制劑治療（單藥或聯(lián)合治療）患者的特點(diǎn)進(jìn)行歸納，估計(jì)初始TNF抑制劑治療時(shí)間的長(zhǎng)短，確認(rèn)和初始TNF抑制劑應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)相關(guān)的特點(diǎn)。

8.5.2 方法 使用來(lái)自美國(guó)Corrona注冊(cè)的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：銀屑病關(guān)節(jié)炎，年齡> 18歲，2005年1月1日后初次使用TNF抑制劑，隨訪時(shí)間至少

3個(gè)月。使用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行幸存分析，估計(jì)TNF抑制劑開始使用（單藥治療或聯(lián)合治療）的時(shí)間。使用構(gòu)成比風(fēng)險(xiǎn)模型確認(rèn)與治療可能無(wú)效相關(guān)的因素。估計(jì)了單藥或聯(lián)合用藥的傾向性評(píng)分，根據(jù)傾向性可能為基礎(chǔ)的逆向可能性加權(quán)進(jìn)行比較。計(jì)算治療更改的中位時(shí)間。

8.5.3 結(jié)果 519例初次使用生物制劑的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，TNF抑制劑聯(lián)合用藥和單藥應(yīng)用的比例分別為61%和39%。51%初始TNF抑制劑治療的患者為女性，平均年齡為51.6歲，平均病程為6.3年。聯(lián)合治療組中女性的比例更高、臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）更高、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）更高、糖尿病史比例更高以及甲氨蝶呤的使用率更高。在銀屑病匹配的患者初始TNF抑制劑治療的聯(lián)合和單藥治療組的治療時(shí)間分別為32.8個(gè)

月和30.8個(gè)月。與治療更改顯著相關(guān)的因素包括通過(guò)mHAQ和CDAI計(jì)算的殘疾指數(shù)。該模型校正了年齡、性別和BMI、酒精使用、吸煙史、mHAQ和患者選擇了何種治療方案（單藥或聯(lián)合治療）。不同的TNF抑制劑治療情況（單藥對(duì)比聯(lián)合治療）因藥物不同而不同。例如，ETN單藥治療的持續(xù)時(shí)間大于聯(lián)合治療的持續(xù)時(shí)間，HR為1.93。而IFX聯(lián)合治療的持續(xù)時(shí)間大于單藥治療的持續(xù)時(shí)間，HR為0.46。

8.5.4 結(jié)論 在Corrona注冊(cè)中，超過(guò)1/3的患者初始抗TNF治療是單藥治療。校正了銀屑病病情后，TNF抑制劑單藥治療和聯(lián)合治療的患者總體存活率相似。殘疾與疾病活動(dòng)度更高與單藥治療時(shí)間較短相關(guān)。不同TNF抑制劑的藥物治療存活率存在一些差異，可能與基礎(chǔ)病嚴(yán)重程度、免疫源性和/或其他因素相關(guān)。

8.6 脊柱關(guān)節(jié)炎與心腦血管死亡率增加相關(guān)

8.6.1 背景和目的 OnSpA是一個(gè)人群為基礎(chǔ)的脊柱關(guān)節(jié)炎研究，以一個(gè)超過(guò)1300萬(wàn)人口的省為整體。之前認(rèn)為，脊柱關(guān)節(jié)炎可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但尚不清楚銀屑病關(guān)節(jié)炎患者是否增加血管死亡率。探索了脊柱關(guān)節(jié)炎的血管死亡率以及影響因素。

8.6.2 方法 對(duì)1995年4月至2011年3月的新發(fā)脊柱關(guān)節(jié)炎、年齡≥15歲、居住在加拿大Ontario的患者進(jìn)行了一個(gè)人群為基礎(chǔ)的回顧性隊(duì)列研究。共有21 878例脊柱關(guān)節(jié)炎患者和87 504例

對(duì)照（匹配年齡、性別和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)）。主要結(jié)局是死亡報(bào)告中心血管事件或腦血管事件作為主要死因?？紤]到隊(duì)列的樣本量很大，使用了標(biāo)準(zhǔn)差以比較脊柱關(guān)節(jié)炎病例與對(duì)照在基線時(shí)的差異。使用Cox構(gòu)成比風(fēng)險(xiǎn)模型，估計(jì)病例組和對(duì)照組在血管死亡率上的差異。計(jì)算粗風(fēng)險(xiǎn)比和校正風(fēng)險(xiǎn)比，校正內(nèi)容包括冠心病和腦血管疾病、腫瘤、糖尿病、癡呆、炎癥性腸病、高血壓、慢性腎病和周圍血管病。另外，在脊柱關(guān)節(jié)炎患者使用一個(gè)獨(dú)立模型以確認(rèn)和血管性死亡率相關(guān)的混雜變量。最后，使用Kaplan-Meier法建立生存曲線，并使用Long-Rank檢驗(yàn)比較不同組之間生存率的差異。

8.6.3 結(jié)果 在脊柱關(guān)節(jié)炎隊(duì)列，53%為男性，平均年齡46歲，隨訪169 307人年。對(duì)照組隨訪692 499人年。血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比值粗值和校正值分別為1.49和1.36，提示AS組血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)增加36%～49%。男性和女性的血管死亡風(fēng)險(xiǎn)粗值分別為1.63和1.31。病例組和對(duì)照組的冠心病、腦血管病、癡呆和糖尿病的患病率差不多，但脊柱關(guān)節(jié)炎組的炎癥性腸病、高血壓和慢性腎病的患病率更高。血管性疾病死亡事件的預(yù)測(cè)因素為年齡、男性、低收入、慢性腎病和周圍血管?。ú话ü谛牟『湍X血管?。?。KM曲線顯示AS患者血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

8.6.4 結(jié)論 這是第一個(gè)以人群為基礎(chǔ)的研究，顯示脊柱關(guān)節(jié)炎與血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這一新的發(fā)現(xiàn)促使學(xué)者們進(jìn)行一個(gè)更加優(yōu)化的策略以篩查和治療脊柱關(guān)節(jié)可改變的血管危險(xiǎn)因素。

8.7 對(duì)于早期中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者，英夫利昔單抗加上萘普生相比萘普生單藥并不增加骶髂關(guān)節(jié)及脊柱MRI上的新發(fā)脂肪病變的發(fā)生率

8.7.1 背景和目的 現(xiàn)在，MRI上中軸骨骨髓的脂肪病變被看作是最早的炎癥后改變，早于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的新骨形成。一些TNF-α抑制劑的研究顯示，抗TNF治療下的炎癥消除與增加的脂肪病變?cè)u(píng)分相關(guān)。這很容易讓人想到，TNF阻滯劑可能因此促進(jìn)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者的新骨形成。本分析的目的在于，比較TNF抑制劑聯(lián)合萘普生和單用萘普生治療早期中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者28周，兩者在脂肪病變形成率上的區(qū)別。

8.7.2 方法 INFAST研究的第一部分為英夫利昔單抗的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次使用生物制劑患者，年齡18～48歲，早期（病程 < 3年），活動(dòng)性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（MRI上有活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)）?；颊?58例，按2∶1的比例隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（靜脈注射英夫利昔單抗

5 mg·kg-1，第0，2，6，12，18和24周治療+萘普生1000 mg·d-1，共106例）和單藥治療組（安慰劑靜注+萘普生1000 mg·d-1，共52例）。在基線和治療28周時(shí)進(jìn)行骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的MRI，根據(jù)柏林評(píng)分體系進(jìn)行活動(dòng)性炎癥及脂肪病灶的評(píng)分，包括對(duì)臨床數(shù)據(jù)（包括治療分配）不知情的讀片人員進(jìn)行詳細(xì)的骶髂關(guān)節(jié)脂肪變性評(píng)分。

8.7.3 結(jié)果 147例患者獲得了完整的脊柱MRI信息（聯(lián)合治療組99例，單藥治療組48例），143例患者獲得完整的骶髂關(guān)節(jié)MRI信息（97例為聯(lián)合治療組，46例單藥治療組）。在基線，兩組在骨炎和脂肪病變?cè)u(píng)分方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組28周時(shí)的脊柱和骶髂關(guān)節(jié)炎炎癥較基線時(shí)均顯著下降，而聯(lián)合治療組效果更為顯著，脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的骨炎評(píng)分均較低。同樣，兩組的脊柱和骶髂關(guān)節(jié)脂肪病變?cè)u(píng)分較基線均顯著增加，而兩個(gè)治療組28周時(shí)的脂肪病變?cè)u(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

8.7.4 結(jié)論 本研究中，對(duì)于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者，有效抗炎治療與骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱的脂肪病灶評(píng)分增加獨(dú)立相關(guān)（在治療臂）。該結(jié)果提示，炎癥消失后的脂肪病灶形成可能是中軸脊柱關(guān)節(jié)炎普遍的一個(gè)病理機(jī)制，不是抗TNF治療的直接作用。

8.8 炎癥性慢性腰背痛患者行骶髂關(guān)節(jié)彩超的

價(jià)值

8.8.1 背景和目的 超聲評(píng)價(jià)骶髂關(guān)節(jié)的應(yīng)用之前還沒(méi)有深入研究過(guò)。本研究旨在評(píng)價(jià)炎癥性慢性腰背痛患者使用彩超發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)活動(dòng)性炎癥病變的診斷價(jià)值。

8.8.2 方法 納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)病例，年齡 > 18歲，慢性炎癥性腰背痛（腰背痛持續(xù)時(shí)間 > 3個(gè)月，隱匿起病，運(yùn)動(dòng)后改善，休息后無(wú)好轉(zhuǎn)），夜間痛（起床后好轉(zhuǎn)），未明確診斷（患者可能是漏診的脊柱關(guān)節(jié)炎），骨科或全科醫(yī)師給予申請(qǐng)中軸MRI。符合改良紐約標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)直性脊柱炎患者納入對(duì)照組。臨床評(píng)估包括BASDAI、BASFI和HAQ。由一位不知道研究設(shè)計(jì)方案的風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)這項(xiàng)技術(shù)，使用My lab機(jī)（Esaote）及多頻凸束傳導(dǎo)器

（1～8 MHz）進(jìn)行超聲評(píng)價(jià)。使用標(biāo)準(zhǔn)化檢查技術(shù)以發(fā)現(xiàn)彩超中增加的局部灌注。當(dāng)骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍發(fā)現(xiàn)彩超信號(hào)時(shí)，使用頻譜多普勒計(jì)算抵抗指數(shù)（RI）。彩超US骶髂關(guān)節(jié)炎定義為任意一個(gè)骶髂關(guān)節(jié)陽(yáng)性彩超信號(hào)RI > 0.75。下列序列用于MRI評(píng)估：T1加權(quán)脊柱回復(fù)（SE）和短tau回轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）。MRI骶髂關(guān)節(jié)炎根據(jù)ASAS的活動(dòng)性骶髂炎癥病變來(lái)定義。使用MRI作為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算彩超US標(biāo)準(zhǔn)診斷骶髂關(guān)節(jié)炎的敏感性、特異性、陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值。

8.8.3 結(jié)果 共納入44例患者。24例（54%）為男性，平均年齡40歲，中位病程2年。中位BASDAI為4.8，平均BASFI為3.6，平均HAQ為0.6。10例為強(qiáng)直性脊柱炎患者。在所有的患者中，21例MRI上顯示為骶髂關(guān)節(jié)炎，其中4例為活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎，另17例為炎癥性腰背痛。彩超US診斷骶髂關(guān)節(jié)炎的敏感性為62%，特異性為91%，炎性預(yù)測(cè)值為87%，陰性預(yù)測(cè)值為72%。而強(qiáng)直性脊柱炎患者組的情況為：敏感性75%，特異性83%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75%，陰性預(yù)測(cè)值為83%。在炎癥性腰背痛患者，診斷檢驗(yàn)值為：敏感性59%，特異性94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值91%，陰性預(yù)測(cè)值70%。

8.8.4 結(jié)論 彩超可能是診斷活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎的實(shí)用有效工具。需要更大樣本的研究證實(shí)。

8.9 從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血液中高效識(shí)別抗TNF治療的無(wú)應(yīng)答者

8.9.1 背景和目的 在過(guò)去15年里，批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物治療藥物逐漸增加。很多患者使用抗TNF治療，其中30%～40%的患者治療效果不佳，疾病仍持續(xù)惡化。指導(dǎo)疾病處理的工具能夠提前發(fā)現(xiàn)患者對(duì)抗TNF治療無(wú)應(yīng)答，從而能讓這些患者尋求替代治療方案以更快緩解癥狀，避免不必要的治療副作用，并避免進(jìn)一步的疾病進(jìn)展。

8.9.2 方法 對(duì)4個(gè)發(fā)表的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)中的91例患者進(jìn)行區(qū)分因素的檢驗(yàn)，以確定抗TNF無(wú)應(yīng)答者。基因表達(dá)標(biāo)本在患者抗TNF藥物英夫利昔單抗治療前進(jìn)行收集，歸納疾病相關(guān)生物信號(hào)機(jī)制以提供穩(wěn)定量化的生物狀態(tài)。使用規(guī)范化Logistic回歸發(fā)現(xiàn)并確定無(wú)應(yīng)答者的指標(biāo)，選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)閾值以優(yōu)化檢測(cè)結(jié)果，獲得高特異性。

8.9.3 結(jié)果 重復(fù)的10倍交叉驗(yàn)證獲得高特異性的無(wú)應(yīng)答者預(yù)測(cè)，此時(shí)仍然能夠正確確定相當(dāng)比例的無(wú)應(yīng)答者。在獨(dú)立英夫利昔單抗治療隊(duì)列（包括一個(gè)獨(dú)立的27人隊(duì)列）中進(jìn)行預(yù)測(cè)，4個(gè)指標(biāo)逐個(gè)剔除，獲得ROC曲線下面積在63%～80%之間，P值分別為0.029和0.15。檢測(cè)指標(biāo)能夠特異性檢測(cè)英夫利昔單抗與治療靶TNF的反應(yīng)性，因?yàn)樵谛〉睦孜魡慰梗笴D20）和妥珠單抗治療隊(duì)列中不存在應(yīng)答的相關(guān)性。

8.9.4 結(jié)論 本研究中發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)能夠識(shí)別那些可能對(duì)英夫利昔單抗無(wú)應(yīng)答的患者，因此應(yīng)改用其他生物治療。該項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果在多個(gè)不同的患者隊(duì)列都能強(qiáng)力預(yù)測(cè)無(wú)應(yīng)答的患者。

收稿日期：2015-02-01；修回日期：2015-03-16