楊 凱 何學(xué)鵬 樓金星 劉曉東 郭 智 張 媛 陳 鵬 陳惠仁

·臨床研究·

不同化療方案治療鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效對(duì)比分析

楊 凱 何學(xué)鵬 樓金星 劉曉東 郭 智 張 媛 陳 鵬 陳惠仁

目的探索兩種不同化療方案治療鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及不良反應(yīng)。方法47例原發(fā)性鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者分為兩組，其中13例接受含培門冬酶的SMILE方案化療，34例接受包含左旋門冬酰胺酶標(biāo)準(zhǔn)SMILE方案化療，定期監(jiān)測(cè)所有患者血常規(guī)、肝功能、凝血功能、乳酸脫氫酶、血淀粉酶及血糖。結(jié)果培門冬酶方案化療組完全緩解率和總有效率(61.5%和76.9%)高于左旋門冬酰胺酶方案化療組(58.8%和70.6%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不同化療方案骨髓抑制情況及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論應(yīng)用培門冬酶的SMILE方案化療是安全、有效的治療措施，在未增加NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者不良反應(yīng)的情況下，可取得與標(biāo)準(zhǔn)SMILE化療方案近似的療效。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤；培門冬酶；左旋門冬酰胺酶；療效

(ThePracticalJournalofCancer，2015，30：1625～1628)

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type)是1種侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其受累部位多為淋巴結(jié)外器官，腫瘤僅局限于鼻腔或直接侵犯相鄰區(qū)域組織和結(jié)構(gòu)，區(qū)域淋巴結(jié)侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，分期多為臨床Ⅰ、Ⅱ期，WHO在2001年將其劃為淋巴造血組織腫瘤新分類中的獨(dú)立類型，與EB病毒感染有明確相關(guān)性。早期患者應(yīng)用局部放療，近期療效好，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高[1]，Ⅲ、Ⅳ期患者預(yù)后差，5年生存率僅為10%～30%，常規(guī)以蒽環(huán)類為主的CHOP等化療方案易引起耐藥，遠(yuǎn)期療效不佳。近年來(lái)，以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案如SMILE方案等在治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤過(guò)程中取得了一定療效，基于該方案，本研究應(yīng)用培門冬酶(pegaspargase，PEG-ASP)聯(lián)合SMILE方案治療鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，以期提高NK/T細(xì)胞淋巴瘤緩解率及改善患者預(yù)后，取得了一定的臨床效果，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2011年1月-2014年6月我科治療的47例原發(fā)性鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中男性20例，女性27例，年齡17～75歲，平均年齡(54.9±7.2)歲，所有病例均經(jīng)組織(淋巴結(jié)及鼻咽部腫物)活檢，并行組織病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)染色確診，伴CD56(+)、CD3(+)、CD45RO(+)或CD2(+)等，同時(shí)B細(xì)胞抗原標(biāo)志CD19、CD20、CD79a等為陰性。初治患者16例，復(fù)治患者31例。其中復(fù)治患者應(yīng)用CHOP方案化療多次，出現(xiàn)耐藥病情進(jìn)展后改為改良SMILE方案繼續(xù)化療。國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)0～1分32例，≥2分15例。Ann Arbor分期Ⅰ、Ⅱ期患者19例，Ⅲ、Ⅳ期患者28例。早期臨床表現(xiàn)：鼻涕中帶血26例，鼻干痛不適17例，進(jìn)行性鼻阻塞16例，偶伴低熱5例，頭痛3例，面部腫脹3例。所有患者均應(yīng)用改良SMILE方案治療，按照方案中應(yīng)用培門冬酶或左旋門冬酰胺酶(L-ASP)不同，隨機(jī)分為2組，培門冬酶組13例，左旋門冬酰胺酶組34例。兩組患者在性別、年齡、病情、病程、臨床表現(xiàn)等一般資料的比較上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

左旋門冬酰胺酶組：地塞米松，20 mg，靜點(diǎn) d 1～7；甲氨蝶呤，1 000 mg/m2，靜點(diǎn) d 1；異環(huán)磷酰胺，1.5 g/m2，靜點(diǎn)，d 2～4；左旋門冬酰胺酶，6 000 IU/m2，靜點(diǎn)(需皮試)d 8～20，1次/隔日；依托泊苷，100 mg/m2，靜點(diǎn)，d 2～4；21～28 d重復(fù)1次。

培門冬酶組：地塞米松，20 mg，靜點(diǎn) d 1～7；甲氨蝶呤，1 000 mg/m2，靜點(diǎn)，d 1；異環(huán)磷酰胺，1.5 g/m2，靜點(diǎn)，d 2～4；培門冬酶，2 500 IU/m2，肌注(不需皮試)，d 2；依托泊苷，100 mg/m2，靜點(diǎn)，d 2～4；21～28 d重復(fù)1次。

所有患者在治療前均進(jìn)行血常規(guī)、生化、凝血功能、血淀粉酶、EB病毒檢測(cè)、鼻咽顱底CT或MRI、骨掃描檢查或全身PET-CT 檢查，全面評(píng)估病情及ECOG 評(píng)分。用藥期間定期復(fù)查上述指標(biāo)，化療后每2 個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)療效。隨訪時(shí)間截至2014年10月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床治療效果 所有患者經(jīng)化療后均行病變部位CT復(fù)查，分別對(duì)2組患者的臨床治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)，常規(guī)化療2個(gè)周期以上評(píng)價(jià)客觀療效。

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患者在治療過(guò)程中，每隔3天檢測(cè)血常規(guī)、乳酸脫氫酶、凝血功能、血淀粉酶及血糖，每7天檢測(cè)肝、腎功能，每?jī)芍軓?fù)查心電圖。隨時(shí)記錄藥物的不良反應(yīng)，并按CTC 3.0進(jìn)行分度。

1.3.3 預(yù)后情況 所有患者在治療后均進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為5～12個(gè)月，對(duì)2組患者治療后的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效分析

培門冬酶組13例，完全緩解(CR)8例，部分緩解(PR)2例，疾病穩(wěn)定 (SD)2例，疾病進(jìn)展(PD)1例，CR率為61.5%，總有效率為76.9%；左旋門冬酰胺酶組34例，完全緩解(CR)20例，部分緩解(PR)4例，疾病穩(wěn)定 (SD)9例，疾病進(jìn)展(PD)1例，CR率為58.8%，總有效率為70.6%。兩組間療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后臨床療效對(duì)比分析(例，%)

2.2 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

培門冬酶組主要不良反應(yīng)發(fā)生率為46.15%；左旋門冬酰胺酶組主要不良反應(yīng)發(fā)生率為79.4%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LDH升高(培門冬酶組與左旋門冬酰胺酶組發(fā)生率分別為7.7%，5.9%)、APTT時(shí)間延長(zhǎng)(7.7%，23.5%)、血淀粉酶升高(0，5.9%)、血糖升高(23.1%，26.5%)、γ-GT升高(7.7%，17.6%)，其中左旋門冬酰胺酶組APTT時(shí)間延長(zhǎng)明顯增加，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比分析(例，%)

2.3 2組患者治療期間骨髓抑制情況比較分析

化療期間兩組患者均出現(xiàn)程度不同白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等骨髓抑制現(xiàn)象，并以白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低最為顯著，上述情況兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者化療后骨髓抑制情況比較(例，%)

2.4 2組患者治療后的PFS及OS

培門冬酶組患者平均PFS和OS分別為(7.6±2.5)個(gè)月和(13.2±4.6)個(gè)月，左旋門冬酰胺酶組的平均PFS和OS分別為(8.5±3.2)個(gè)月和(12.4±6.1)個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病具有明顯的地域分布特點(diǎn)，歐美國(guó)家發(fā)病率低，而在我國(guó)等亞洲國(guó)家發(fā)病率較高。以原發(fā)于鼻腔多見(jiàn)，以鼻及面部中線部位的病變?yōu)樘卣鳎部稍l(fā)于韋氏環(huán)，主要侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根等部位。其臨床表現(xiàn)主要有鼻塞、鼻衄、流涕、吞咽困難和發(fā)熱等[2]。病變可造成面部廣泛毀損及潰瘍形成，少量患者表現(xiàn)為腫塊伴潰瘍，一般在就診時(shí)多數(shù)患者處于病變的早期。病變臨床發(fā)展過(guò)程不均一，部分患者可經(jīng)過(guò)放療而治愈，但相當(dāng)一部分患者雖然經(jīng)過(guò)聯(lián)合化療和放療，仍可出現(xiàn)早期局部或系統(tǒng)性復(fù)發(fā)，諸如皮膚、肝臟、胃腸道及睪丸等處的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)出高度惡性的生物學(xué)特征，因此積極地采取早期綜合治療是提高長(zhǎng)生存的有效手段之一。雖然早期患者對(duì)放療敏感，但單純給予放療的初治患者復(fù)發(fā)率較高，因此目前多建議采用放化療聯(lián)合治療，晚期及復(fù)發(fā)難治患者多以化療為主，放療為輔的治療方法。而鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤常伴有p53的異常表達(dá)，使得多藥耐藥基因P-糖蛋白過(guò)度表達(dá)，因而該類型淋巴瘤對(duì)常規(guī)CHOP等方案不敏感[3]，采用傳統(tǒng)CHOP化療方案治療鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效局限，這促使臨床醫(yī)師嘗試更為有效化療方案，本研究中采用的SMILE方案即基于鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤特性及前期臨床研究結(jié)果，規(guī)避其耐藥基因作用以達(dá)到有效治療的目的。

L-ASP是1種降解血清中門冬酰胺的細(xì)菌酶，而特定的腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺合成酶，使其DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成受抑發(fā)揮抗腫瘤的作用[4]。應(yīng)用L-ASP為基礎(chǔ)的化療方案治療成人惡性淋巴瘤已有多年歷史，特別是近些年來(lái)更是備受重視[5]，可明顯改善患者的遠(yuǎn)期療效，尤其對(duì)于NK/T細(xì)胞來(lái)源淋巴瘤和前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效更為顯著[6]。自2010年版NCCN指南開(kāi)始，以L-ASP為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療已作為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線治療，特別對(duì)晚期及復(fù)發(fā)難治性患者，治療效果更好?？紤]L-ASP作用機(jī)制獨(dú)特，療效確切，Yong等[7]應(yīng)用含L-ASP的化療方案治療CHOP方案化療無(wú)效的復(fù)發(fā)患者及晚期初治患者，取得較好的療效。Yamaguchi等[8]進(jìn)一步提出SMILE方案，應(yīng)用于臨床，總有效率達(dá)70%以上。但由于L-ASP過(guò)敏及其他不良反應(yīng)，安全性稍差，明顯地限制了其臨床應(yīng)用。同時(shí)大腸桿菌來(lái)源的門冬酰胺酶最主要、最常見(jiàn)的毒性是過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)15%～73%。

PEG-ASP是將L-ASP與聚乙二醇(PEG)及磷脂雙分子層連接而形成的，其磷脂雙分子層可增加門冬酰胺酶的穩(wěn)定性，進(jìn)而保護(hù)酶不易被水解，延長(zhǎng)了酶的作用時(shí)間從而保持其長(zhǎng)效性，半衰期可達(dá)(170±45)h；同時(shí)采用PEG包裹，可以避免人體免疫系統(tǒng)識(shí)別，極大地降低了過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)[9]。因而PEG-ASP在對(duì)大腸桿菌L-ASP過(guò)有敏病史的患者安全性更高，適用于需要L-ASP但有天然狀態(tài)過(guò)敏的患者。而且，在體內(nèi)PEG-ASP的半衰期大為延長(zhǎng)，延長(zhǎng)了有效藥物濃度時(shí)間，特別因其在人體抗蛋白酶水解的能力比門冬酰胺酶提高10倍以上，使得劑量和使用頻率大大減低。因而我們探索應(yīng)用包含培門冬酶的SMILE方案治療鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，以達(dá)到提高療效同時(shí)減輕不良反應(yīng)的目的，并與接受含L-ASP的SMILE方案進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果說(shuō)明：培門冬酶組完全緩解率為61.5%，總有效率為76.9%，而左旋門冬酰胺酶組完全緩解率為58.8%，總有效率為70.6%，盡管培門冬酶組總有效率高于左旋門冬酰胺酶組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在反應(yīng)預(yù)后的PFS及OS上，兩組患者之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)比較接受不同化療方案兩組患者骨髓抑制情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，培門冬酶組不良反應(yīng)稍低，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但至少說(shuō)明PEG-ASP的應(yīng)用并未增加化療風(fēng)險(xiǎn)，考慮本研究病例數(shù)較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本的臨床試驗(yàn)以證實(shí)是否應(yīng)用培門冬酶的SMILE化療方案治療鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤更有優(yōu)勢(shì)。

通過(guò)以上，應(yīng)用培門冬酶的SMILE化療方案治療鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤是安全、有效的治療措施，在未增加NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者不良反應(yīng)的情況下，可取得與標(biāo)準(zhǔn)SMILE化療方案近似的療效。

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(編輯：吳小紅)

Comparison of Clinical Efficacy of Different Chemotherapy for Nasal NK/T-cell Lymphoma

YANGKai，HEXuepeng，LOUJinxing，etal.

Objective To explore the theapeutic effects and adverse reactions of 2 chemotherapy methods for nasal NK/T-cell lymphoma.Methods 47 patients with nasal NK/T-cell lymphoma were divided into 2 groups，13 cases

the chemotherapy of smile regimen containing PEG-ASP，34 cases received the chemotherapy of standard smile regimen containing L-ASP.Laboratory tests，including hemogram，liver function，coagulation function，serum amylase，lactate dehydrogenase and blood glucose were used to detect regularly.Results The complete remission ratio and the total effective ratio were 61.5% and 76.9%，respectively，in the PEG-ASP group，which were much higher than those of the L-ASP group(58.8% and 70.6%)，but the above difference was not statistically significant(P>0.05).There was no statistically difference in the myelosuppression and the incidence of adverse reactions between the 2 groups(P>0.05).Conclusion The chemotherapy of smile regimen of PEG-ASP for nasal NK/T-cell lymphomais safe and effective，without increase in adverse reactions，it can can obtain similar result as standard SMILE chemotherapy.

Nasal NK/T-cell lymphoma；PEG-ASP；L-ASP；Theapeutic effects

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：31300747)

100700 北京軍區(qū)總醫(yī)院血液病科

楊 凱

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.013

R733.4

A

1001-5930(2015)11-1625-04

2014-12-09

2015-04-08)

BeijingMilitaryGeneralHospital，Beijing，100700