羅年華，鐘瑜紅，汪 波，王 勇，蔡久彪

(1.上饒師范學院，化學化工學院，江西上饒334001；2. 新建三中，江西南昌330100 )

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有機催化鹵代親核試劑參與的串聯(lián)反應研究進展

羅年華1，鐘瑜紅1，汪 波1，王 勇1，蔡久彪2

(1.上饒師范學院，化學化工學院，江西上饒334001；2. 新建三中，江西南昌330100 )

近年來，有機小分子催化鹵代親核試劑參與的串聯(lián)反應引起了化學家們的高度重視，他們發(fā)展了大量有價值的新型串聯(lián)反應，制備了許多有用的手性和藥物分子。常見的鹵代親核試劑主要包括α或γ-鹵代親核試劑。由于這些鹵代親核試劑的α或γ-位含有鹵素，它們與親電試劑發(fā)生第一步的親核反應后，能夠再與親核試劑發(fā)生反應，從而實現(xiàn)兩步反應的串聯(lián)。對近年來有機小分子催化的α或γ-鹵代親核試劑參與的串聯(lián)反應進行了綜述。

親核試劑；串聯(lián)反應；鹵代；有機催化

串聯(lián)反應(tandem reaction, cascade reaction, domino reaction) 是指兩步或者兩步以上的反應在相同的條件下連續(xù)進行，而不需要對中間產(chǎn)物進行分離和純化，一次性得到最終產(chǎn)物的一類反應。串聯(lián)反應在一些復雜分子的合成中具有非常廣泛的應用。有機小分子催化非常適合用于構建串聯(lián)反應。首先，由于有機催化反應一般在很溫和的條件下進行，因此多數(shù)有機官能團能夠耐受。其次，有機小分子催化反應是多種催化模式共存的，因此容易實現(xiàn)多種反應的串聯(lián)[1]。近年來，有機小分子催化的串聯(lián)反應受到了化學家們的高度重視，發(fā)展了大量有價值的新型串聯(lián)反應，制備了許多有用的手性分子。

碳親核試劑是有機合成中應用最廣泛的親核試劑，一般含有比較活潑的亞甲基或次亞甲基。最常見的碳親核試劑包括：1,3-二羰基化合物、硝基烷烴、醛酮類以及烯醇硅醚類化合物。如果這些碳親核試劑的α或γ-位含有鹵素，它們與親電試劑發(fā)生第一步的親核反應后，能夠再與親核試劑發(fā)生反應，從而實現(xiàn)兩步反應的串聯(lián)。本文將對近年來有機小分子催化的α或γ-鹵代親核試劑參與的串聯(lián)反應進行總結和論述。

1 有機催化α-鹵代親核試劑的串聯(lián)反應

1.1 有機催化α-鹵代1,3-二羰基化合物的串聯(lián)反應

α-鹵代丙二酸酯是α-鹵代1,3-二羰基化合物中最具有代表性的一類化合物。2007年，Cordova小組報道了α,β-不飽和醛與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應。該反應在手性仲胺二芳基脯氨醇硅醚(3和4)的催化下，得到了非常有用的2-醛基環(huán)丙烷類化合物(圖1)[2]，反應的對映選擇性高達99%。此反應一次性形成了兩個C-C鍵、兩個手性中心及一個季碳中心，可以用來合成一些手性的天然環(huán)丙烷類化合物。2008年，Cordova小組報道再次報道了α,β-不飽和醛與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應[3],取得了類似的結果。

圖1 α,β-不飽和醛與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

作者還研究了α-溴代乙酰乙酸乙酯與α,β-不飽和醛的不對稱串聯(lián)反應。在相同的反應條件下，得到了2-醛基環(huán)丙烷類化合物，該反應以非常高的非對映選擇性(>25:1)和對映選擇性(高達94%)得到了目標產(chǎn)物(圖2)。

圖2 α-溴代乙酰乙酸乙酯與α,β-不飽和醛的不對稱串聯(lián)反應

2007年，王偉小組也報道了α,β-不飽和醛與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應。該反應以3為催化劑，以2,6-lutidine為添加劑，順利得到目標產(chǎn)物，并保持了反應優(yōu)秀的對映選擇性 (圖3)[4]。

圖3 α,β-不飽和醛與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

作者經(jīng)過進一步研究發(fā)現(xiàn)，使用乙酸鈉為添加劑時得到了一種副產(chǎn)物(環(huán)丙烷的開環(huán)產(chǎn)物)，作者認為底物8與9在催化劑作用下，首先發(fā)生Michael/α-烷基化反應，接著發(fā)生了脫質(zhì)子與開環(huán)反應(retro-Michael)得到產(chǎn)物11 (圖4)。

圖4 脫質(zhì)子與開環(huán)反應(retro-Michael)

與此同時，Ramon Rios小組報道了3催化的α,β-不飽和醛與不對稱α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應[5]，得到了與Cordova小組相似的結果(圖5)。該反應以非對稱的α-溴代-β-酮酯為親核試劑，得到的產(chǎn)物分子中含有一個季碳手性中心，反應的對映選擇性高達99%。

圖5 α,β-不飽和醛與不對稱α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

2010年，Campagne小組報道了α-取代的α,β-丙烯醛與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應[6]，成功地在目標產(chǎn)物分子中引入了一個手性季碳中心。作者對添加劑的影響進行了比較研究，發(fā)現(xiàn)以2,6-Lutidine 為添加劑比N-Methylimidazole得到的結果要好，其非對映選擇性和對映選擇性都有所提高。作者對得到的底物進行了衍生，獲得了多手性中心的橋環(huán)內(nèi)酰胺和橋環(huán)內(nèi)酯(圖6)。

圖6 α-取代的α,β-丙烯醛與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

2009年，鄢明小組報道了脫甲基奎寧20催化的α,β-不飽和硝基烯與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應[7]。通過添加DABCO，反應可以高選擇性地得到反式結構的α-硝基環(huán)丙烷類化合物(圖7)。

圖7 α,β-不飽和硝基烯與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

2010年，Lattanzi小組也報道了α,β-不飽和硝基烯與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應。該小組使用的催化劑為2,2’-(二萘基)脯氨醇21e，反應的對映選擇性只有49% (圖8)[8]。

圖8 α,β-不飽和硝基烯與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

'2011年，Maruoka小組報道了在相轉移催化劑作用下α-取代α,β-不飽和硝基烯烴與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應。該反應以23a為催化劑、碳酸銫為添加劑，以良好的對映選擇性得到了S-構型的異噁唑啉類化合物(圖9)[9]。該反應的一大優(yōu)點是催化劑的用量降低到了1 mol %。

圖9 α-取代α,β-不飽和硝基烯烴與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

2011年，Lattanzi小組報道了α-芳基亞甲基-1,3-茚滿二酮與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應[10]。在此反應中，作者發(fā)現(xiàn)2,2’-二(3,5-二甲基苯基)脯氨醇21d是最有效的催化劑(67% ee)。由于在反應過程中生成的溴化氫會引起催化劑的中毒失活，因此需要加入100 mol %的催化劑。此外，該反應還有一些不足，那就是反應的對映選擇性不高，只獲得中等到良好的對映選擇性(圖10)。

圖10 α-芳基亞甲基-1,3-茚滿二酮與α-溴代丙二酸酯的不對稱串聯(lián)反應

1.2 有機催化α-鹵代硝基烷烴化合物的串聯(lián)反應

α-鹵代硝基甲烷是最具代表性的α-鹵代硝基烷烴，不僅能與一些Michael受體發(fā)生串聯(lián)反應得到硝基環(huán)丙烷類化合物[11]，還能與亞胺發(fā)生串聯(lián)反應得到具有生物活性的吖啶類化合物，這類反應具有廣闊的應用前景。

2006年, Steven V. Ley小組報道了proline tetrazole 29催化的環(huán)己烯酮與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應[12]，以中等到良好的對映選擇性得到硝基環(huán)丙烷類化合物(圖11)。作者考查了堿性添加劑對反應對映選擇性的影響，發(fā)現(xiàn)以嗎啡啉作為添加劑，反應的對映選擇性最好。

圖11 環(huán)己烯酮與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應

2009年，鄢明小組也報道了環(huán)己烯酮與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應[13]。使用了另外一種催化劑(手性單磺酰二胺)31，取得了很好的實驗結果。同時考查了酸/堿添加劑對反應的影響，發(fā)現(xiàn)酸添加劑和堿添加劑對反應的對映選擇性都有著顯著的影響：在沒有加入酸添加劑的情況下，只能得到少量的產(chǎn)物；而在沒有加入堿添加劑的情況下，卻得不到目標產(chǎn)物。進一步研究發(fā)現(xiàn)，以苯甲酸和N-甲基嗎啡啉(NMM)作為混合添加劑，反應得到了最好的實驗結果，以90%的產(chǎn)率和95%的對映選擇性得到目標產(chǎn)物(圖12)。

圖12 環(huán)己烯酮與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應

與此同時， 王詠梅小組也報道了環(huán)己烯酮與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應[14]。在奎寧胺32的催化下，反應獲得了非常優(yōu)秀的產(chǎn)率和對映選擇性。不但α-溴代硝基甲烷在該反應中取得了非常好的實驗結果，其他的α-溴代硝基烷烴(如α-溴代硝基乙烷)在該類反應也能取得很好的實驗結果(圖13)。作者提出了反應的機理，在手性奎寧胺32的催化下，底物27和28首先反生不對稱Michael反應形成過渡態(tài)，接著發(fā)生α-烷基化反應得到關環(huán)產(chǎn)物，比較合理的解釋了反應現(xiàn)象及實驗結果。

圖13 環(huán)己烯酮與溴代硝基烷烴的不對稱串聯(lián)反應

2008年，Córdova小組報道了α,β-不飽和醛與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應[15]。作者對催化劑進行了篩選，發(fā)現(xiàn)3是最好的催化劑。作者進一步考查了堿添加劑對反應的影響，發(fā)現(xiàn)在以三乙胺作為堿添加劑時，反應得到了最好的實驗結果(圖14)。產(chǎn)物經(jīng)過進一步的轉化，得到了β-硝基羧酸酯，而β-硝基羧酸酯是合成藥物Baclofen的前體，在其它的一些手性藥物合成中也具有很高的應用價值。

圖14 α,β-不飽和醛與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應

與此同時， 鄢明小組也報道了α,β-不飽和醛與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應[16]。通過改變反應條件，在甲醇和乙酸鈉的反應體系中，產(chǎn)率得到明顯提高，而且產(chǎn)物的對映選擇性也有所提高。此外，催化劑的用量降低到了10 mol % (圖15)。

圖15 α,β-不飽和醛與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應

2009年，Takemoto小組報道了α,β-不飽和-α-腈基酰亞胺與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應[17]。作者發(fā)現(xiàn)雙功能硫脲是最有效的催化劑，通過對催化劑的篩選，確定環(huán)己二胺衍生的叔胺硫脲39給出最好的產(chǎn)率和對映選擇性。同時考查了堿添加劑對反應的影響，發(fā)現(xiàn)三乙胺是最好的添加劑(圖16)。

圖16 α,β-不飽和-α-腈基酰亞胺與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應

2011年，Bencivenni小組報道了羥基吲哚類衍生物與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應[18]。通過對催化劑的篩選，作者發(fā)現(xiàn)奎寧胺衍生的硫脲42為最優(yōu)的催化劑。以碳酸鈉為堿添加劑和甲基叔丁基乙醚為溶劑，該反應以19:1的非對映選擇性和98%的對映選擇性得到螺環(huán)羥基吲哚類化合物。這類化合物可作為HIV-1的抑制劑，在藥物研究中具有非常重要的應用。作者對反應的機理進行了討論，認為硫脲上的氫和酰亞胺上的羰基之間形成的三個氫鍵對反應的立體選擇性起到了非常關鍵的作用(圖17)。

圖17 羥基吲哚類衍生物與溴代硝基甲烷的不對稱串聯(lián)反應

采用亞胺類化合物作為親電試劑與α-溴代硝基甲烷反應，可得到吖啶類化合物。吖啶廣泛存在于多種天然產(chǎn)物及藥物中[19]，自然界中許多具有吖啶環(huán)的化合物表現(xiàn)出顯著的生物活性，例如絲裂霉素A、B和C，還有泊飛霉素、絲紫霉素等，這些化合物都是從輪枝鏈霉菌的土壤浸出液中提取出來的重要天然抗腫瘤藥物(圖18)。吖啶環(huán)由于三元環(huán)的高度張力，可接受多種親核試劑進攻，得到立體或區(qū)域選擇性的開環(huán)產(chǎn)物，是合成含氮官能團化合物的有效中間體。

圖18 具有吖啶環(huán)的幾種抗腫瘤藥物

2009年，Ritu Kapoor小組報道了磺酰亞胺與α-溴代硝基甲烷的串聯(lián)反應，得到以順式吖啶為主的產(chǎn)物。該類產(chǎn)物具有很高的合成利用價值，如果將來能發(fā)展為不對稱催化反應，其利用價值會更高(圖19)[20]。

圖19 磺酰亞胺與α-溴代硝基甲烷的串聯(lián)反應

1.3 有機催化其它α-鹵代親核試劑的串聯(lián)反應

α-鹵代醛是典型的α-鹵代親核試劑，主要用于氮雜卡賓催化的反應中，如：Diels-Alder反應、[4+1]環(huán)加成反應。在2006年，Bode小組報道了手性氮雜卡賓催化的α-鹵代醛與α,β-不飽和-γ-酮酯的Diels-Alder反應[21]。作者發(fā)現(xiàn)在手性催化劑(手性茚醇衍生的氮雜卡賓48)的催化下，該反應可以高對映選擇性得到目標產(chǎn)物。同時，作者考查了堿添加劑對反應的影響，發(fā)現(xiàn)在三乙胺存在時，反應的結果最好(88% yield, >20:1 dr, 99% ee)。在此反應中添加劑的作用是中和反應過程中生產(chǎn)的HCl (圖20)。

圖20 α-鹵代醛與α,β-不飽和-γ-酮酯的Diels-Alder反應

2011年，游書力小組報道了1,2-二苯基乙二胺衍生的手性卡賓52催化的α-鹵代苯丙醛的不對稱Diels-Alder反應[22]。作者也考查了堿添加劑對反應的影響，也發(fā)現(xiàn)三乙胺是最好的添加劑。該反應在催化劑52和三乙胺存在下，取得了最好的結果，以中等到良好的產(chǎn)率和對映選擇性得到目標產(chǎn)物(圖21)。

圖21 α-鹵代苯丙醛的不對稱Diels-Alder反應

在2010年，鐘國富小組報道了手性仲胺催化的α-鹵代醛與硝基烯烴的[4+1]關環(huán)反應，得到了非常有用的順式異唑啉類化合物[23]。作者考查了催化劑的影響，發(fā)現(xiàn)疊氮衍生的催化劑4e的催化效果最好。同時考察了α-鹵代醛中鹵素對反應的影響，發(fā)現(xiàn)底物為α-氯代醛時，得到的結果不理想。如果把底物改用α-溴代醛時，反應的產(chǎn)率和對映選擇性有明顯的提高。使用α-碘代醛能取得最好的實驗結果(94% yield, 11:1 dr, >99% ee)。作者提出了反應的機理，認為在手性仲胺56的催化下，底物53和54首先反生不對稱Michael反應，形成過渡態(tài)B。接著發(fā)生氧雜親核取代反應得到關環(huán)產(chǎn)物(以順式產(chǎn)物55為主)，比較合理地解釋了反應現(xiàn)象及實驗結果(圖22)。

圖22 α-鹵代醛與硝基烯烴的[4+1]關環(huán)反應

2 有機催化的γ-鹵代親核試劑的串聯(lián)反應

γ-鹵代親核試劑是一類很重要的鹵代親核試劑，廣泛應用于串聯(lián)反應中。但是，有機催化的γ-鹵代親核試劑參與的串聯(lián)反應報道得很少。

2007年，Co′rdova報道了γ-溴代乙酰乙酸乙酯與α,β-不飽和醛的不對稱串聯(lián)反應[24]。在手性仲胺催化劑3的催化下，反應取得了最好的實驗結果，其對映選擇性高達98%(圖23)。作者對反應機理進行了解釋，認為手性仲胺與底物反生Michael加成反應得到中間體B，接著發(fā)生γ-烷基化得到環(huán)戊烷類化合物。這類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，它們的環(huán)戊基結構是一些具有生理和藥理活性的天然產(chǎn)物的關鍵骨架。作者進一步研究發(fā)現(xiàn)，如果把γ-溴代乙酰乙酸乙酯換成γ-氯代乙酰乙酸乙酯，則只能得到第一步Michael加成的產(chǎn)物，不能發(fā)生后續(xù)的關環(huán)反應。

圖23 γ-溴代乙酰乙酸乙酯與α,β-不飽和醛的串聯(lián)反應

2012年，盧一新小組報道了硝基烯烴與γ-溴代乙酰乙酸乙酯的不對稱串聯(lián)反應[25]。通過對催化劑的篩選，作者發(fā)現(xiàn)蘇氨酸衍生的叔胺硫脲62是最好的催化劑。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，堿添加劑對反應的產(chǎn)率和對映選擇性有著非常顯著的影響。加入堿添加劑后，反應的產(chǎn)率和對映選擇性有了明顯的提高。在蘇氨酸衍生的叔胺硫脲62的催化作用下，該反應以90%的產(chǎn)率和90%的對映選擇性得到特窗酸類化合物(圖24)。

圖24 硝基烯烴與γ-溴代乙酰乙酸乙酯的不對稱串聯(lián)反應

2011年，我們報道了4-氯代乙酰乙酸乙酯與亞胺的有機催化不對稱Mannich加成反應[26]。通過對催化劑的篩選，發(fā)現(xiàn)基于吡咯烷的手性叔胺硫脲催化劑的催化性能最優(yōu)。此外也對反應條件進行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)該催化體系對多種亞胺均能獲得良好的催化活性和立體選擇性。在此基礎上，我們合成了一系列具有潛在生物活性的特窗酸類化合物(圖25)。

圖25 亞胺與γ-氯代乙酰乙酸乙酯的不對稱串聯(lián)反應

3 總結與展望

有機催化的不對稱串聯(lián)反應已經(jīng)成為當今有機合成中一類簡便和高效的合成方法。眾多的催化模式可以使科學家們充分地發(fā)揮創(chuàng)造力，設計出更有效的串聯(lián)反應。雖然目前已經(jīng)發(fā)展了很多種優(yōu)秀的有機催化α-鹵代親核試劑的不對稱串聯(lián)反應，但有機催化的γ-鹵代親核試劑的串聯(lián)反應報道很少。因此在以后的研究中，應該重視對有機催化γ-鹵代親核試劑的串聯(lián)反應的研究，以合成更多有價值的手性分子。此外也需要發(fā)展催化效果更好的小分子催化劑，改進反應的收率和立體選擇性。我們相信這個領域會在今后產(chǎn)生更多出色的結果，并且更廣泛地應用于復雜天然產(chǎn)物和手性藥物的合成。

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Organocatalytic Cascade/domino Reactions of Halogented-nuclear Reagent

LUO Nian-hua1, ZHONG Yu-hong1, WANG Bo1, WANG Yong1, CAI Jiu-biao2

(1.School of Chemistry and Chemical Engineering, Shangrao Normal University, Shangrao Jiangxi, 334001; 2. The Third Middle School of Xin-jian, Nanchang Jiangxi, 330100)

Recently, great attention has been directed to the organocatalytic cascade reactions of nuclear reagent. Chemists have developed a large number of new value-cascade reactions and have prepared many useful chiral and drug molecules. The common nuclear reagents included α or γ- Halogenated nuclear reagents. Firstly, the nuclear reagents containing α or γ- Halogen reacted with the affinity reagent and then, reacted with the nuclear reagent to achieve the cascade reactions. This review summarizes recent advances of organocatalytic cascade reactions of α or γ- Halogenated nuclear reagents.

nuclear reagent; cascade/domino reactions; halogenated; organocatalytic

2015-06-23.

江西省教育廳科技計劃項目( GJJ14717)

羅年華(1982-)，男，江西吉安人，講師，博士，主要研究方向為不對稱合成和方法學研究。E-mail:luoxiaoge102@163.com

O626

A

1004-2237(2015)06-0063-10

10.3969/j.issn.1004-2237.2015.06.013