付 晶 綜述，梁宗安 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院急診內(nèi)科，四川 成都 610072)

肺結(jié)節(jié)病的診療新進(jìn)展

付 晶1，2綜述，梁宗安1審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院急診內(nèi)科，四川 成都 610072)

肺結(jié)節(jié)病(lung sarcoidosis)是一種原因不明的變態(tài)反應(yīng)性疾病。病理改變?yōu)榉歉衫倚匀庋磕[，可侵犯全身各器官，較多累及淋巴結(jié)、肺、肝、脾及皮膚等，好發(fā)于20～40歲女性。近年來隨著影像技術(shù)手段的提高及免疫病理知識的豐富，臨床對肺結(jié)節(jié)病的認(rèn)識得到了極大提高。但是，由于該病的致病因素尚不明確，目前其最佳治療方法和免疫抑制劑治療療程尚存較大爭議。本文主要對肺結(jié)節(jié)病的診斷及治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肺結(jié)節(jié)?。辉\斷；治療；新進(jìn)展

結(jié)節(jié)病是一種系統(tǒng)性、病因不明的以非干酪樣壞死性肉芽腫性病變?yōu)椴±硖卣鞯募膊??？衫奂叭矶鄠€器官，最常累及呼吸和淋巴系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣。19世紀(jì)末英國醫(yī)生Hutchinson首先提出該疾病，描述臨床表現(xiàn)為皮膚多發(fā)結(jié)節(jié)。1889年Boeck提出“多發(fā)性皮膚良性類肉瘤病”，結(jié)節(jié)病由此而來。1911年Wolbach醫(yī)生首次描述在結(jié)節(jié)病肉芽腫中巨噬細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)星狀小體[1]。結(jié)節(jié)病的病理學(xué)特征為肉芽腫形成。這些肉芽腫由被單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞包圍的巨噬細(xì)胞、組織細(xì)胞以及多形核巨細(xì)胞組成。在結(jié)節(jié)病患者的肺泡灌洗液中可發(fā)現(xiàn)大量的Th1樣細(xì)胞因子，如白介素-2(IL-2)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，γ-抗生素(INF-γ)過表達(dá)，表明該病中過度的免疫應(yīng)答，T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的相互作用造成了肉芽腫的形成。

1 診斷

肺結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)的多樣性使其診斷陷入困境，只有謹(jǐn)慎進(jìn)行臨床-影像學(xué)以及病理學(xué)的評估才能明確診斷。目前常用的診斷方法有影像學(xué)檢查、纖維支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查、肺功能檢查及組織病理學(xué)檢查等。近年來，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)技術(shù)在結(jié)節(jié)病的診斷中展露鋒芒[2，3]。在臨床中，肺結(jié)節(jié)病只有得到了組織病理學(xué)的證據(jù)才能確定，而組織學(xué)確診則需要多種檢查結(jié)合多個學(xué)科會診。對于疑似肺結(jié)節(jié)病的診斷流程見圖1。

1.1 影像學(xué)診斷

1.1.1 胸部X射線片與高分辨CT(HRCT) 肺結(jié)節(jié)病最常見的影像學(xué)改變是雙邊性、對稱性肺門淋巴結(jié)腫大和右側(cè)氣管旁淋巴結(jié)腫大。雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、單獨(dú)或合并縱膈淋巴結(jié)腫大，約占結(jié)節(jié)病患者的95%[4]。胸部X射線檢查可應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)病分期，根據(jù)X射線片結(jié)果可分為5期(0、Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期)。胸部CT檢查不僅可以顯示病變的特點(diǎn)，還可以協(xié)助采集病理學(xué)活檢標(biāo)本，同時對縱膈淋巴結(jié)的檢測還可以發(fā)現(xiàn)重要的潛在目標(biāo)，可結(jié)合纖維支氣管鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢取得更高陽性率[5]。同時，CT檢查還對評估肺部疾病的嚴(yán)重程度有一定作用，可幫助區(qū)別肺部疾病為可逆或不可逆，并提供重要的預(yù)后信息[6]。HRCT的出現(xiàn)大大提高了肺結(jié)節(jié)病的診斷準(zhǔn)確率，HRCT發(fā)現(xiàn)的肺部異常與肺功能受損有關(guān)。HRCT中可見結(jié)節(jié)病呈多種影像學(xué)改變。包括肺門和縱膈結(jié)節(jié)影、磨玻璃樣陰影、沿著外周支氣管-血管分布的肺纖維化、肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)影和粟粒樣改變。目前，HRCT在結(jié)節(jié)病的臨床監(jiān)測中的具體作用尚不明確。然而，HRCT卻被證實(shí)為評估難治性結(jié)節(jié)病的急性肺泡炎癥成分的有效方法，這一點(diǎn)有助于判斷患者是否需要接受生物學(xué)療法治療。

圖1 疑似肺結(jié)節(jié)病診斷流程

1.1.2 18F-氟脫氨葡萄糖(18F-FDG)PET/CT 18F-FDG示蹤劑是葡萄糖類似物被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，因在第二位碳原子上缺乏氧原子，不能進(jìn)一步參與葡萄糖代謝而滯留于細(xì)胞內(nèi)。由于腫瘤細(xì)胞的生物化學(xué)特性，常規(guī)靜脈注射18F-FDG 60 min后，腫瘤細(xì)胞對18F-FDG攝取較明顯而滯留細(xì)胞內(nèi)，用PET/CT掃描顯像并計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV值)，當(dāng)計(jì)算SUV值為2.5時，判別肺部孤立結(jié)節(jié)性病變?yōu)閻盒缘淖罴验撝礫8]。18F-FDG PET/CT用于鑒別肺部良惡性病變具有相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性和臨床參考價值，常見的良性顯影病變?yōu)槿庋磕[性炎癥病變。結(jié)節(jié)病作為一種非干酪樣壞死性肉芽腫性病變可應(yīng)用18F-FDG PET/CT對其鑒別。Youssef等[9]對164例結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行了薈萃分析結(jié)果表明18F-FDG PET/CT診斷敏感性為89%，特異性78%，對結(jié)節(jié)病的診斷確定性高。有文獻(xiàn)報(bào)道用PET顯像觀察12例結(jié)節(jié)病患者療效，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT顯像可以有效反映英夫利昔單抗(抗類風(fēng)濕藥) 的藥物療效[10]。然而，如何取得非干酪樣肉芽腫病變的組織學(xué)標(biāo)本對結(jié)節(jié)病的診斷仍然是至關(guān)重要的。Israel-Biet 等[11]對結(jié)節(jié)病診斷方法的研究中提出18F-FDG PET/ICT對結(jié)節(jié)病的定位及引導(dǎo)穿刺活檢有顯著的靈敏度。對結(jié)節(jié)病活性病變的取材活檢有指導(dǎo)作用，特別是對持續(xù)有癥狀但無法取得血清學(xué)炎性證據(jù)的患者，PET檢查意義尤其重大[12]。Mostard等[13]對89例結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行回顧性研究，提出PET結(jié)合血清學(xué)指標(biāo)對結(jié)節(jié)病活性病灶檢出的靈敏度為80%，特異性為100%，同時有將釓67 ga掃描與18F-FDG PET/CT在結(jié)節(jié)病活性判斷中進(jìn)行對比研究[14]，結(jié)果顯示其檢測整體靈敏度分別為88% 和97%，且提出特別是在縱隔肺門淋巴結(jié)和肺外病變的活動性判斷上，18F-FDG PET/CT顯像比67 ga掃描更為敏感。以上均提示PET/CT掃描是目前對活性病灶組織取樣的一個關(guān)鍵技術(shù)，既提高了組織活檢的診斷率，也降低了并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但因其價格昂貴，臨床上不作為肺結(jié)節(jié)病疑似患者的常規(guī)篩查方法。

1.2 纖維支氣管鏡檢查和BALF檢查 在纖維支氣管鏡鏡下可對肺結(jié)節(jié)病造成的支氣管損害和支氣管內(nèi)膜結(jié)核進(jìn)行鑒別。支氣管內(nèi)膜結(jié)核為氣管支氣管黏膜和黏膜下結(jié)核，除炎性改變外，可有增生性結(jié)節(jié)，但肺結(jié)核病造成的黏膜損害較結(jié)節(jié)病更為嚴(yán)重，范圍更廣。臨床上還可以通過纖維支氣管鏡取BALF，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查及病理組織學(xué)檢查。BALF有液態(tài)肺活檢的美譽(yù)，可以為臨床提供肺組織病理學(xué)、細(xì)菌病原學(xué)等依據(jù)，同時還可通過對肺間質(zhì)性疾病患者的細(xì)胞分類，進(jìn)行肺間質(zhì)疾病的分期及分型。最新研究表明，BALF中CD4/CD8比值升高對診斷肺結(jié)節(jié)病有較高特異性。有臨床研究將結(jié)節(jié)病患者肺泡灌洗液檢查與肺部影像學(xué)檢查結(jié)合起來，對肺結(jié)節(jié)病診斷率與TBLB、支氣管黏膜活檢、纖維支氣管鏡(TBNA)比較無明顯差異，從而使患者免除活檢檢查，降低活檢并發(fā)癥的發(fā)生。有研究表明結(jié)節(jié)病患者中有臨床癥狀者BALF中淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值顯著高于無癥狀組，有癥狀者經(jīng)激素治療后BALF中淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值較治療前均有明顯下降進(jìn)一步提示BALF檢查對結(jié)節(jié)病活動性的判斷價值[15]。近期有研究提出，BALF中的可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1 sTREM1是一項(xiàng)非常好的炎性指標(biāo)，對結(jié)節(jié)病的診斷及活性判斷意義重大[16]。也有學(xué)者提出，檢測BALF中HLADR+CD8+T細(xì)胞及自然殺傷T細(xì)胞NKT 可提高診斷的準(zhǔn)確性，可以鞏固BALF檢查在結(jié)節(jié)病診斷中的地位[17]。BALF檢查具有廣闊前景，具有無創(chuàng)傷、并發(fā)癥小、可重復(fù)性好、陽性率高等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用的擇優(yōu)手段之一，掌握好各項(xiàng)指標(biāo)的臨床意義，對肺結(jié)節(jié)病的診斷具有重要意義。

1.3 支氣管內(nèi)超聲(EBUS)引導(dǎo)下經(jīng)支氣管肺活檢(TBB) 結(jié)節(jié)病常與肉芽腫性炎癥相關(guān)，累及支氣管肺血管和小葉中央組織，TBB常規(guī)用于獲取臨床-影像學(xué)診斷所需要的組織學(xué)標(biāo)本。當(dāng)其與支氣管黏膜活檢相結(jié)合，TBB在診斷肉芽腫性疾病和惡性腫瘤的準(zhǔn)確率上得到大大提高。Shorr等報(bào)道了加用支氣管黏膜活檢后，TBB的診斷率提高了21%。EBUS介導(dǎo)的精細(xì)針吸活檢(FNA)對縱膈和肺門淋巴結(jié)進(jìn)行采樣，對診斷結(jié)節(jié)病和進(jìn)行肺癌的縱膈分期具有重大意義。Hong等[18]研究發(fā)現(xiàn)EBUS-TBNA診斷陽性率可達(dá)90%，且與經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)及支氣管鏡黏膜活檢(EBB)聯(lián)合診斷陽性率可達(dá)94%。EBUS-TBNA為一項(xiàng)準(zhǔn)確的微創(chuàng)技術(shù)，可用于縱隔和肺門淋巴結(jié)的取材，對Ⅰ、Ⅱ期結(jié)節(jié)病診斷率高，應(yīng)考慮為Ⅰ、Ⅱ期結(jié)節(jié)病診斷的首選檢查。Kitamura等評估了將EBUS-TBNA用于結(jié)節(jié)病的細(xì)胞學(xué)診斷的可行性，并與惡性腫瘤的淋巴結(jié)病變相比，所獲得的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷敏感性和特異性分別是65.3%和94%。當(dāng)將細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查結(jié)合時，敏感性提高到87.5%。在一項(xiàng)采用EBUS介導(dǎo)的TBNA進(jìn)行細(xì)胞學(xué)評估的研究中，Chee等報(bào)道了其診斷敏感性為64.5%且有較高的組內(nèi)觀察者一致性。Plit等對EBUS-TBNA采樣后細(xì)胞學(xué)進(jìn)行快速現(xiàn)場評估，后進(jìn)行了TBB和EBB?？焖僭u估的特異性為91%，敏感性為87.8%。該研究中TBB和EBB的敏感性分別為67%和29%。該研究還發(fā)現(xiàn)，將EBUS-TBNA與現(xiàn)場快速診斷相結(jié)合可以作為疑似結(jié)節(jié)病的一線檢查的診斷依據(jù)。然而，目前大多數(shù)中心還無法開展快速現(xiàn)場評估，從而使這一診斷方法在呼吸科的領(lǐng)域中廣為受限。

2 治療

結(jié)節(jié)病的治療主要是采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物，但因療程長，藥物的副作用在某種程度上影響了治療的順利完成。有研究表明，吸入表面激素可獲得較高的肺組織局部濃度而減少全身給藥的副作用，用于肺結(jié)節(jié)病的治療。1986年Selroos[19]首先報(bào)道了吸入表面激素治療肺結(jié)節(jié)病，2000年P(guān)aramothayan 等[20]報(bào)道，66例吸入激素的多中心隨機(jī)對照研究，胸部X射線(CXR)無改善，臨床癥狀和彌散功能改善。國內(nèi)關(guān)于該治療鮮有報(bào)道，在臨床中，大部分結(jié)節(jié)病的患者無需使用藥物治療，應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀、影像學(xué)、肺功能受損情況以及特定器官受累等情況進(jìn)行謹(jǐn)慎分析后，再決定是否給予口服和/或吸入糖皮質(zhì)激素治療。對有癥狀且有影像學(xué)和/或肺功能下降(FVC或彌散功能較基礎(chǔ)值下降>15%)的患者應(yīng)采取治療措施。一旦治療開始，療程至少堅(jiān)持12～18個月。

2.1 糖皮質(zhì)激素治療 大量研究對肺結(jié)節(jié)病中全身糖皮質(zhì)激素治療的療效進(jìn)行了評估，結(jié)果各異，在使用劑量、強(qiáng)度和減量方法上存在較多爭議。Delphi一致性對結(jié)節(jié)病的治療某些方面進(jìn)行了評估，初步達(dá)成共識：①糖皮質(zhì)激素為初始治療，疾病初期不推薦使用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)。②甲氨蝶呤(MTX)為首選二線用藥。③成功減量為將激素用量減至潑尼松10 mg/d或等效劑量。美國胸科協(xié)會、歐洲呼吸協(xié)會、世界結(jié)節(jié)病協(xié)會等均推薦治療停止需進(jìn)行為期1年的激素治療，用量為潑尼松20～40 mg/d治療1～3個月，隨后采用維持劑量治療6～9個月。然而，激素治療的療程為臨床經(jīng)驗(yàn)所得，并無有力證據(jù)支持。ICS可獲得較高的肺組織局部濃度而減少全身給藥的副作用，但在肺結(jié)節(jié)病中的應(yīng)用也是療效各異。一項(xiàng)納入21例有癥狀的肺結(jié)節(jié)病患者的隨機(jī)、雙盲研究中，ICS的應(yīng)用卻未能顯著改善咳嗽癥狀，10例接受了氟替卡松吸入的患者中，8位患者咳嗽癥狀獲得不同程度改善，而在11例使用安慰劑患者中，這些患者同時口服激素，6位患者的咳嗽癥狀改善。

2.2 免疫抑制劑治療 替代性使用免疫抑制劑治療肺結(jié)節(jié)病的指征如下：①應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無臨床療效或生理指標(biāo)的改變；②激素使用帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，如體重增加明顯、骨質(zhì)疏松或無法控制的血糖異常；③當(dāng)患者無法將激素劑量減至10 mg/d以下時。常用免疫抑制劑包括MTX、咪唑硫嘌呤(AZA)、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、英利昔單抗等。

2.2.1 MTX MTX是一種抗代謝物質(zhì)，通過抑制葉酸還原酶來發(fā)揮作用，是治療結(jié)節(jié)病的二線用藥中最常見的一種。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的試驗(yàn)中，研究中對15例至少使用6個月MTX的患者在減少激素用量方面進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)MTX是減少激素用量的有效治療方法。近期的一項(xiàng)結(jié)合了結(jié)節(jié)病專家意見的系統(tǒng)性文獻(xiàn)搜索促使10多個國家關(guān)于MTX的應(yīng)用指征、檢測、劑量和不良反應(yīng)的循證推薦方案的制定。臨床使用MTX治療結(jié)節(jié)病所得益處與其免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性有關(guān)。而隨治療帶來的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、肝毒性、機(jī)會感染等也需取得足夠重視。在治療開始前應(yīng)對患者充分說明，并進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能等指標(biāo)檢測，同時，對肝炎和結(jié)核患者對該治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)充分評估。MTX推薦起始劑量為每周7.5 mg(同時服用葉酸)，隨后每2周增加2.5 mg，以達(dá)到每周15 mg的劑量。治療第1月每2周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨后每月1次，連續(xù)3月，同時進(jìn)行肝功能監(jiān)測。

2.2.2 來氟米特 來氟米特通過抑制嘧啶的合成和T淋巴細(xì)胞的增殖，來發(fā)揮免疫抑制作用。Baughman和Lower開展的一項(xiàng)回顧性研究中，32例患者采用了來氟米特進(jìn)行治療，研究發(fā)現(xiàn)，慢性結(jié)節(jié)病患者對該藥耐受性良好，該藥不僅療效與MTX相似，而且毒性更小。

2.2.3 抗-TNF治療 結(jié)節(jié)病與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的TNF活性增強(qiáng)的免疫反應(yīng)有關(guān)。TNF-α和其他炎性介質(zhì)，如能夠維持肺實(shí)質(zhì)肉芽形成和纖維化的，由巨噬細(xì)胞釋放的前列腺素E2(PGE2)和IL-1。這為抗TNF治療提供了依據(jù)，同時小部分病例報(bào)告表明該療法的臨床療效和生理指標(biāo)的改善顯著。在一項(xiàng)納入了138例肺結(jié)節(jié)病患者的II期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，Baughman等對英利昔單抗的作用進(jìn)行了探討。在第0、2、6、12、18和24周，使用英利昔單抗或安慰劑(3 mg/kg或5 mg/kg)，并進(jìn)行為期52周的隨訪，發(fā)現(xiàn)在第24周，英利昔單抗組的FVC/預(yù)測值%得到了顯著提高。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，英利昔單抗能緩解胸部HRCT所見炎癥改變，進(jìn)而穩(wěn)定病情。雖然，如上有較多研究提示英利昔單抗對治療結(jié)節(jié)病帶來的利益，但該藥對結(jié)節(jié)病的療效仍缺乏有力證據(jù)，其療程尚不明確，可作為今后臨床研究的一個重要方向。

綜上所述，肺結(jié)節(jié)病的診治仍是目前醫(yī)療領(lǐng)域一大難點(diǎn)，國外有研究表明結(jié)節(jié)病的診斷常被延誤，即使是懷疑結(jié)節(jié)病的患者仍存在延誤診斷的情況，且常被誤診為結(jié)核病并已按照結(jié)核病治療方案進(jìn)行治療[21]。結(jié)節(jié)病的診斷應(yīng)采用多種手段聯(lián)合診斷，同時與臨床表現(xiàn)緊密結(jié)合，謹(jǐn)慎鑒別以提高診斷率。結(jié)節(jié)病的治療包括糖皮質(zhì)激素(包括口服和吸入)抑制炎癥瀑布反應(yīng)；免疫抑制劑，包括MTX和英利昔單抗等新型抗炎療法?？梢韵胂?，采用類似聯(lián)合治療克羅恩氏病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方法治療肺結(jié)節(jié)病具有光明前景。在獲得足夠多證據(jù)前，傳統(tǒng)的免疫抑制劑以及后續(xù)的生物療法仍是肺結(jié)節(jié)病治療的主流。

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