龍振海，李 雙，劉長江，周 驀，王 萍，孫秀艷，張 屏，齊 萍，周 碩，佟偉軍，李紅美，許 錟

急性缺血性腦卒中的發(fā)病率、致殘率、致死率均很高。為減少急性缺血性腦卒中對患者家庭和社會所帶來的沉重負(fù)擔(dān)，相關(guān)研究層出不窮。本研究探討了白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高這些危險因素的暴露以及聚集對急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的影響，為降低急性缺血性腦卒中的致殘率、致死率提供理論基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性納入2009年6月—2012年5月在遼寧省阜新市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的所有急性缺血性腦卒中患者，共3 151例。年齡40～99歲，平均(66.0±12.0)歲;男2 056 人 (占65.25%)，女1 095人 (占34.75%)。急性缺血性腦卒中的診斷符合中國腦血管病防治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初發(fā)或復(fù)發(fā)急性缺血性腦卒中;(2)經(jīng)過CT或MRI確診為急性缺血性腦卒中;(3)年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)明確的腫瘤病史、自身免疫性疾病史;(2)入院前有明確的感染性疾病史;(3)有嚴(yán)重的肝、腎疾病;(4)病前任何原因所致日常生活不能自理者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集方法 采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表，對3 151例急性缺血性腦卒中患者的人口學(xué)、生活方式、臨床表現(xiàn)、現(xiàn)病史、既往史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果等相關(guān)資料進(jìn)行收集。在患者入院后24 h內(nèi)完成血常規(guī)、血糖、血脂等指標(biāo)的檢測。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)高血壓:收縮壓 (SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 和/或 舒 張 壓(DBP)≥90 mm Hg，或服用降血壓藥物者［2］。(2)高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)［3］。(3)血脂異常:血清總膽固醇 (TC)≥5.72 mmol/L，三酰甘油 (TG)≥1.70 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) ＜1.04 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L，以上四項(xiàng)只要滿足其中一項(xiàng)即為血脂異常［4］。 (4)腎功能異常:男性:尿素氮(BUN) ＞7.14 mmol/L或血肌酐 (Cr) ＞106 μmol/L;女性:尿素氮 ＞ 7.14 mmol/L 或血肌酐 ＞ 97 μmol/L［5］。(5)白細(xì)胞升高:白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10.0×109/L［5］。 (6)清蛋白降低:清蛋白＜35 g/L［5］。 (7)纖維蛋白原增高:纖維蛋白原＞4.0 g/L［5］。(8)吸煙:平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1年及以上［6］。(9)飲酒:平均每周飲酒50 g(啤酒和果酒按相應(yīng)的酒精含量計(jì)算)及以上并連續(xù)飲1年及以上［7］。

1.2.3 結(jié)局定義 患者出院時 (如果住院天數(shù)超過14 d，在第14天進(jìn)行評定作為結(jié)局)，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科主管醫(yī)師，按照Modified Rankin's scale(mRS)腦卒中量表對所有患者進(jìn)行評分。患者存活出院時，mRS≥3分為殘疾;如果死亡，則由醫(yī)院內(nèi)部的死因鑒定委員會確定其死因，由主治醫(yī)生填寫病例死亡登記表和死亡證明書，并將死亡的相關(guān)信息填寫在病例調(diào)查表中，殘疾或死亡為復(fù)合結(jié)局。以0分≤mRS≤2分為對照組，3分≤mRS≤5分為殘疾組，mRS=6分為死亡組，3分≤mRS≤6分為殘疾和死亡復(fù)合結(jié)局組。3 151例急性缺血性腦卒中患者中，對照組2 640例 (占83.78%)，殘疾組 407例 (12.92%)，死亡組 104例(占3.30%)，復(fù)合結(jié)局組511例 (占16.22%)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，由數(shù)據(jù)核查人員對兩次獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查，發(fā)現(xiàn)不一致的數(shù)據(jù)，由專門人員通過查閱原始調(diào)查表予以糾正，并形成最終數(shù)據(jù)庫。采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 (±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。首先以出院復(fù)合結(jié)局作為應(yīng)變量，以對照組賦值為0作為參照，復(fù)合結(jié)局組賦值為1，采用單因素Cox回歸分析，探討白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高與急性缺血性腦卒中患者發(fā)生復(fù)合結(jié)局的關(guān)系;為了進(jìn)一步控制混雜因素，調(diào)整體溫、卒中復(fù)發(fā)、腎功能異常、收縮壓、舒張壓及低密度脂蛋白膽固醇6個危險因素后，對上述因素進(jìn)一步采用多因素Cox回歸分析。再以無危險因素的病例組作為參比，與有1個、2個、3個及4個危險因素聚集的病例組比較，經(jīng)單因素和多因素Cox回歸分析，探討白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高4個危險因素聚集成不同組合項(xiàng)數(shù)后，與急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的關(guān)系。計(jì)算出院時復(fù)合結(jié)局發(fā)生的比值比(hazard ratio，HR)及95%可信區(qū)間 (95%confident interval，95%CI)。并采用趨勢χ2檢驗(yàn)進(jìn)行危險因素個數(shù)與發(fā)生復(fù)合結(jié)局危險性的趨勢分析。以雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組急性缺血性腦卒中患者入院時的一般情況比較 對照組、殘疾組、死亡組急性缺血性腦卒中患者在年齡，體溫、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿素氮、纖維蛋白原水平，卒中復(fù)發(fā)、血脂異常、腎功能異常、白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖、纖維蛋白原增高發(fā)生率方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，其他方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1～3)。

2.2 白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高對急性缺血性腦卒中患者發(fā)生復(fù)合結(jié)局影響的單因素和多因素Cox回歸分析 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高對急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。進(jìn)一步控制混雜因素后，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高對急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的影響仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表4)。

2.3 白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高聚集對急性缺血性腦卒中患者發(fā)生復(fù)合結(jié)局影響的單因素和多因素Cox回歸分析 單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高危險因素個數(shù)為1個、2個、3個、4個時，對急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表5)。隨著危險因素聚集個數(shù)的增多，急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的危險就更大，趨勢均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (值分別為115.740、86.211，P＜0.000 1)。

表1 3組急性缺血性腦卒中患者入院時的一般情況比較〔計(jì)量資料，(±s)〕Table 1 Comparison of general data between the three groups at admission

表1 3組急性缺血性腦卒中患者入院時的一般情況比較〔計(jì)量資料，(±s)〕Table 1 Comparison of general data between the three groups at admission

組別 例數(shù) 年齡(歲)體溫(℃)收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)對照組 2 640 65.6 ±11.9 36.3 ±0.4 152.2 ±24.2 89.6 ±13.5殘疾組 407 67.0 ±12.9 36.4 ±0.5 155.5 ±28.2 91.8 ±15.4死亡組 104 70.7 ±10.8 36.6 ±0.7 153.3 ±32.6 91.3 ±18.9 F 4.88 17.37 3.18 4.67 P值值0.008 0.000 0.042 0.009

表2 3組急性缺血性腦卒中患者入院時的一般情況比較〔計(jì)量資料，M(Q)〕Table 2 Comparison of general data between the three groups at admission

表3 3組急性缺血性腦卒中患者入院時的一般情況比較〔計(jì)數(shù)資料，n(%)〕Table 3 Comparison of general data between the three groups at admission

表4 白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高對急性缺血性腦卒中患者發(fā)生復(fù)合結(jié)局影響的單因素和多因素Cox回歸分析Table 4 Single-factor and multi-factor Cox regression analyses on the influence of four risk factors on the occurrence of composite outcome in patients with acute ischemic stroke

表5 白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高聚集對急性缺血性腦卒中患者發(fā)生復(fù)合結(jié)局影響的單因素和多因素Cox回歸分析Table 5 Single-factor and multi-factor Cox regression analyses on the influence of the aggregation of four risk factors on the occurrence of composite outcome in patients with acute ischemic stroke

3 討論

本研究采用Cox回歸分析急性缺血性腦卒中患者部分危險因素聚集對出院復(fù)合結(jié)局的影響，結(jié)果顯示白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高對急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局有影響。為探討白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高這4個危險因素聚集成不同組合項(xiàng)數(shù)后對急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的影響，本研究以無危險因素病例組為參比，與有1個、2個、3個及4個危險因素個數(shù)的病例組比較，經(jīng)單因素和多因素Cox回歸分析后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著危險因素聚集數(shù)目的增多，急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的危險就更大。

Grau等［8］認(rèn)為外周血白細(xì)胞升高可作為缺血性心腦血管病的預(yù)測因子。陸耀軍［9］的研究表明，白細(xì)胞在腦卒中的發(fā)病和腦損害中起重要作用，在卒中的急性期，白細(xì)胞總數(shù)越高，近期神經(jīng)功能預(yù)后越差，在臨床上可作為判斷病情及預(yù)后的參考指標(biāo)。缺血性腦卒中的急性期，組織細(xì)胞缺血缺氧，白細(xì)胞一方面受到刺激后升高、聚集、黏附而阻塞血管，使局部血管的循環(huán)受阻;另一方面其可產(chǎn)生收縮血管物質(zhì)，使血管收縮，進(jìn)一步影響側(cè)支循環(huán)的建立，使得缺血進(jìn)一步加重。同時白細(xì)胞自身活化后釋放白三烯、氧自由基、血小板活化因子等多種生物活性物質(zhì)，參與組織損傷，可加重腦水腫，并使血-腦脊液屏障通透性增加，加重腦實(shí)質(zhì)受損程度［10］。另外白細(xì)胞的升高提示患者可能存在感染，感染是造成患者結(jié)局不良的一個不容忽視的誘因。高血糖導(dǎo)致急性缺血性腦卒中患者出院復(fù)合結(jié)局不良的機(jī)制分析如下:高血糖可造成血液黏稠度升高，阻力增大，流速下降，同時可以誘發(fā)更多活性氧化簇中和血管壁上的一氧化氮，同時降低血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮的能力，造成一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能下降，加之其可抑制腦組織微循環(huán)的重建，故高血糖可加重腦組織缺血，使神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀加重。另外可導(dǎo)致乳酸和自由基的產(chǎn)生增加，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)一步加重腦組織損傷［11］。清蛋白是血液中激素、藥物、氨基酸和游離脂肪酸的載體，同時能夠維持膠體滲透壓、保持血容量穩(wěn)定［12］。在缺血性腦血管病發(fā)生時，如存在低蛋白血癥，可加重腦水腫，同時使小血管灌注不足，加重腦缺血。清蛋白降低時腦內(nèi)微血管內(nèi)各種因子的黏附，游離脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)速度減慢，加速了腦組織損傷。纖維蛋白原升高時可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的增生遷移，損害血管壁和患者的內(nèi)皮功能。其升高后還會增加血液黏稠度，使血小板發(fā)生黏附、聚集反應(yīng)，加快動脈硬化的速度，影響血液循環(huán)，促進(jìn)血栓的形成［13］。

在臨床工作中如果遇到白細(xì)胞升高、清蛋白降低、高血糖及纖維蛋白原增高這些危險因素存在時，提示急性缺血性腦卒中患者出院發(fā)生復(fù)合結(jié)局的危險大，且這幾個危險因素聚集個數(shù)越多，患者發(fā)生復(fù)合結(jié)局的危險性越大。急性缺血性腦卒中患者上述指標(biāo)異常，尤其是幾個因素同時存在的情況下，一定要積極治療，防止患者病情進(jìn)一步惡化及預(yù)后不良。本研究結(jié)果存在一定的局限性，主要是:(1)本研究是回顧性研究，無餐后2 h血糖值，可能低估高血糖的比例，弱化危險因素對結(jié)局事件的作用;(2)本研究是單中心研究，可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚。因此，今后應(yīng)該進(jìn)行大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步檢驗(yàn)上述研究結(jié)果。

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