連志標等

[摘要] 目的 探討唑來膦酸預防來曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)流失的效果。 方法 選擇2009年11月～2011年12月本院收治的120例病情穩(wěn)定、絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者作為研究對象，將其隨機分成觀察組和對照組，各60例。觀察組給予來曲唑口服+唑來膦酸靜脈滴注，對照組僅給予來曲唑口服。測定患者的腰椎骨密度，1次/年，觀察時間為2年。觀察兩組患者的骨密度變化和不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療2年后，觀察組發(fā)生骨質(zhì)疏松24例（40.00%），對照組51例（85.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組患者有9例（15.00%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中一過性發(fā)熱5例，骨痛4例，程度均為Ⅰ級，經(jīng)過一定的對癥治療后均可緩解，對患者無明顯不良影響。 結(jié)論 每3個月給予患者唑來膦酸靜脈滴注，對絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療中骨質(zhì)流失防治具有明顯的臨床應(yīng)用價值，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量，適合在臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 唑來膦酸；來曲唑；乳腺癌；骨質(zhì)流失

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）06（c）-0091-03

[Abstract] Objective To explore the effect of zoledronic acid combined with letrozole treating bone loss in post-menopausal patients with breast cancer. Methods From November 2009 to December 2011，120 patients with breast cancer with stable disease condition and positive hormone receptor after menopause admitted into our hospital were selected as research objects.They were evenly divided into observation group and control group in random.In observation group，oral administration of letrozole combined with intravenous infusion of zoledronic acid was provided，while in control group，only letrozole was used orally.Bone density of lumbar vertebra was determined once per year，and observed for 2 years.The change of bone density and adverse reaction of patients in two groups was observed respectively. Results In observation group，there were 24 cases （40.00%） occurred with osteoporosis，while in control group，the number was 51 （85.00%） after 2 years treatment which displayed a statistical difference （P<0.05）.There were 9 cases （15.00%） occurring with adverse reaction （transient fever in 5 cases and ostealgia in 4 cases），and the degree was grade Ⅰ，which were alleviated by certain symptomatic treatment and had no significant influence on patients. Conclusion Intravenous infusion of zoledronic acid every 3 months plays an obvious clinical application value on prevention of bone loss in endocrine treatment for patients with post-menopausal breast cancer，and can greatly improve patients quality of life，which is applicable to clinical expansion and application.

[Key words] Zoledronic acid；Letrozole；Breast cancer；Bone loss

乳腺癌患者發(fā)生骨質(zhì)流失的風險明顯高于同齡正常人。使用芳香化酶抑制劑進行治療在未來可能是治療乳腺癌的一個發(fā)展趨勢，芳香化酶抑制劑能降低循環(huán)中的雌激素濃度，從而會增加骨的流失[1]。骨質(zhì)流失的早期診斷、治療極其重要，針對乳腺癌患者骨質(zhì)流失的防治，目前正進行著更大規(guī)模的臨床試驗，主要目的是觀察雙膦酸鹽對于骨質(zhì)流失的治療能否改善乳腺癌患者的預后，本研究采用唑來膦酸預防來曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)流失，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年11月～2011年12月本院收治的120例病情穩(wěn)定、絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者作為研究對象，將其隨機分成觀察組和對照組，各60例，絕經(jīng)時間均在1年以上，E2以及FSH檢測患者處于絕經(jīng)水平，所有患者均無肝腎功能異常。年齡為49～73歲，平均（61±4.2）歲。病理類型包括浸潤性導管癌108例，Paget病6例，浸潤性小葉癌6例。分期為Ⅰ期18例，Ⅱ期66例，Ⅲ期36例?；颊呔冗M行手術(shù)和化療治療，其中有30例患者進行輔助放療。排除標準：①患有類風濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾?。虎陂L期使用糖皮質(zhì)激素或其他對骨代謝產(chǎn)生影響的藥物；③消化道和腎臟疾病對鈣和維生素D吸收、調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響；④患者患有影響骨代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；⑤各種先天以及獲得性的骨代謝異常疾病。

1.2 方法

兩組患者在術(shù)后均給予鈣劑以及活性維生素D口服治療，其中對照組給予來曲唑（芙瑞來曲唑片，國藥準字H19991001）口服，2.5 mg，1次/d，1片/次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，給予唑來膦酸（國藥準字H20041966），用藥方法：唑來膦酸4 mg（進口）加100 ml生理鹽水，每3個月用1次，連續(xù)用4次。

1.3 評價指標

測量采用美國GE雙能X線骨密度測量儀，測量部位為L2～L4及右股骨頸，每年測量1次，共測量2年，骨密度診斷標準為：T值≥-1.0為正常，-2.5

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同治療時間骨密度變化情況的比較

治療前，兩組患者的骨密度情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后1年，觀察組和對照組患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的例數(shù)分別為30例（50.00）和42例（70.00），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療2年后，觀察組發(fā)生骨質(zhì)疏松24例（40.00%），對照組51例（85.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組有9例（15.00%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中一過性發(fā)熱5例，骨痛4例，程度均為Ⅰ級，經(jīng)過一定的對癥治療后均可緩解，對患者無明顯不良影響，對照組有4例發(fā)生不良反應(yīng)（表2）。

3 討論

近年來，乳腺癌的發(fā)病率正在逐年上升，已經(jīng)成為威脅女性生命健康的惡性腫瘤的首位疾病，目前對于該疾病的治療主要有手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療，不同方式聯(lián)合進行的綜合治療大大降低了乳腺癌的復發(fā)率，延長了患者的生存期?；颊咄ㄟ^口服內(nèi)分泌藥物治療時間需長達5年，但是對于絕經(jīng)后的女性，尤其是老年乳腺癌患者口服芳香化酶抑制劑，將會加重患者骨質(zhì)的流失，提高骨質(zhì)疏松發(fā)生率，加重其嚴重程度[2-5]，所以在預防內(nèi)分泌藥物治療所導致的骨不良事件的發(fā)生，已經(jīng)成為近年研究的一個熱點。能否有效預防內(nèi)分泌藥物治療所引起的骨質(zhì)流失，是研究的重點問題[6-7]。

絕經(jīng)前女性雌激素主要由卵巢所產(chǎn)生，而絕經(jīng)后女性雌激素則主要由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來，所以，對絕經(jīng)后的婦女，可以通過抑制芳香化酶活性進而減少體內(nèi)雌激素的生成，從而達到治療乳腺癌的效果[8-10]。來曲唑?qū)儆诘谌枷慊敢种苿?，通過抑制外周以及腫瘤組織中芳香化酶的作用，有效降低患者血漿中雌激素的水平，進而抑制腫瘤細胞生長，但是在治療的同時，易造成患者骨質(zhì)的流失[11-12]。本研究觀察組同時給予唑來膦酸，觀察對骨質(zhì)流失的影響，唑來膦酸屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，是第一個被批準用于治療各種腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時相關(guān)并發(fā)癥的一種雙膦酸鹽，同時該藥物是目前被公認地用于治療骨轉(zhuǎn)移的藥物，該藥物的生物活性已經(jīng)被臨床前試驗證明，是至今發(fā)現(xiàn)藥物中對抗骨吸收能力最強的一種藥物，臨床上的適應(yīng)證主要是惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移導致的高鈣血癥以及骨痛。唑來膦酸主要作用機制有以下幾點：①抑制甲醛戊酸生物的合成通路和焦膦酸法尼酯合成酶的活性，從而明顯抑制破骨細胞對骨的破壞作用，并且誘導破骨細胞的凋亡，減少骨質(zhì)的流失；②使患者體內(nèi)的血清鈣、磷水平降低，增加磷和尿鈣的排泄量，使與腫瘤相關(guān)的高鈣血癥患者的血鈣逐漸恢復至正常水平；③對成骨細胞和破骨細胞間的信號傳遞造成影響，從而抑制破骨細胞的溶骨性，減輕骨質(zhì)流失的程度；④通過誘導細胞凋亡的發(fā)生或抑制血管的生長，對腫瘤細胞的生長產(chǎn)生直接影響[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療2年后，觀察組發(fā)生骨質(zhì)疏松24例（40.00%），對照組51例（85.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組患者有9例（15.00%）發(fā)生不良反應(yīng)（一過性發(fā)熱、骨痛），程度均為Ⅰ級，對癥治療后緩解，提示內(nèi)分泌藥物聯(lián)合唑來膦酸能夠減低骨代謝障礙嚴重程度，減少骨質(zhì)的流失。在臨床工作上需要高度重視骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，尤其是對多程化療后的老年患者更應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)人員的重視，對于該類患者，多數(shù)會存在骨質(zhì)疏松，采用動態(tài)監(jiān)測對骨密度進行評估，積極地采用唑來膦酸防治，可有效提高患者的生活質(zhì)量，同時還能增加患者的骨密度，防治骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。

綜上所述，每3個月給予患者唑來膦酸靜脈滴注，對絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療中骨質(zhì)流失防治具有明顯的臨床應(yīng)用價值，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量，適合在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-02-13 本文編輯：許俊琴）