孫曉紅，李德壯，高　萌，郭佳毅，趙丹鳳，鞏童童，遲焙元，劉　航，田　燕

(1.中國人民解放軍第210醫(yī)院 藥劑科，遼寧 大連 116021； 2.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制2010級，遼寧 大連 116044；3.大連醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 大連 116044； 4.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制2011級，遼寧 大連 116044)

姜黃素PLGA-TPGS納米粒在小鼠體內(nèi)的藥效學(xué)研究

孫曉紅1，李德壯2，高萌3，郭佳毅2，趙丹鳳2，鞏童童4，遲焙元4，劉航4，田燕3

(1.中國人民解放軍第210醫(yī)院 藥劑科，遼寧 大連 116021； 2.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制2010級，遼寧 大連 116044；3.大連醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 大連 116044； 4.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制2011級，遼寧 大連 116044)

目的考察姜黃素PLGA-TPGS納米粒(curcumin-loaded PLGA-TPGS nanoparticles，CPTN)體內(nèi)對荷小鼠腹水型肝癌高淋巴道轉(zhuǎn)移細(xì)胞HCa-F實(shí)體瘤的抑制作用。方法建立荷HCa-F細(xì)胞的小鼠實(shí)體瘤模型，尾靜脈分別注射生理鹽水、空白納米粒、姜黃素溶液、5-氟尿嘧啶溶液和CPTN，7 d后取出實(shí)體瘤，測量瘤徑、瘤重、測定瘤內(nèi)藥量并進(jìn)行HE染色，全面評價CPTN對肝癌實(shí)體瘤的治療效果。結(jié)果體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中CPTN組和5-氟尿嘧啶溶液組的瘤體體積增長量和瘤重明顯低于生理鹽水(空白對照)組，差異具有顯著性意義(P<0.05)；兩組抑瘤率分別為63.44%和38.14%。姜黃素溶液組和CPTN組實(shí)體瘤中的姜黃素量分別為(3.75±0.22)μg和(31.64±2.54)μg，差異具有顯著性意義(P<0.01)。HE染色后鏡下觀察該組切片顯示大部分細(xì)胞丟失細(xì)胞核，破碎成碎片，邊緣不完整，表明其治療腫瘤效果最佳。結(jié)論CPTN在體內(nèi)對荷HCa-F細(xì)胞的小鼠實(shí)體瘤有一定的抑制作用，且治療效果好于5-氟尿嘧啶注射液。

姜黃素；納米粒；HCa-F細(xì)胞；實(shí)體瘤

[引用本文]孫曉紅，李德壯，高萌，等. 姜黃素PLGA-TPGS納米粒在小鼠體內(nèi)的藥效學(xué)研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015,37(2)：124-128.

姜黃素(curcumin，CM)是從姜科姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)等的根莖中提取出的一種天然有效成分，有抗腫瘤、抗菌、抗氧化、抗纖維化等多種藥理活性[1]，且不良反應(yīng)輕微，藥源充足，極具開發(fā)前景。近幾年來，對姜黃素抗腫瘤的藥理活性研究不斷增多，眾多的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)均證明了姜黃素是一種良好的天然抗癌藥物，尤其對小鼠腹水型肝癌高淋巴道轉(zhuǎn)移細(xì)胞(HCa-F細(xì)胞)有很強(qiáng)的抑制作用[2]。姜黃素對于肝癌的作用，目前的研究多集中于體外抗腫瘤效應(yīng)[3-4]，因其本身難溶于水，并且在堿性條件下不穩(wěn)定，所以關(guān)于姜黃素的制劑研究報道較少，故開發(fā)姜黃素新制劑成為提高姜黃素臨床應(yīng)用的主要手段。

前期研究中，本研究組已經(jīng)用自制的乳酸羥基乙酸共聚物-水溶性維生素E(polylactic-co-glycolic acid D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate，PLGA-TPGS)為載體材料，采用超聲乳化-溶劑揮發(fā)法制備了CM-PLGA-TPGS-NPs(CPTN)[5]，并考察了CPTN在小鼠體內(nèi)分布及對肝臟的主動靶向性。本研究首先建立荷HCa-F細(xì)胞的小鼠肝癌模型，不同組治療結(jié)束后取出實(shí)體瘤，測定瘤體增長量、抑瘤率和瘤內(nèi)CM藥量，并將實(shí)體瘤進(jìn)行石蠟切片、蘇木素&伊紅(HE)染色，全面評價CPTN對肝癌實(shí)體瘤體內(nèi)的治療效果，以期為制備姜黃素新制劑提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料和方法

1.1動物與細(xì)胞株

清潔級健康成熟8周齡昆明種小鼠50只，雌雄兼用，體重25～28 g，由大連醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供[實(shí)驗(yàn)動物使用合格證號：SCXK(遼)2008-0002]。小鼠腹水型肝癌高淋巴道轉(zhuǎn)移細(xì)胞株(HCa-F)由大連醫(yī)科大學(xué)形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供，在pH 7.2的RPMI-1640培養(yǎng)液中，37 ℃下5% CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)。

1.2試藥

姜黃素原料藥(陜西森弗生物技術(shù)有限公司，純度95%，批號：20100513)，姜黃素對照品(成都曼思特生物科技有限公司，純度98%，批號：20100302)，大黃素標(biāo)準(zhǔn)品(成都曼思特生物科技有限公司，純度98%，批號：20110225)，CPTN(大連醫(yī)科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，批號：20140308、20140310、20140312，規(guī)格：130 mg/g)，空白納米粒(empty PLGA-TPGS nanoparticles，empty PTN，大連醫(yī)科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，批號：20140308)，冰醋酸(色譜純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號：20140106)，乙腈(色譜純，美國Tedia公司，批號：1922001)，5-氟尿嘧啶注射液(深圳三順制藥有限公司，批號：20131220，規(guī)格：25 mg/mL)，RPMI-1640培養(yǎng)粉(美國Gibco BRL公司，批號：20140130)，三蒸水自制。其余輔料均為藥用規(guī)格，所用試劑均為分析純。

1.3儀器

HPLC(Agilent Technologies 1200 Series)，JY92-ⅡN超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)(寧波新藝科技股份有限公司)，TGL-16C高速臺式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)，MS105DU型電子天平(瑞士梅特勒托利多有限公司)，F(xiàn)A1104I電子天平(上海精科實(shí)業(yè)有限公司)，BF-2000 氮?dú)獯蹈蓛x(上海八方世紀(jì)科技有限公司)，SCIENTZ高通量組織研磨器(寧波新藝科技股份有限公司)，ZQP-86型震蕩切片機(jī)(上海之信儀器有限公司)，Olympus CKX41型倒置顯微鏡(日本OLYMPAS公司)，SF2000三按鍵電子數(shù)顯卡尺(廣陸數(shù)字測控股份有限公司)。

1.4色譜條件

色譜柱為Hypersil C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)；檢測波長為430 nm；流動相為乙腈：2%冰乙酸溶液(58∶42)；流速為1.0 mL/min；柱溫為30 ℃；進(jìn)樣量為20 μL[6]。

在此色譜條件下，荷瘤小鼠空白實(shí)體瘤勻漿對樣品的測定均無干擾，CM和內(nèi)標(biāo)物大黃素(2.0 μg/mL)色譜峰與其他組分峰能達(dá)到基線分離，保留時間分別為7.2 min、14.3 min，理論板數(shù)按CM峰計算不低于3000，其勻漿色譜圖見圖1。

圖1　姜黃素的反相高效液相色譜圖Fig 1 RP-HPLC chromatograms of CM

1.5體內(nèi)藥效學(xué)研究[7]

1.5.1小鼠HCa-F肝癌模型的建立：復(fù)蘇凍存的HCa-F細(xì)胞，用臺盼藍(lán)染色法計算活細(xì)胞數(shù)并稀釋至濃度為3.0×107個/mL，取0.2 mL的細(xì)胞懸液接種在小鼠腹腔，7 d后可見小鼠腹部微微隆起。抽取小鼠腹水，用生理鹽水將細(xì)胞濃度稀釋為2.5×106個/mL，按0.01 mL/g注射在小鼠的腋下，7 d后腋下可見明顯的實(shí)體瘤。

1.5.2實(shí)驗(yàn)動物分組及其給藥方案：隨機(jī)將腫瘤長徑在14～16 mm范圍內(nèi)的小鼠分為5組，每組10只，采用尾靜脈注射給藥方式，每天1次，連續(xù)給藥7 d：(1) 空白對照組：注射生理鹽水0.2 mL/只；(2) empty PTN組：注射不含CM的empty PTN的生理鹽水混懸液(按給藥劑量精密稱取材料量與CPTN組相同的empty PTN適量，加生理鹽水100 W超聲30 s，分散均勻)；(3) 姜黃素溶液組(curcumin solutions，CS)：根據(jù)小鼠體重，按4 mg/kg的劑量注射濃度為500 μg/mL的CS(精密稱取CM原料藥5.0 mg，加生理鹽水溶解、定容至10 mL，得濃度為500 μg/mL的CS)；(4) 5-氟尿嘧啶溶液組(fluorouracil solutions，F(xiàn)S)：根據(jù)小鼠體重，按4 mg/kg的劑量注射濃度為500 μg/mL的FS(精密量取濃度為25 mg/mL的5-氟尿嘧啶注射液200 μL，置10 mL量瓶中，加生理鹽水定容至刻度)；(5) CPTN組：注射相當(dāng)于4 mg/kg CM的CPTN混懸液(按給藥劑量精密稱取CPTN適量，加生理鹽水100 W超聲30 s，分散均勻)。

1.5.3檢測指標(biāo)[8-10]:瘤體體積增長量的測定：在小鼠給藥前后，用游標(biāo)卡尺測量小鼠腫瘤的長徑及短徑，并根據(jù)公式：體積=長徑×(短徑)2/2，計算瘤體體積。再根據(jù)公式：體積增長量=給藥前腫瘤體積-給藥后腫瘤體積，計算出瘤體體積增長量。

抑瘤率的測定：在停藥次日，將小鼠斷頸處死，將小鼠固定后，小心剝離瘤體，濾紙吸干組織表面殘血，稱重。根據(jù)公式：抑瘤率(%)=(空白對照組平均瘤重-給藥組平均瘤重)/空白對照組平均瘤重×100，計算抑瘤率。

瘤內(nèi)CM藥量的測定：(1)CM對照貯備液的配制：精密稱取CM對照品25.00 mg，置25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，得濃度為1 mg/mL的CM對照貯備液。分別精密量取CM對照貯備液10、100、200、400、800、1600、3200 μL置10 mL量瓶中，用甲醇定容至刻度，配成1.0、10.0、20.0、40.0、80.0、160、320.0 μg/mL系列濃度的對照品溶液，4 ℃冰箱貯存?zhèn)溆谩?2)大黃素內(nèi)標(biāo)液的配制：精密稱取大黃素標(biāo)準(zhǔn)品10 mg，加甲醇溶解、定容至10 mL。精密量取上述溶液20 μL，置10 mL量瓶中，甲醇定容至刻度，得濃度為2.0 μg/mL的內(nèi)標(biāo)液，4 ℃冰箱貯存?zhèn)溆谩?3)標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制及考察：取空白小鼠實(shí)體瘤，稱重，加4倍量生理鹽水研成勻漿，再精密量取該勻漿400 μL 7份，分別加入CM系列濃度的對照品溶液及大黃素內(nèi)標(biāo)液各100 μL，渦旋混合1 min，每份再加入乙酸乙酯1.0 mL，提取3次，每次渦旋混合1 min，10000 r/min離心10 min。分取有機(jī)層在40 ℃水浴中氮?dú)饬鞔蹈?，殘留物加入甲?00 μL溶解，按1.4項(xiàng)下色譜條件測定，以CM峰面積(A1)與大黃素內(nèi)標(biāo)峰面積(A2)的比值對濃度(C)進(jìn)行線性回歸，得到實(shí)體瘤勻漿中CM的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：A=0.0438C+0.1482(r=0.9976)。32.0、40.0、48.0 μg/mL的低、中、高3個濃度的樣品溶液的絕對回收率分別為82.1%、80.9%、81.6%(n=3)，RSD分別為2.7%、2.9%、2.6%，均<3.0%，表明此法用于提取CM的效率較高；相對回收率分別為101.5%、100.1%、99.2%(n=9)，RSD分別為2.0%、2.3%、1.8%，均<3.0%，表明此法用于測定樣品含量的準(zhǔn)確度好。(4)瘤內(nèi)CM藥量的測定：取(3)、(5)組的實(shí)體瘤各8個，分別稱重，加4倍量生理鹽水研成勻漿，備用。按1.5.3項(xiàng)下處理生物樣品并測定CM與內(nèi)標(biāo)峰面積，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算含量。

1.5.4 標(biāo)本采集與HE染色處理：隨機(jī)抽取每組2個實(shí)體瘤分別用甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色，鏡檢，挑選3～5個視野觀察5組實(shí)體瘤切片中腫瘤細(xì)胞的生長及凋亡情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

2　結(jié)　果

2.1瘤體體積增長量和抑瘤率的測定結(jié)果

給藥后，F(xiàn)S組、CPTN組的腫瘤體積增長與空白對照組相比差異具有顯著性意義(P<0.05)，CS組與空白對照組相比差異沒有顯著性意義(P>0.05)。CPTN組與FS組的抑瘤率達(dá)到63.44%及38.14%，與FS組比較，CPTN組有更好的療效，抑瘤率增加25.30%，腫瘤增長的體積可減小0.64 cm3。結(jié)果見表1、圖2。

表1　給藥后腫瘤體積增長情況及抑瘤率測定結(jié)果Tab 1 Increment tumor volumes and the tumor inhibiting effect 　±s)

圖2　5組小鼠肝癌實(shí)體瘤的實(shí)物圖(n=10)Fig 2 Morphology of all tumors isolated from the sacrificed mice in five groups (n=10)

2.2瘤內(nèi)CM藥量的測定結(jié)果

測得CS組和CPTN組實(shí)體瘤中的CM量分別為(3.75±0.22)μg和(31.64±2.54)μg(n=8)，每克瘤中CM量分別為(1.01±0.05)μg和(16.94±0.89)μg(n=8)，兩組間比較差異具有顯著性意義(P<0.01)，即CPTN組小鼠實(shí)體瘤中的CM量顯著高于CS組小鼠實(shí)體瘤中的CM量。

2.3HE染色結(jié)果

利用HE染色法觀察5組實(shí)體瘤切片中腫瘤細(xì)胞的生長及凋亡情況見圖3。圖3A為空白組的切片圖，圖中腫瘤細(xì)胞生長旺盛，細(xì)胞較密集或呈大片狀，細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰，細(xì)胞核完整居中，部分為雙核結(jié)構(gòu)，壞死范圍較??；圖3B為empty PTN組切片圖，圖中腫瘤細(xì)胞數(shù)目減少，但細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，胞核染色較深，活細(xì)胞較多，與空白組切片結(jié)果無明顯差異；圖3C為CS組切片圖，圖中腫瘤細(xì)胞較空白組大大減少，壞死面積增加(圖3中箭頭所示)，但仍可見部分腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰，細(xì)胞核完整；圖3D為FS組的切片圖，圖中細(xì)胞結(jié)構(gòu)異形，部分破碎成片(圖3中箭頭所示)，邊緣形態(tài)模糊，細(xì)胞核顏色變淺，部分細(xì)胞核丟失，腫瘤細(xì)胞明顯減少；圖3E為CPTN組的切片圖，圖中大部分組織壞死(圖3中箭頭所示)，細(xì)胞破碎結(jié)構(gòu)不完整，活細(xì)胞數(shù)量極少。

圖3　腫瘤組織切片的HE染色圖(×400)Fig 3 Representative figures of tissue slice (×400)

3　討　論

本研究中瘤內(nèi)CM藥量的測定結(jié)果表明，CPTN組小鼠實(shí)體瘤中的CM量顯著高于CS組，是CS組的8.44倍，這是因?yàn)樽灾频腃PTN具有一定的主動靶向性及較好的緩釋性[5]，在小鼠體內(nèi)能將CM主動靶向于實(shí)體瘤中，并能延長CM在實(shí)體瘤中的滯留時間，故能更好的發(fā)揮CM對荷HCa-F細(xì)胞小鼠實(shí)體瘤的抑制作用。

體內(nèi)藥效學(xué)5個實(shí)驗(yàn)組中CPTN組的抑制腫瘤作用最顯著，該組瘤體體積增長量、平均瘤重最小，抑瘤率可達(dá)63.44%，分別是empty PTN組、CS組的18.88倍、2.40倍，這是因?yàn)镃PTN所用載體材料中TPGS在抗腫瘤方面可減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)[11]，從而加強(qiáng)抗腫瘤藥物的滲透性和吸收性；在靶向給藥方面，TPGS對肝細(xì)胞具有特異性識別作用，具有一定的抗癌活性[12]，故可增強(qiáng)CM對腫瘤的抑制作用；且empty PTN組對腫瘤也有一定的抑制作用，但與空白對照組相比差異沒有顯著性意義(P>0.05)。但是由于此種實(shí)體瘤內(nèi)部空心較大，體積不規(guī)則，測量其長徑和短徑時存在一定的誤差，以及擺放時與平面接觸面積較大，故肉眼下比較實(shí)物圖和實(shí)際測量的數(shù)據(jù)之間存在一定的偏差。HE染色后鏡下觀察的結(jié)果也顯示CPTN組的治療腫瘤效果最佳，表明CPTN對肝癌有較好的抑制作用，CS組腫瘤增長程度較空白對照組緩慢，有一定的抑制作用，但改善程度不顯著，即以納米粒形式給藥的CPTN組較以溶液形式給藥的CS組有更好的治療效果，這是因?yàn)樽灾萍{米粒對肝癌細(xì)胞有一定的靶向作用和較高的細(xì)胞攝取率，可增加藥物在靶部位的濃集；同時納米粒有較好的緩釋作用，可延長藥物在靶部位的滯留時間；另外納米粒還可以通過內(nèi)吞藥物、降低藥物從細(xì)胞泄露，從而降低腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性等。

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關(guān)鍵詞的書寫要求

論著需標(biāo)引3～8個關(guān)鍵詞。關(guān)鍵詞盡量從美國NLM的MeSH數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=mesh)中選取，其中文譯名可參照中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所編譯的《醫(yī)學(xué)主題詞注釋字順表》。未被詞表收錄的新的專業(yè)術(shù)語(自由詞)可直接作為關(guān)鍵詞使用，建議排在最后。中醫(yī)藥關(guān)鍵詞應(yīng)從中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所編寫的《中醫(yī)藥主題詞表》中選取。英文關(guān)鍵詞應(yīng)與中文對應(yīng)標(biāo)注，首字母均小寫(專有名詞除外)，各詞匯之間用“；”分隔。

Study on the in vivo pharmacodynamics in mice of curcumin-loaded PLGA-TPGS Nanoparticles

SUN Xiao-hong1, LI De-zhuang2, GAO Meng3, GUO Jia-yi2, ZHAO Dan-feng2,GONG Tong-tong4, CHI Bei-yuan4, LIU Hang4, TIAN Yan3

(1.DepartmentofPharmaceutics,No.210HospitalBranchofCPLA,Dalian116021,China; 2.StudentsatGrade2010inMedicalSevenGrade,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 3.PharmaceuticalCollege,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 4.StudentsatGrade2011inMedicalSevenGrade,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Objective To investigate the in vivo therapeutic effects on ascitic hepatocarcinoma cell strain with high metastasis potential in lymphatic system (HCa-F) solid tumors in mice with curcumin (CM)-loaded polylactic-co-glycolic-D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate acid nanoparticles (CPTN). Methods HCa-F cells were inoculated into mice's armpit to form of liver cancer solid tumor model. Drug was intravenously injected by normal saline,empty PTN,curcumin solutions (CS),fluorouracil solutions (FS) and CPTN respectively once a day for consecutive seven days. After the treatment,solid tumors were taken,measured diameter and weighed,determine CM mass in tumors,embedded in paraffin and sectioned. The slices were stained by HE to comprehensively evaluate the combination therapy of CPTN for the treatment of solid tumors. Results For 7 days treatment, tumor volume growth of CPTN group and FS group were significantly slower than the normal saline (blank control) group (P<0.05), CM mass of CPTN group were significantly higher than that of CS group (P<0.01). Inhibition rate of the CPTN group could reach more than 60%, and the slice stained with HE of CPTN group shows that almost all cells lost nuclei and broke into fragments with fuzzy edge. The results indicated CPTN got the best effect against liver cancer.Conclusions Results of pharmacodynamic tests in vivo showed that CPTN had a good effect for liver cancer,and treatment of the mice in CPTN group was better than FS group.

curcumin; nanoparticles; HCa-F cells; solid tumors

論著10.11724/jdmu.2015.02.05

孫曉紅(1973-)，女，遼寧大連人，工程師。E-mail：ttxn73@163.com

田 燕，教授。E-mail：tiany2004@126.com

R965.3

A

1671-7295(2015)02-0124-05

2014-09-28；

2015-02-25)