新型抗栓藥的臨床應(yīng)用

2015-11-20 10:57:24崔煒耿雪

中國心血管雜志 2015年5期

崔煒耿雪

作者單位：050000石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院河北省心腦血管病研究所心內(nèi)一科

抗栓治療是血栓性疾?。ò▌用}和靜脈性血栓疾病）的主要防治措施之一。血栓形成的過程包括止血和凝血兩大系統(tǒng)的激活和啟動，因此抗栓治療必須針對這兩個系統(tǒng)，應(yīng)包括抗凝治療和抗血小板治療。由于止血過程和凝血過程是同時啟動的，且二者相互影響，故抗凝治療和抗血小板治療實際上是密不可分的。

抗栓治療目前仍主要依賴于藥物治療。如上所述，抗栓藥物又包括抗血小板藥物和抗凝藥物（表1）。近年，新型抗栓藥物不斷應(yīng)用于臨床，多作用于特異性靶點，本文對已經(jīng)批準在臨床上應(yīng)用的新型抗栓藥物進行概述。

表1 抗栓藥物的臨床分類

1 新型抗血小板藥物

與新型抗凝藥物相比，新型抗血小板藥物進展不大。臨床較為實用的是新的P2Y12受體拮抗劑，包括口服的替格瑞洛、普拉格雷和靜脈的坎格瑞洛。目前我國市場上可用的P2Y12受體拮抗劑是氯吡格雷和替格瑞洛（表2）。需要注意的是，盡管在歐美冠心?。ㄌ貏e是急性冠狀動脈綜合征）治療指南中優(yōu)先推薦替格瑞洛和普拉格雷，但這些較新的P2Y12受體拮抗劑目前均不推薦與口服抗凝劑合用（包括華法林，主要原因是缺乏證據(jù)支持）[4]。因此，當(dāng)需要聯(lián)合應(yīng)用華法林及單聯(lián)或雙聯(lián)抗血小板藥物時，應(yīng)使用阿司匹林和（或）氯吡格雷。此外，還需注意替格瑞洛引起的呼吸困難，其發(fā)生率最高可達15%左右，當(dāng)與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物合用時更可高達20%[5]。

比較有前途的，處于臨床研究階段的新型抗血小板藥物是血小板 PAR-1拮抗劑。研究表明，Varopaxar可以顯著降低缺血性心腦血管事件[6]，但該藥目前仍處于臨床研究階段。

表2 替格瑞洛與氯吡格雷的特點比較[1-3]

表3 達比加群與利伐沙班的藥學(xué)特性比較[1-3]

2 新型抗凝藥物

與抗血小板藥物相比，近年新型抗凝藥進展更多，主要集中在靜脈直接凝血酶抑制劑比伐盧定和新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOAC）上。比伐盧定目前主要應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的術(shù)中抗凝，歐美指南均作為Ⅰ級推薦，尤其是用于急性冠狀動脈綜合征患者PCI的術(shù)中抗凝[7]。研究表明，與UFH和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相比，比伐盧定可明顯降低PCI圍術(shù)期出血風(fēng)險，且不增加缺血事件風(fēng)險，并總體上改善PCI患者預(yù)后。但新近薈萃分析表明，比伐盧定可能增加支架內(nèi)急性血栓風(fēng)險[8]。

2.1 NOAC的藥學(xué)特性

NOAC又稱特異性靶點口服抗凝藥（target specific oral anticoagulant，TSOAC），目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的包括直接抗凝血因子Ⅱa抑制劑達比加群和直接抗凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班及阿哌沙班。目前在我國市場上可用的NOAC僅有達比加群和利伐沙班，其藥學(xué)特性見表3，常用口服抗凝藥的適應(yīng)證見表4。

2.2 常用抗凝藥物的選用原則

臨床上，選擇何種抗栓藥物應(yīng)根據(jù)藥物的適應(yīng)證、禁忌證、藥物本身特點、患者合并疾病及可能并發(fā)癥的處理條件等多方面因素綜合考慮。Leung和Law[3]提出的抗凝藥物選擇方案較為實用，值得參考（圖 1）。

表4 常用口服抗凝劑適應(yīng)證比較（FDA）[9-11]

圖1 DVT的抗凝藥物選擇方案

需要注意的是，利伐沙班可以降低冠心病患者的不良事件風(fēng)險[12]，而達比加群可能會增加冠狀動脈不良事件風(fēng)險[13-16]。此外，腎臟并非華法林和利伐沙班的主要代謝途徑，因此在中、重度腎功能不全患者中仍可使用；但達比加群則不能應(yīng)用[17]。由于發(fā)生率較高且較為嚴重的消化道不良反應(yīng)，達比加群也不推薦用于有明顯消化道疾病的患者[17]。

隨著臨床應(yīng)用逐漸增多，NOAC的不良反應(yīng)也得到更多認識。達比加群的消化道不良反應(yīng)較為突出，尤其是近年發(fā)現(xiàn)其可引起嚴重的表皮剝脫性食道炎，值得臨床重視[18]；而且有消化道癥狀的患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險明顯增高[19]。研究表明，達比加群的消化道出血發(fā)生率約為2.5%；高齡、消化道潰瘍病史或出血病史、合用阿司匹林是達比加群引起消化道出血的高危因素。對于有消化道潰瘍或出血病史者，應(yīng)用PPI或H2受體拮抗劑可使上消化道出血的風(fēng)險降低[20]。與達比加群相比，利伐沙班的消化道不良反應(yīng)較輕；但新近上市后研究表明，利伐沙班所致的藥物性肝損傷發(fā)生率可達3.7%（達比加群為1.7%），合用他汀類藥物及胺碘酮是利伐沙班和達比加群發(fā)生藥物性肝損傷的重要原因；僅約50%的急性肝功能衰竭患者存活[21]。

2.3 常用抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換

臨床上常會遇到不同抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換問題。通常，NOAC和肝素類藥物之間的轉(zhuǎn)換比較簡單，一般可在下一次用藥時直接轉(zhuǎn)換，不需要停藥。華法林轉(zhuǎn)換為NOAC時也較為簡單，其方法是先停用華法林，待INR值降到目標(biāo)值以下時直接加用NOAC即可。而從NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時則相對復(fù)雜，首先必須合用華法林和NOAC，待INR值達到目標(biāo)值后再停用NOAC。需要注意的是，當(dāng)NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時，由于NOAC對INR存在額外影響，因此INR的監(jiān)測時間點盡可能取下一劑NOAC服用之前；在NOAC停用后24 h應(yīng)再次復(fù)查INR；在NOAC停用1個月內(nèi)應(yīng)加強INR監(jiān)測[22]。利伐沙班與其他抗凝藥物的轉(zhuǎn)換方法見表5，可供臨床參考。此外，NOAC之間的轉(zhuǎn)換目前尚缺乏研究。

2.4 NOAC的圍術(shù)期應(yīng)用

服用抗凝藥物的患者在接受外科手術(shù)時需考慮3方面問題：一是需要提前多長時間停用藥物；二是是否需要與其他抗凝藥橋接轉(zhuǎn)換；三是緊急手術(shù)時如何中和藥物的抗凝作用。

圍術(shù)期止血工作組（GIHP）建議服用NOAC的患者在需要外科手術(shù)時采取下列處理原則，包括達比加群和利伐沙班（表6）[24]。由于腎功能狀態(tài)會明顯影響NOAC的清除半衰期，因此應(yīng)根據(jù)患者的腎功能情況及手術(shù)的出血風(fēng)險決定推遲手術(shù)的時間（表7）[22]。

與華法林和肝素不同，新型抗凝藥缺乏特異性中和藥物。盡管新型抗凝劑的特異性中和物顯示出良好的臨床應(yīng)用前景[25-26]，但目前仍未在臨床應(yīng)用。因此，新型特異性抗凝劑及新型抗血小板藥物并無實際可用的特異性中和藥物。目前用于中和NOAC抗凝活性的藥物均是非特異性的，包括新鮮血漿、激活的重組因子Ⅶ、3或4成分的凝血酶原復(fù)合物（PCC）及 FEIBA（factorⅧ inhibitor bypassing agent）[27-28]；此外也可使用血小板或冷沉淀等[29]。