李冬，赫鵬

(盤錦職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧 盤錦 124000)

急性缺血性腦卒中(Acute Ischaemic Stroke，AIS)是神經(jīng)內(nèi)科常見的高死亡率、高致殘率的急危重癥疾病。隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快，AIS呈逐年升高趨勢，給中老年人的身體健康帶來了嚴(yán)重威脅［1］。AIS 的發(fā)病機(jī)制主要是由于腦血管循環(huán)障礙，局部腦組織長時(shí)間因缺血、缺氧壞死而引起嚴(yán)重且不可逆的神經(jīng)功能缺損，患者表現(xiàn)出肢體癱瘓，語言和意識(shí)障礙［2］。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在AIS 發(fā)病的4.5 h 內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜注溶栓是改善腦神經(jīng)功能損傷癥狀的關(guān)鍵［3］。中藥對(duì)心腦血管疾病的治療有獨(dú)特的療效，丹參與川芎便是其中代表，其具有活血散瘀、消腫止痛和清熱涼血的功效。藥理研究顯示丹參中的丹參素和川芎中的川芎嗪對(duì)于溶解血栓、擴(kuò)張血管、降低血粘度等方面有良好的作用，其復(fù)方制劑已被廣泛用于腦血管疾病的治療［4］。為此，本研究采用丹參川芎嗪注射液與rt-PA 聯(lián)合使用治療AIS，并考察聯(lián)合用藥的臨床治療效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012 年5 月至2014 年6 月在阜新市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦中卒患者100 例作為研究對(duì)象。

納入考察患者的標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡均在45～80歲之間;(2)癥狀出現(xiàn)6 h 內(nèi)開始溶栓治療;(3)臨床癥狀符合AIS 的診斷，伴有神經(jīng)功能缺損，如語言、運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知的損害，凝視障礙，視覺缺損(或/和)視覺忽視;(4)經(jīng)頭顱CT/MRI 檢查排除腦出血和新發(fā)梗死;(5)神經(jīng)功能缺損評(píng)分示(NIHSS)≥8 分且≤24 分;(6)癥狀持續(xù)至少30 min，治療前無明顯改善。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)頭顱CT/MRI 檢查發(fā)現(xiàn)高密度病灶(出血)、明顯的占位效應(yīng)伴中線移位(梗塞范圍大)、急性低密度病灶或腦溝消失＞大腦中動(dòng)脈供血范圍的1/3、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或蛛網(wǎng)膜下腔出血征象;(2)昏迷或臨床評(píng)價(jià)和/或其他合適的影像學(xué)證實(shí)為重度卒中(NIHSS 評(píng)分＞25 分);(3)疾病發(fā)作時(shí)伴有癲癇發(fā)作;(4)3個(gè)月內(nèi)有過卒中顱內(nèi)出血史，心肌梗死或腦梗死、顱腦外傷史、嚴(yán)重外傷史或外科大手術(shù)史，以及其他增加出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病;(5)發(fā)病48 h 內(nèi)應(yīng)用肝素，并且APTT 超出實(shí)驗(yàn)室正常范圍的上限值;(6)血小板計(jì)數(shù)＜100 ×109/L;(7)血糖＜2.7 mmo1/L 或＞22.2 mmol/L 者;(8)治療前收縮壓＞180 mmHg 或舒張壓＞100 mmHg 者;(9)目前或既往有消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的出血、嚴(yán)重肝腎功能障礙、妊娠及其他不適合溶栓的情況;(10)患者在口服抗凝藥物，INR ＞1.5。

所有患者在符合入選標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組接受rt-PA 聯(lián)合丹參川芎嗪注射液靜脈溶栓治療，對(duì)照組單用rt-PA 靜脈溶栓治療。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入前所有患者均簽署知情同意書。

1.2 一般資料 兩組患者在性別構(gòu)成，年齡分布，NIHSS 評(píng)分，血壓范圍，既往病史及疾病類型等基本資料不具備顯著性差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，依照體重給予0.9 mg/kg rt-PA (愛通立，Actilyse，德國Boehringer lngelheim 公司)靜脈溶栓，最大劑量90 mg，先將總量的10% 靜脈推注(1 min)，其余90%加入生理鹽水200 mL 靜脈滴注(60 min)，1 次/天，連續(xù)7 d;觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，24 h 經(jīng)頭部CT 證實(shí)無出血后，給予靜脈滴注丹參川芎嗪注射液(貴州拜特制藥有限公司)，1 次20 mL，加5%葡萄糖注射液500 mL稀釋后使用，1 次/天，連續(xù)14 d。

治療過程中給予常規(guī)監(jiān)測凝血功能、監(jiān)護(hù)心電及血壓，控制收縮壓＜180 mmHg，舒張壓＜100 mmHg，密切觀察患者的病情變化;觀察消化道、牙齦、皮膚黏膜和泌尿道出血等不良反應(yīng);對(duì)于顱內(nèi)壓升高的患者，應(yīng)及時(shí)檢查是否顱內(nèi)出血癥狀;對(duì)有出血傾向的患者給予脫水、改善供血和神經(jīng)營養(yǎng)等治療;根據(jù)患者具體情況調(diào)整血糖、血脂并控制感染。

1.4 療效及安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療期間定時(shí)檢測患者血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能，監(jiān)視顱內(nèi)出血情況。

治療后1、7、14 d，采用美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)量表方法對(duì)患者進(jìn)行的神經(jīng)功能缺損評(píng)分;臨床療效評(píng)定分為基本治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化和惡化。觀察治療前后兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)及血清hs-CRP 水平的變化。

1.4.2 安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 監(jiān)測并記錄治療后14 d患者發(fā)生死亡、出血性梗死、泌尿道出血、牙齦出血及上消化道出血的不良反應(yīng)的病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 聯(lián)合用藥療效

2.1.1 臨床療效對(duì)比 采用rt-PA 靜脈溶栓聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療的觀察組的治愈率(92.0%)明顯高于僅用rt-PA 靜脈溶栓治療的對(duì)照組(84.0%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

2.1.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 兩組患者治療前NIHSS 評(píng)分無顯著性差異(P ＞0.05)。治療后1、7、14 d，兩組患者的NIHSS 評(píng)分均明顯下降，比較兩組差異有顯著性，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜0.05);且觀察組下降更為顯著，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，詳見表2。

2.1.3 血清生化指標(biāo) 治療前兩組患者血清hs-CRP 水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療7、14 d 后，兩組患者的血清hs-CRP 水平均較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。觀察組血清hs-CRP 水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，詳見表3。

2.1.4 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＞0.05)。治療后，兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)明顯低于治療前(P ＜0.05)。且觀察組的指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P ＜0.05)，詳見表4。

2.2 安全性

治療前后患者血、尿、糞常規(guī)及肝、腎功能均無顯著變化，無死亡及出血性梗死的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生(P ＞0.05);牙齦出血方面的兩組差異較顯著(P ＜0.05);部分患者出現(xiàn)上消化道和泌尿道出血(P ＞0.05)，詳見表5。

表1 兩組患者治療14 d 后療效的比較

表2 兩組患者治療1、7、14 d 前后NIHSS評(píng)分比較()

表2 兩組患者治療1、7、14 d 前后NIHSS評(píng)分比較()

表3 兩組患者治療7、14 d 前后血清hs-CRP水平比較()

表3 兩組患者治療7、14 d 前后血清hs-CRP水平比較()

表4 兩組患者治療14 d 前后血液流變學(xué)比較()

表4 兩組患者治療14 d 前后血液流變學(xué)比較()

表5 兩組患者治療14 d 前后不良反應(yīng)比較

3 討 論

3.1 hs-CRP (超敏C 反應(yīng)蛋白)是血漿中的一種C 反應(yīng)蛋白，為非特異性的急性時(shí)相蛋白。正常情況下，機(jī)體血清中hs-CRP 的含量極低，只有當(dāng)炎性淋巴因子、腫瘤壞死因子等對(duì)機(jī)體產(chǎn)生刺激后，才會(huì)由肝臟迅速產(chǎn)生，且數(shù)量與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)［5］。大量的hs-CRP 能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分化致使血管內(nèi)皮受損，在炎癥反應(yīng)的刺激下，血管內(nèi)膜斑塊會(huì)加速生成、破裂、形成血栓，增加AIS 的發(fā)生與發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)［6］。因此，hs-CRP水平除了能反映人體炎性反應(yīng)的程度，還可以作為缺血性腦卒中的診斷和嚴(yán)重程度的指標(biāo)［7］。本研究通過觀察兩組患者血清hs-CRP 水平的變化以探討rt-PA 靜脈溶栓聯(lián)合丹參川芎嗪注射液對(duì)腦缺血組織炎癥反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合用藥治療7、14 d 后，兩組患者血清hs-CRP 水平均較治療前下降，而且觀察組患者血清hs-CRP 水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。說明rt-PA 靜脈溶栓聯(lián)合丹參川芎嗪注射液使用可以減輕腦缺血炎癥反應(yīng)對(duì)患者的損傷，縮小腦缺血面積，較單一使用rt-PA 靜注溶栓能更好的保護(hù)腦組織神經(jīng)細(xì)胞。

3.2 第二代溶栓藥rt-PA 雖為臨床上治療AIS 首選藥物，但是rt-PA 的半衰期僅為5 min，難以發(fā)揮長效的溶栓效果，因此在臨床使用時(shí)需持續(xù)給藥，但大劑量、長時(shí)間靜注rt-PA 非常容易增加腦血管的再閉塞及繼發(fā)性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［8］。另外，由興奮性氨基酸增多，鈣離子內(nèi)流增加、自由基大量生成等因素引發(fā)的再灌注損傷也是rt-PA溶栓治療時(shí)潛在危險(xiǎn)。所以，AIS 在治療上除要盡早使用rt-PA 溶栓藥外，還應(yīng)使用抗栓、抗血小板聚集、血液稀釋、擴(kuò)張血管和腦營養(yǎng)藥物以輔助治療。丹參川芎嗪注射液是以中藥丹參和川芎為主藥制成的復(fù)方制劑，藥效物質(zhì)為丹參素和川芎嗪。丹參川芎嗪注射液可有效的擴(kuò)張微血管，改善腦內(nèi)微循環(huán)，增加局部血流供應(yīng)，通過保護(hù)線粒體、清除自由基、拮抗鈣離子內(nèi)流等方式減輕腦缺氧、缺血后再灌注的損傷［9-10］。對(duì)于AIS 患者血液流變學(xué)的異常，丹參川芎嗪注射液可以溶解纖維蛋白，對(duì)抗血小板聚集，降低血液粘度，有效的減少血栓形成，維持微循環(huán)的正常運(yùn)行，保護(hù)腦組織細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高治療效果［11］。相對(duì)于rt-PA，丹參川芎嗪注射液作用相對(duì)緩和，半衰期較長，而且價(jià)格便宜，可以長期持續(xù)給藥也減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 rt-PA 聯(lián)合丹參川芎嗪注射液對(duì)血栓形成有顯著的抑制作用，對(duì)照組患者的全血粘度、血漿比粘度和血小板聚集能力均下降，患者的血液流變學(xué)指標(biāo)得到了明顯的改善，血液循環(huán)逐漸通暢，有利于患者卒中后的恢復(fù)。這一點(diǎn)在NIHSS 評(píng)分上也得到體現(xiàn)，觀察組患者的神經(jīng)功能缺損程度要明顯差于對(duì)照組，患者后期生存質(zhì)量較差。

3.4 出血轉(zhuǎn)化是AIS 患者溶栓治療最常見的不良反應(yīng)。其原因是當(dāng)缺血后血管壁受到損傷，一旦血流恢復(fù)流通，血管再灌注、就會(huì)引起血液外滲，而且血栓形成后還會(huì)繼發(fā)纖溶亢進(jìn)繼而加重出血。rt-PA 聯(lián)合丹參川芎嗪靜脈注射，偶見牙齦出血和上消化道出血，但未造成嚴(yán)重的顱內(nèi)出血。rt-PA合并丹參川芎嗪注射液使用有較好的安全性，給患者用藥后除機(jī)體表層出現(xiàn)些許出血癥狀外，并沒有發(fā)生嚴(yán)重的出血性梗死，患者均可以耐受這些不良反應(yīng)，能夠繼續(xù)進(jìn)行后期給藥治療。

因此，基于上述兩種溶栓藥物的藥理特性，rt-PA 聯(lián)合丹參川芎嗪注射液能在AIS 早期增強(qiáng)溶栓療效并能延長溶栓治療時(shí)間，縮小患者腦梗死面積，減輕缺血、缺氧引起的再灌注損傷，且不增加患者關(guān)鍵部位發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，有較高的安全性，值得在臨床大力推廣。

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