余志云，周廣通，王 斌，陳云照，王 楠，李蘊(yùn)潛，趙 剛

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林 長春 130021）

腦膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤，WHO分類的Ⅲ和Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤，也稱惡性膠質(zhì)瘤。目前對初發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后輔以放療和6個(gè)周期的替莫唑胺化療［1］。雖然該方案的療效較以往已有很大改善，但患者預(yù)后仍然較差。初發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期 （overall survival，OS）只有14.6個(gè)月，5年生存率不足10%［2］；復(fù)發(fā)患者的中位OS僅有7.5個(gè)月［3］。因此，亟待探索更加有效的治療方法。血管生成 （angiogenesis）是指從已有的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移并增殖為新血管的過程。大多數(shù)惡性腫瘤組織的微血管密集且生長迅速，以提供腫瘤生長所需營養(yǎng)并為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件［4］，而血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）是促進(jìn)血管生成的重要因素之一。貝伐單克隆抗體 （貝伐單抗，Bevacizumab，BEV；商品名：安維汀，Avastin），可與VEGF特異性結(jié)合，阻斷VEGF的生物學(xué)效應(yīng)，已證明其能明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移，下調(diào)腫瘤血管化程度，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺氧并壞死。惡性膠質(zhì)瘤富含血管且高度表達(dá)VEGF，因此可作為貝伐單抗治療的靶點(diǎn)［5］。2009年美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療，然而，歐洲藥品協(xié)會 （EMA）卻拒絕將該藥納入治療膠質(zhì)瘤的范疇，主要理由是尚缺乏充分的臨床資料證明貝伐單抗的有效性。本研究對貝伐單抗治療惡性膠質(zhì)瘤的有效性、安全性和耐藥等問題進(jìn)行簡要綜述。

1 貝伐單抗的作用機(jī)制

貝伐單抗是一種重組人源化IgG1單克隆抗體，包含人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)，相對分子質(zhì)量為149000，可選擇性與VEGF特異性結(jié)合，并阻斷VEGF生物學(xué)效應(yīng)［6］。在正常情況下，VEGF與其靶受體 （主要是VEGFR－2）結(jié)合后使其磷酸化，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長并促進(jìn)其有絲分裂，最終生成新的血管。因此，貝伐單抗可以通過中和VEGF的生物學(xué)活性，抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤生長所需的血液供給，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。在幾乎所有的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用貝伐單抗均表現(xiàn)為低清除率 （16mL·min－1）和長半衰期 （約20d）等特點(diǎn)，平均穩(wěn)態(tài)分布容積為50～60mL·kg－1，相當(dāng)于0.1～10.0mg·kg－1。隨著貝伐單抗劑量的增加，穩(wěn)態(tài)分布容積并無明顯改變［7］。大多數(shù)臨床試驗(yàn)所用貝伐單抗的劑量為5～15mg·kg－1，每2～4周1次。

2 貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤

首次應(yīng)用貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤是與伊立替康（irinotecan，CPT－11）聯(lián)合使用的，有效率（response rate，RR）為43%［8］。二者聯(lián)合應(yīng)用治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤有較好效果，隨后此治療方案很快被推廣。2007年Vredenburgh等［9－10］報(bào)道貝伐單抗聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。將35例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者分為2組，采用不同劑量及用法，其中23例接受貝伐單抗（10mg·kg－1，每2周1次）聯(lián)合伊立替康（340～350mg·m－2，每2周1次）治療；另12例患者接受貝伐單抗（15mg·kg－1，每21天1次）聯(lián)合伊立替康 （340～350mg·m－2，第1、8、22和29天使用1次）治療，結(jié)果顯示：35例患者6個(gè)月總生存率為77% ［95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為64%～92%］，6個(gè)月無進(jìn)展生存率 （progression－free survival，PFS－6）為46% （95%CI：32%～66%），中位OS和中位PFS分別為42周 （95%CI：35～60周）和24周（95%CI：18～36周）。Friedman等［11－12］進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)非對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將167例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分為2組，其中85例單用貝伐單抗 （10mg·kg－1，每2周1次）治療，另外82例接受貝伐單抗 （10mg·kg－1，每2周1次）聯(lián)合伊立替康（340mg·m－2，每2周1次）治療。結(jié)果單用貝伐單抗治療的患者相對危險(xiǎn)度 （RR）為28.2%，PFS－6為42.6%，中位PFS和中位OS分別為9.2和4.2個(gè)月；而聯(lián)合治療組患者RR為37.8%，PFS－6為50.3%，中位PFS和中位OS為別為5.6和8.7個(gè)月?？梢姴徽撌秦惙慰箚为?dú)應(yīng)用還是與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用，對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者均取得了一定療效，且耐受性較好。

Kreisl等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入56例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，均單用貝伐單抗 （10mg·kg－1，每2周1次）治療，直到疾病復(fù)發(fā)為止。最終所有患者的RR為35%，PFS－6為29%，OS－6為57%，中位OS和中位PFS分別為31周和16周。本文作者認(rèn)為：對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者單獨(dú)使用貝伐單抗能顯著抑制膠質(zhì)瘤的生長?；谏鲜?個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，2009年5月美國FDA正式批準(zhǔn)貝伐單抗可用于治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者。

最近，Taal等［14］報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。將153例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分為貝伐單抗組（10mg·kg－1，每2周1次，51例）、洛莫司汀組（110mg·m－2，6周，47例）和貝伐單抗聯(lián)合洛莫司丁組（52例），結(jié)果顯示：單用貝伐單抗組患者的RR為38%，PFS－6為16%，OS－12為26%，中位PFS和中位OS分別為3和8個(gè)月；洛莫司汀組患者的RR為5%，PFS－6為13%，OS－12為30%，中位PFS和中位OS分別1和8個(gè)月；聯(lián)合治療組患者的RR為39%，PFS－6為42%，OS－12為48%，中位PFS和中位OS分別為4和12個(gè)月，研究結(jié)果表明：單用貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的效果并不明顯。Khasraw等［15］分析最近完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用貝伐單抗能延長PFS，但未能證明患者的OS明顯延長。

本 課題組 總結(jié) 已完成的臨 床試驗(yàn)及回 顧性分析［11－13，16－19］比較了單用貝伐單抗和貝伐單抗聯(lián)合抗腫瘤藥物治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的療效。見表1。

為進(jìn)一步比較單用貝伐單抗與貝伐單抗聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的效果，Zhang等［20］進(jìn)行一項(xiàng) Meta分析，在納入的480例患者中，183例患者 （38.1%）為貝伐單抗組，結(jié)果顯示：客觀RR為33.9%，PFS－6為38.8%，中位OS為8.63個(gè)月；297例患者 （61.9%）為貝伐單抗聯(lián)合伊立替康組，客觀RR為45.8%，PFS－6為48.3%，中位OS為8.91個(gè)月。由此本文作者認(rèn)為：貝伐單抗聯(lián)合伊立替康組患者PFS－6相對較高，但2組患者OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 單用貝伐單抗和貝伐單抗聯(lián)合抗腫瘤藥物治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤療效Tab.1 Efficacy of bevacizumab alone or combination with cytotoxic in treatment of recurrent glioblastoma

上述已報(bào)道的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：用貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合其他藥物均取得一定效果。然而，EMA卻拒絕將該藥納入治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的范疇，理由是患者對該藥的受益－風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍不明確；目前大部分臨床試驗(yàn)不是隨機(jī)對照的，療效缺乏說服力［21］；目前用于評價(jià)藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)仍值得商榷，比如RR和PFS可能不是評價(jià)抗血管生成療效的最佳終點(diǎn)，增強(qiáng)磁共振成像 （MRI）可能過高估計(jì)RR；貝伐單抗這類藥物作用于腫瘤后可以降低血管的通透性，可能造成影像學(xué)腫瘤壞死的假象［22］。因此，雖然現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證明貝伐單抗治療惡性膠質(zhì)瘤有一定療效，但仍應(yīng)進(jìn)一步謹(jǐn)慎評價(jià)。

3 貝伐單抗治療初發(fā)膠質(zhì)瘤

由于貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤取得了一定效果，隨后逐漸被用于治療初發(fā)膠質(zhì)瘤患者。Lai等［23］報(bào)道貝伐單抗治療初發(fā)膠質(zhì)瘤患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，70名初發(fā)膠質(zhì)瘤患者術(shù)后接受放療、替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗治療，結(jié)果顯示：聯(lián)合貝伐單抗治療患者的中位OS和中位PFS分別為19.6個(gè)月和13.6個(gè)月，明顯長于僅接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的患者 （中位OS和中位PFS分別為14.6個(gè)月和6.9個(gè)月）。由于貝伐單抗治療初發(fā)膠質(zhì)瘤患者效果較好，隨后進(jìn)行了一系列Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

最近在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上報(bào)道的2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究［24－25］結(jié)果顯示：初發(fā)膠質(zhì)瘤患者在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用貝伐單抗，僅PFS有所延長，并不能提高患者的OS。Gilbert等［24］報(bào)道的RTOG0825研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗(yàn)，入組637例初發(fā)膠質(zhì)瘤患者，隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)化放療聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑治療，結(jié)果顯示：在標(biāo)準(zhǔn)化放療中加用貝伐單抗患者的OS與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （中位數(shù)OS分別為15.7個(gè)月vs 16.1個(gè)月），貝伐單抗組患者的PFS比安慰劑組延長 （10.7個(gè)月vs 7.3個(gè)月）。Chinot等［25］報(bào)道的 AVAglio研究也是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗(yàn)，結(jié)果與Gilbert等［24］的結(jié)果相似，即貝伐單抗組和安慰劑組研究對象的OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （16.8個(gè)月vs 16.7個(gè)月），貝伐單抗組患者中位 PFS長于安慰劑組（10.6個(gè)月vs 6.2個(gè)月）。Khasraw等［15］最近的研究結(jié)果也與Chinot 等［25］和Gilbert等［24］的結(jié)果相似。

Chauffert等［26］報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，未經(jīng)手術(shù)治療的初發(fā)膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)放化療聯(lián)合貝伐單抗和伊立替康或僅接受標(biāo)準(zhǔn)放化療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組和對照組研究對象的中位OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位PFS分別為7.1和5.2個(gè)月，中位PFS比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，作者認(rèn)為：不能將貝伐單抗作為一線藥治療未經(jīng)手術(shù)的膠質(zhì)瘤患者。有關(guān)貝伐單抗對初發(fā)膠質(zhì)瘤患者的療效。最近Khasraw等［27］共納入6個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示：雖然貝伐單抗能提高患者的PFS，并不能提高患者的OS，即患者生存時(shí)間方面未受益。

4 貝伐單抗治療失敗和耐藥問題

盡管貝伐單抗對復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者已成為具有一定療效的治療選擇，但其治療失敗的患者預(yù)后極差，后續(xù)的拯救性措施 （salvage therapy）十分有限，處理起來很棘手［28］。對于使用過貝伐單抗治療后腫瘤繼續(xù)進(jìn)展的患者，進(jìn)一步的治療基本不能從中受益。對這些患者繼續(xù)應(yīng)用貝伐單抗并聯(lián)合伊立替康或聯(lián)合應(yīng)用其他化療藥物 （如卡鉑）均基本無效。然而，在未找到更有效的治療方法之前，對于一般情況較好、腫瘤較小且生長速度不快的患者，仍可以考慮繼續(xù)使用包括貝伐單抗在內(nèi)的聯(lián)合治療方案。

貝伐單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：約40%接受治療的惡性膠質(zhì)瘤患者對貝伐單抗產(chǎn)生獲得性耐藥［29］，降低了貝伐單抗治療膠質(zhì)瘤的療效。抗血管生成療法最后可能促進(jìn)對這類藥物的耐受，發(fā)生耐藥的機(jī)制復(fù)雜，目前尚未闡明，可能主要涉及三個(gè)方面：一是起源于腫瘤細(xì)胞的新血管化（neovascularization），包括腫瘤細(xì)胞衍生內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成和血管生成擬態(tài) （vasculogenic mimicry），從而重構(gòu)腫瘤內(nèi)微循環(huán)，維持血供，使腫瘤耐受抗血管藥物的治療［30］；二是腫瘤細(xì)胞自身發(fā)生適應(yīng)性調(diào)節(jié)，在貝伐單抗作用下腫瘤組織中VEGF及其受體信號通路受阻，腫瘤血管生成減少，組織缺血缺氧加重，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF－1α）表達(dá)增加，從而上調(diào)VEGF的基因表達(dá)，恢復(fù)VEGF及其受體信號通路；三是腫瘤細(xì)胞的侵襲力增強(qiáng)，在多種促炎癥因子作用下膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化 （mesenchymal transition），可能也涉及抗血管生成療法的耐藥機(jī)制［30－31］。因此，尚需對膠質(zhì)瘤的血管生成機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，尋找治療的新靶點(diǎn)，克服貝伐單抗耐藥，以獲得更好的療效。

5 貝伐單抗的不良反應(yīng)

應(yīng)用貝伐單抗治療惡性膠質(zhì)瘤過程中可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，從現(xiàn)有資料看，貝伐單抗呈現(xiàn)出可接受的安全性，大部分患者能夠耐受。規(guī)模較大 （患者數(shù)≥35例）的臨床試驗(yàn)資料顯示：單用貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者常見的并發(fā)癥有疲乏（32.0% ～64.0%）、頭痛（20.0% ～36.9%）、高血壓（12.5%～56.0%）、出血 （27.4%）、血栓栓塞 （8.0% ～12.5%）和蛋白尿（2.1% ～30.0%）等［11，13－16，32］；貝伐單抗與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用最常見的并發(fā)癥為出血（17.6% ～40.5%）、疲乏（11.4% ～88.0%）、高血壓 （3.5%～34.0%）和腹瀉 （74.7%）等［10－11，14，33－36］。對于初發(fā)膠質(zhì)瘤患者，RTOG0825和AVAglio2個(gè)隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)［24－25］結(jié)果顯示：標(biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)合貝伐單抗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組 （66.8%vs 51.3%），常見的不良反應(yīng)有高血壓、出血、蛋白尿和血栓。所有不良反應(yīng)似乎都與貝伐單抗阻斷VEGF的生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)聯(lián)。在所有不良反應(yīng)中，高血壓、出血、血栓和蛋白尿?qū)颊叩念A(yù)后影響最大，甚至是致命的。因此，必需重視此類不良反應(yīng)的發(fā)生并加以防范。

6 展 望

貝伐單抗作為一種以VEGF為靶點(diǎn)的惡性膠質(zhì)瘤新型靶向藥物，在保障患者生活質(zhì)量的情況下，不論是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用均取得了一定療效，但其在膠質(zhì)瘤治療中仍有諸多問題有待解決：第一，迄今尚不能確定貝伐單抗聯(lián)合其他藥物的療效是否優(yōu)于貝伐單抗單獨(dú)應(yīng)用，最佳的聯(lián)合藥物及聯(lián)合方式有待進(jìn)一步證明；第二，貝伐單抗的劑量及治療周期尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)的用量為5～15mg·kg－1，每2～4周1次，直到患者病情復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)方停藥或減量。目前無任何一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明高劑量貝伐單抗的療效優(yōu)于低劑量；第三，目前尚缺乏評價(jià)患者從貝伐單抗治療中獲益的特異性生物指標(biāo)。最近有學(xué)者［37］指出：高血壓的發(fā)生或許可作為一個(gè)有效的指標(biāo)用以評價(jià)抗VEGF類藥物的效果，如果患者未出現(xiàn)高血壓，可能說明此類藥物對患者不敏感。

貝伐單抗是以VEGF作為靶點(diǎn)，通過抑制血管生成從而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。然而，其治療劑量、應(yīng)用方式以及在保證患者生活質(zhì)量的前提下如何發(fā)揮其最大生物學(xué)效應(yīng)，尚有待進(jìn)一步開展優(yōu)化臨床合理用藥的研究。

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