呂家華，李 濤，李 昉，王奇峰，劉 麗，李廚榮，宋宴瓊

(四川省腫瘤醫(yī)院放療科，成都610041)

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%［1］。同步放化療是局部晚期NSCLC的主要治療手段［2］。部分研究證實，大分割放療治療局部晚期NSCLC的療效可能優(yōu)于常規(guī)放療［3］。放射性毒副反應(yīng)是限制實施大分割治療手段的主要因素。圖像引導(dǎo)放療(IGRT)［4］通過在線校位保證腫瘤受到高劑量照射同時周圍正常組織得到最大限度的保護(hù)，為大分割放療發(fā)揮優(yōu)勢、避免負(fù)面效應(yīng)提供了技術(shù)上的革新。本研究旨在觀察圖像引導(dǎo)大分割放療聯(lián)合化療治療局部晚期NSCLC的療效和毒副反應(yīng)，評價其可行性、有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年06月至2013年04月我院放療科收治的經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期初治非小細(xì)胞肺癌44例。所有患者KPS評分≥70分。血常規(guī)，肝、腎功能及心臟功能基本正常;無放化療禁忌癥。年齡39～76歲，中位年齡61歲;其中男性35例，女性9例;腺癌22例，鱗癌20例，其他2例。根據(jù)TNM第七版分期(UICC2009版)，IIIA期20例，IIIB期24例。周圍型29例，中央型15例;病變位于左肺16例，位于右肺28例。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 患者取仰臥位，雙手交叉抱肘置于頭頂，熱塑胸腹部體膜固定體位。平靜呼吸狀態(tài)下行定位CT掃描，3mm每層，掃描范圍從環(huán)狀軟骨水平至肝臟下緣，將CT圖像傳輸?shù)饺S治療計劃系統(tǒng)(Oncentro Masterplan)。根據(jù)ICRU62號文件規(guī)定勾畫靶區(qū)。大體腫瘤靶體積(GTV)范圍包括肺內(nèi)原發(fā)灶(肺窗下勾畫，窗寬1600，窗位-600)，同側(cè)肺門及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(縱隔窗下勾畫，窗寬400，窗位20)。淋巴結(jié)引流區(qū)采用陽性淋巴結(jié)累及區(qū)域照射。計劃靶區(qū)(PTV)為GTV外擴(kuò)8～10mm。危及器官(organ at risk，OAR)包括雙肺、脊髓、氣管、食管和心臟等。90%的等劑量線包繞PTV。正常器官限量:雙肺 V05＜63%，V20＜30%，V30＜20%;脊髓1cc＜45Gy;心臟V30＜40%，食管V50＜50%?；颊咴谥委熐跋刃绣F形束CT(cone beam CT，CBCT)掃描，獲取掃描圖像，根據(jù)系統(tǒng)的匹配功能，將CBCT影像和計劃CT影像及其靶中心進(jìn)行配準(zhǔn)，獲得靶中心X、Y、Z 3個方向的誤差，規(guī)定誤差允許的范圍為2mm。如果X、Y、Z任一方向誤差大2mm，則及時糾正擺位誤差。原發(fā)灶放療總劑量60～72Gy，3～8Gy/次，1 次/天，3 次～5 次/周。生物等效劑量(BED)78～115．2Gy。

1.2.2 化療 化療方案采用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案，與放療同步進(jìn)行。鉑類藥物劑量采用順鉑(DDP)25mg/m2，d1～3或奈達(dá)鉑80mg/m2，d1。鱗癌患者鉑類聯(lián)合紫杉醇135～175mg/m2或多西他賽60～75mg/m2，d1，腺癌患者鉑類聯(lián)合培美曲賽500mg/m2，d1。化療周期數(shù)為2、3、4個及以上周期的患者分別占45．5%、22．7%和31．8%。

1.3 近期療效及毒副反應(yīng)評價

1.3.1 近期療效 近期療效按照國際實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST1．1)進(jìn)行評價。治療結(jié)束后1月根據(jù)治療前后胸部CT腫瘤的變化情況進(jìn)行客觀療效判定，有效者4周后再次檢查確認(rèn)，有效率(RR)以(CR+PR)計算。

1.3.2 毒副反應(yīng)評價 毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)采用美國放射治療腫瘤協(xié)會(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)和常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)CTCAEv3．0(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3．0)，血液學(xué)毒性評估時間為放化療期間，食管和肺毒性放射性毒性反應(yīng)在治療過程中及結(jié)束后根據(jù)患者病情變化隨時評價。

1.4 隨訪

隨訪根據(jù)住院及門診復(fù)查記錄，輔以電話隨訪，詳細(xì)記錄患者腫瘤變化及毒副反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19．0統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行分析，有效率及毒副反應(yīng)發(fā)生率采用直接法。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

44例患者，完全緩解(CR)7例(15．9%)，部分緩解 (PR)29 例 (65．9%)，穩(wěn) 定 (NC)6 例(13．6%)，進(jìn)展(PD)2 例(4．5%)，總有效率(RR)81．8%。

2.2 遠(yuǎn)期療效

中位隨訪時間21個月(7～38月)，1、2年總生存率(OS)和中位生存時間(MST)分別為79．5%、51．3%和25個月(見圖1)。1、2年局部控制率分別為86．4%、59．1%。1、2 年無疾病進(jìn)展生存(PFS)和中位無進(jìn)展生存時間(MPFS)分別為61．2%、38．7%和18個月(見圖2)。

圖1 44例非小細(xì)胞肺癌患者生存曲線

圖2 44例非小細(xì)胞肺癌患者無疾病進(jìn)展生存曲線

2.3 毒副反應(yīng)

全組患者3級以上白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)減少率分別為 38．6%、6．8%、13．6%。3 級以上惡心嘔吐發(fā)生率為13．6%。3級以上急性放射性肺炎、放射性食道炎發(fā)生率分別為6．8%和9．1%(見表1)。

表1 44例非小細(xì)胞肺癌圖像引導(dǎo)放化療不良反應(yīng)(例)

3 討論

對于不能手術(shù)的局部晚期NSCLC，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案［2］。肺癌放射治療失敗的主要原因包括局部未控、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［5］，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與局部未控或復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此，提高腫瘤局控率是改善局部晚期NSCLC患者生存狀況的重要手段。既往研究表明，腫瘤局部放療劑量越高，局部控制率越好［6］。RTOG 0617試驗［7］納入了464例行同步放化療的3期NSCLC患者，根據(jù)放療劑量分為60Gy組和74Gy組。研究結(jié)果顯示，高劑量組(74Gy)患者總生存(OS)反而較低劑量組(60Gy)下降，且毒副反應(yīng)更大。該研究說明通過常規(guī)分割放療提高照射劑量并不能增加非小細(xì)胞肺癌的治療療效，原因可能與劑量的提高導(dǎo)致治療時間延長，且增加了毒副反應(yīng)有關(guān)。

大分割放療通過增加分割劑量減少放療次數(shù)，可以提高腫瘤的生物等效劑量(BED)，同時還能縮短放療總時間，避免肺癌治療期間的加速再增殖及亞致死損傷修復(fù)。近年有較多研究開始關(guān)注大分割放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌并且取得了較好的治療療效。Bearz［8］等采用大分割放療聯(lián)合化療治療37例3期非小細(xì)胞肺癌，放療劑量60Gy/25f(2．4Gy/f)。全組患者有效率(ORR)31/37(84%)，中位無進(jìn)展生存(MPFS)20月，中位生存時間(MST)24月。Lin［9］等采用大分割放療治療13例不可手術(shù)3期非小細(xì)胞肺癌，分割劑量3Gy/f，劑量逐漸遞增到66 Gy，69 Gy，72 Gy?；颊咧形粺o進(jìn)展生存(PFS)12月，1年P(guān)FS為49．4%。

本研究對44例局部晚期非小細(xì)胞肺癌采用大分割方式治療。分割劑量3～8Gy/次，1次/天，3～5次/周。全組患者有效率(CR+PR)81．8%，高于文獻(xiàn)報道常規(guī)分割三維適形放療聯(lián)合化療的近期療效［10］。全組患者 1、2年局部控制率分別為86．4%、59．1%，1、2 年總生存率(OS)和中位生存時間(MST)分別為79．5%、51．3%和25個月，均優(yōu)于既往文獻(xiàn)報道常規(guī)放療的結(jié)果［11］，說明非小細(xì)胞肺癌采用大分割放療可以提高治療的近期療效和長期生存。本研究結(jié)果，也優(yōu)于目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道其他大分割放療治療療效［12］，可能與本研究患者單次分割劑量較大，中位放療劑量較高有關(guān)。

放療毒副反應(yīng)如放射性肺炎、放射性食管炎是非小細(xì)胞肺癌放療的主要限制，特別是大分割、高劑量放療可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，因此需要更先進(jìn)的放射治療技術(shù)。為盡可能減少放射性損傷的發(fā)生，本研究采用了圖像引導(dǎo)放療技術(shù)，即每次大分割放療前均行CBCT掃描驗證糾正擺位誤差，在前后、左右、頭腳三個方向上將擺位誤差控制在2 mm以內(nèi)，最大程度上來降低正常組織受照射的體積。全組患者3級及以上放射性肺炎、放射性食道炎發(fā)生率分別為6．8%和9．1%，低于文獻(xiàn)報道中晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療放射性肺炎、放射性食道炎發(fā)生率［13-14］，也低于文獻(xiàn)報道大分割放療的副反應(yīng)［15］，這可能得益于本研究所有患者均采用圖像引導(dǎo)技術(shù)放療，減少了放療對正常組織的照射和放射性損傷。

本研究在大分割放療的同時，行鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療，骨髓抑制是最主要化療相關(guān)毒副反應(yīng)，其中3級及以上的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)下降率分別為 38．6%、6．8%、13．6%，經(jīng)治療后均恢復(fù)正常，未明顯影響患者的放化療的進(jìn)行。

綜上所述，在圖像引導(dǎo)下對局部晚期非小細(xì)胞肺癌采用大分割調(diào)強(qiáng)放療，同步雙藥聯(lián)合化療，可取得較好的近期療效及1、2年生存率，其放化療不良反應(yīng)可耐受。本研究僅為單中心、單臂研究，尚不能完全證明局部晚期非小細(xì)胞肺癌行大分割調(diào)強(qiáng)放療相對于常規(guī)分割放療的優(yōu)勢。因此，我們計劃進(jìn)一步設(shè)計并開展前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究。

［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al．Global cancer statistics［J］．CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90．

［2］ Curran WJ，Paulus R，Langer CJ，et al．Sequential vs．concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer:randomized phase III trial RTOG 9410［J］．J Natl Cancer Inst，2011，103(19):1452-1460．

［3］ Kepka L，Tyc-Szczepaniak D，Bujko K．Dose-per-fraction escalation of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer［J］．J Thorac Oncol，2009，4(7):853-861．

［4］ 于金明，袁雙虎．圖像引導(dǎo)放射治療研究及其發(fā)展［J］．中華腫瘤雜志，2006，28(2):81-83．

［5］ Nguyen NP，Bishop M，Borok TJ，et al．Pattern of failure following chemoradiation for locally advanced non-small cell lung cancer:potential role for stereotactic body radiotherapy［J］．Anticancer Res，2010，30(3):953-961．

［6］ Kong FM，Ten HR，Schipper MJ，et al．High-dose radiation improved local tumor control and overall survival in patients with inoperable/unresectable non-small-cell lung cancer:long-term results of a radiation dose escalation study［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63(2):324-333．

［7］ Kong FM，Ten HR，Schipper MJ，et al．An intergroup randomized phase III comparison of standard-dose(60Gy)vs high-dose(74Gy)chemoradiotherapy(CRT)+/-cetuximab(cetux)for stage III non-small cell lung cancer(NSCLC):results on cetux from RTOG 0617［J］．Clin Adv Hematol Oncol，2014，12(1 Suppl 1):2-4．

［8］ Bearz A，Minatel E，Rumeileh IA，et al．Concurrent chemoradiotherapy with tomotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer:a phase I，docetaxel dose-escalation study，with hypofractionated radiation regimen［J］．BMC Cancer，2013，13:513．

［9］ Lin Q，Liu YE，Ren XC，et al．Dose escalation of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy(at 3 Gy/fraction)with concurrent vinorelbine and carboplatin chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer:a phase I trial［J］．Radiat Oncol，2013，8(1):201．

［10］ Nakamura M，Koizumi T，Hayasaka M，et al．Cisplatin and weekly docetaxel with concurrent thoracic radiotherapy for locally advanced stage III non-small-cell lung cancer［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2009，63(6):1091-1096．

［11］ Govaert SL，Troost EG，Schuurbiers OC，et al．Treatment outcome and toxicity of intensity-modulated(chemo)radiotherapy in stage III non-small cell lung cancer patients［J］．Radiat Oncol，2012，7(7):150．

［12］ Kaster TS，Yaremko B，Palma DA，et al．Radical-intent hypofractionated radiotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer:a systematic review of the literature［J］．Clin Lung Cancer，2015，16(2):71-79．

［13］ Palma DA，Senan S，Oberije C，et al．Predicting esophagitis after chemoradiation therapy for non-small cell lung cancer:an individual patient data meta-analysis［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87(4):690-696．

［14］ Palma DA，Senan S，Tsujino K，et al．Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer:an international individual patient data meta-analysis［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85(2):444-450．

［15］ Koning CC，Wouterse SJ，Daams JG，et al．Toxicity of concurrent radiochemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer:a systematic review of the literature［J］．Clin Lung Cancer，2013，14(5):481-487．