病毒感染性疾病是一類嚴重威脅人類身心健康的疾病，所以，設(shè)計有效的抗病毒藥物一直是藥物科學研究的一個主題。長期以來，單一地針對病毒靶點一直是抗病毒藥物設(shè)計的基本策略與方法，例如抗流感病毒藥物設(shè)計中的M2離子通道抑制劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑［1］，抗乙肝病毒藥物中的以病毒核酸為靶點的核苷類藥物［2］等。由此的抗病毒藥物研究雖然也取得了一系列重要進展，且有一系列的抗病毒藥物在臨床得到廣泛應用，但這類藥物在臨床的大量和長期使用也面臨許多新的問題，如抗病毒效果不甚顯著，病毒耐藥性和病毒變異株的產(chǎn)生以及病毒對疫苗作用的逃逸［3］等。因此，尋找新型抗病毒藥物一直是臨床病毒感染性疾病治療的迫切需求，因而也一直是藥物科學研究的一個熱門方向。

此前，我們基于中醫(yī)藥學理論，先后提出了“生態(tài)病因?qū)W或分子生態(tài)病因?qū)W”的假說［4］以及從中醫(yī)藥學“扶正祛邪”理論和治則出發(fā)進行新型抗病毒藥物設(shè)計和基于“扶正祛邪”治則及方藥篩選新型抗病毒藥物的研究方向［5］。以此為基礎(chǔ)，以下我們以抗流感病毒藥物研究為例，進一步討論基于宿主靶點（base on host targets）和基于病毒-宿主靶點（base on virus-host targets）相結(jié)合的抗病毒藥物設(shè)計理論和方法的問題。這是藥物科學近年來在抗病毒藥物研究領(lǐng)域新開辟的一個研究方向，然令人驚奇的是，這一全新的研究方向竟然與傳統(tǒng)中醫(yī)藥學“扶正祛邪”的理論近乎相同，其間蘊涵的一系列尚未闡明的內(nèi)容十分令人關(guān)注。

宿主蛋白

研究證明，在流感病毒復制周期（吸附、穿入、脫衣、mRNA合成、蛋白質(zhì)合成、vRNA復制、病毒顆粒組裝與釋放）的各個階段都有眾多的宿主因子或宿主蛋白參與，這些宿主蛋白活性的表達及其結(jié)構(gòu)生物學狀態(tài)對于流感病毒的復制及其復制周期的生物熱力學和生物動力學狀態(tài)有十分重要的影響，進而影響并決定著流感病毒對宿主的侵襲性和破壞性，是流感的臨床病理學和癥狀表現(xiàn)的分子基礎(chǔ)。有關(guān)參與流感病毒復制周期的宿主蛋白的研究，讀者可以參閱相關(guān)文獻［6］。

這一系列的研究表明，不僅有很多宿主蛋白參與了流感病毒在宿主細胞內(nèi)的復制周期，而且這些不同的宿主蛋白在流感病毒復制周期的不同階段，發(fā)揮著不同的作用。相信隨著研究工作的不斷深入，還會發(fā)現(xiàn)更多的與流感病毒復制有關(guān)的宿主蛋白。有關(guān)病毒復制周期中宿主蛋白的研究為藥物科學基于宿主蛋白進行抗流感病毒藥物的設(shè)計提供了許多可供選擇和優(yōu)化的新靶點。

宿主分子信號轉(zhuǎn)導通路

在流感病毒感染早期，宿主細胞的一系列分子信號轉(zhuǎn)導通路（molecular signal transduction pathways）就已經(jīng)被激活。這些被激活的分子信號通路有很多，但基本上可以將其分為兩類，一是與宿主天然免疫應答有關(guān)，二是為病毒復制所必須。

與宿主遺傳性免疫應答有關(guān)的分子信號轉(zhuǎn)導通路以識別病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）促發(fā)宿主的序列天然免疫應答，并形成宿主的保護性炎癥反應。而與此同時，宿主還有一套防止炎癥反應過度而造成細胞組織損傷的分子機制，這一分子機制如環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、鞘氨醇-1-磷酸鹽（sphingosine-1-phosohate，SIP）、過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）和高遷移率族蛋白 B1（highmobility group box 1，HMGB1）等。關(guān)于為病毒復制所必須的分子信號轉(zhuǎn)導通路，已經(jīng)得到研究的如Ras/Raf/MEK/ERK、NF-kB、PKC、P13K/AKT等，這些通路幾乎參與了流感病毒復制周期各階段的活動［7］。有關(guān)這些宿主分子信號轉(zhuǎn)導通路的詳細研究，有興趣的讀者可參閱相關(guān)文獻，此處不再贅述。

我們相信，這兩類宿主分子信號轉(zhuǎn)導通路在病毒復制周期中存在著復雜的動態(tài)相互作用，而正是其相互作用狀態(tài)影響和決定著病毒復制周期的動力學狀態(tài)。

從宿主分子信號轉(zhuǎn)導通路的研究，能夠?qū)С鲆粋€關(guān)于篩選最佳抗流感病毒藥物設(shè)計的新策略，這就是針對這些分子信號轉(zhuǎn)導通路的相關(guān)關(guān)鍵靶點進行綜合性的多靶點設(shè)計，既有效抑制病毒復制所需的宿主分子信號轉(zhuǎn)導通路的活性，又提升宿主天然免疫應答相關(guān)的分子信號轉(zhuǎn)導通路的活性，而在提升與宿主天然免疫應答相關(guān)的分子信號轉(zhuǎn)導通路的活性的同時，還不致于使宿主發(fā)生過度炎癥反應，從而形成穩(wěn)態(tài)的免疫應答。已有的研究表明，NF-κB抑制劑就可以通過直接抑制病毒和病毒感染后細胞因子和趨化因子過度產(chǎn)生兩種機制產(chǎn)生抗流感病毒作用［8］。

病毒復制蛋白網(wǎng)絡、宿主蛋白網(wǎng)絡及其動力學對應關(guān)系和抗病毒網(wǎng)絡藥物

根據(jù)系統(tǒng)生物學（systems biology）和網(wǎng)絡生物學（networks biology）原理，我們可以進一步推測，在流感病毒復制周期內(nèi)，宿主蛋白是作為一個蛋白網(wǎng)絡參與、影響和決定流感病毒的復制周期，這里我們將其稱為宿主蛋白網(wǎng)絡（host protein network，HPN），而在病毒側(cè)，病毒復制周期中的一系列功能蛋白也同樣會形成一個蛋白網(wǎng)絡，這里我們將其稱為病毒復制蛋白網(wǎng)絡（virus replication protein network，VRPN）。宿主蛋白網(wǎng)絡（HPN）與病毒復制蛋白網(wǎng)絡（VRPN）構(gòu)成一種特定的網(wǎng)絡動力學對應關(guān)系（HPN-VRPN dynamic corresponding relation），歸根結(jié)底是病毒與宿主之間在分子水平的這種蛋白網(wǎng)絡動力學對應關(guān)系決定了病毒復制周期的非線性動力學狀態(tài)，從而最終決定了流感的臨床病理學狀態(tài)及其臨床表型。這就是流感病毒感染，當然也可能是所有其他病毒感染性疾病發(fā)病的分子網(wǎng)絡病理學（molecular network pathology）機制。與此相應，也就為藥物科學進行分子網(wǎng)絡藥理學（molecular network pharmacology）設(shè)計，并以此為基礎(chǔ)研發(fā)全新的抗病毒網(wǎng)絡藥物（network drug of antiviral）提供了一個分子網(wǎng)絡病理學模型。

綜上所述，可以看出，有關(guān)流感病毒復制周期內(nèi)宿主蛋白和宿主分子信號轉(zhuǎn)導通路相應的分子機制研究表明，病毒在宿主內(nèi)的復制以及由此決定的病毒感染性疾病的病理學進程或轉(zhuǎn)歸，并不是只取決于病毒本身，而是取決于病毒蛋白網(wǎng)絡與宿主蛋白網(wǎng)絡的動力學對應關(guān)系以及病毒復制與宿主分子信號轉(zhuǎn)導通路之間的相互作用，且這種分子水平的對應關(guān)系和相互作用包含有豐富的非線性生物熱力學（non-linear biothermodynamics）和非線性生物動力學（non-linear biodynamics）特征和性質(zhì)。

這里要特別指出的是，這一系列的最新研究既為病毒感染性疾病的分子生物物理學診斷（molecular biophysics diagnostic techniques，MBDT）技術(shù)的研究和應用提供了新的思維方式和研究方向，也為藥物科學基于宿主靶點和病毒-宿主靶點相結(jié)合的策略設(shè)計新型抗病毒藥物奠定了理論和方法基礎(chǔ)，更為重新理解和詮釋傳統(tǒng)中醫(yī)藥學的“六淫致病”及其“正邪相爭”理論以及可以監(jiān)測機體“正邪相爭”過程與狀態(tài)的“六經(jīng)辨證”、“衛(wèi)氣營血辨證”和“三焦辨證”等辨證論治理論及方法提供了一個新的研究“視窗”。一個大膽的假設(shè)是，這些傳統(tǒng)中醫(yī)藥學理論及方法的原理可能就蘊含在這一系列的分子機制中（另文討論），而中醫(yī)藥學在“六經(jīng)辨證”“衛(wèi)氣營血辨證”和“三焦辨證”理論及治則下的系列經(jīng)典方藥則有可能為未來藥物科學設(shè)計新型抗病毒網(wǎng)絡藥物提供一個具有臨床先驗基礎(chǔ)的可供篩選的先導藥物庫。有興趣的是，此前，我們已經(jīng)基于中醫(yī)藥學“方證相關(guān)”理論提出了全新一代“網(wǎng)絡藥物”設(shè)計和研究的新方向［9］。

［1］Zhang Q，Zhao Q J，Xiong R S，et al.Research progress of anti-influenza virus agents［J］.Acta Pharm Sin，2010（45）：289-299.

［2］鐘敬波.抗乙肝病毒核苷類藥物的研究進展［J］.中國熱帶醫(yī)學，2007，7（11）：2133.

［3］Sheu T G，F(xiàn)ry A M，Garten R J，et al.Dual resistance to adamantances and oseltamivir among seasonal influenza A（H1N1）viruses：2008-2010［J］.J Infect Dis，2011（203）：13-17.

［4］馮前進，劉潤蘭.從“六淫致病論”到生態(tài)病因?qū)W［J］.山西中醫(yī)學院學報，2007，8（1）：14.

［5］馮前進，竇志芳，耿炤，等.中醫(yī)學扶正祛邪治則：預防和治療病毒感染性疾病和抗病毒藥物設(shè)計的一個新策略［J］.山西中醫(yī)學院學報，2007，8（1）：5-8.

［6］馬琳林，蔣建東，李玉環(huán).抗流感病毒藥物宿主靶點的研究進展［J］.藥學學報，2014，49（12）：1631-1638.

［7］Dai X，Zhang L，Hong T.Host cellular signaling induced by influenza virus［J］.Sci China Life Sci，2011，54：68-74.

［8］Pinto R，Herold S，Cakarova L，et al.Inhibition of influenza virusinduced NF-kappaB and Raf/MEK/ERK activation can reduce both virus titers and cytokine expression simulataneously in vitro and in vivo［J］.Antiviral Res，2011（92）：45-56.

［9］馮前進.基于中醫(yī)藥學方證相關(guān)理論的新疾病-藥物網(wǎng)絡和網(wǎng)絡藥物研究［C］.系統(tǒng)和網(wǎng)絡生物學與中醫(yī)藥學學術(shù)大會，澳大利亞阿德萊德大學，2012.