潘映秋，章衛(wèi)國，官正東，石衛(wèi)武

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺州醫(yī)院1.中心實驗室；2.麻醉科，臨海 317000)

·藥學(xué)進(jìn)展·

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌anti-EGFR治療耐藥分子標(biāo)志物的研究進(jìn)展*

潘映秋1，章衛(wèi)國1，官正東2，石衛(wèi)武1

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺州醫(yī)院1.中心實驗室；2.麻醉科，臨海 317000)

治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的表皮生長因子受體(EGFR)單克隆抗體(anti-EGFR)靶向藥物包括西妥昔單抗和帕尼單抗。靶向藥物治療mCRC達(dá)到了增加療效和延長生存期的效果，但是部分患者對該類藥物存在不敏感或耐藥現(xiàn)象，其機(jī)制尚未完全揭示。伴隨著EGFR信號通路研究的深入，越來越多的anti-EGFR治療的耐藥分子標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。KRAS突變是目前僅知的具有真正臨床意義的anti-EGFR單抗治療mCRC的獨(dú)立耐藥預(yù)測因素。此外EGFR基因拷貝數(shù)的改變，NRAS、BRAF、PIK3CA等基因突變，PTEN蛋白的失活，EGFR配體AREG/EREG的mRNA表達(dá)水平及miRNA Let-7 LCS6的多態(tài)性等都可能與anti-EGFR單抗治療mCRC耐藥相關(guān)。通過回顧近年來報道的西妥昔單抗和帕尼單抗治療mCRC耐藥相關(guān)的分子標(biāo)志物，對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

癌，結(jié)腸；癌，直腸；表皮生長因子受體；靶向治療；耐藥

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是最常見的惡性消化道腫瘤之一，5年生存率60%，主要死亡原因為CRC的轉(zhuǎn)移[1]。近年來，靶向抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，包括靶向表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的單克隆抗體(EGFR monoclonal antibody，anti-EGFR)藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)治療中的應(yīng)用，使越來越多的患者獲益，提高療效并延長生存時間[2]。然而，在臨床應(yīng)用的過程中，僅有10%～20%的mCRC患者可以從anti-EGFR治療中獲益，大部分患者對該類藥物不敏感或存在耐藥現(xiàn)象。由于該類藥物價格昂貴，且存在一些無法避免的不良反應(yīng)，因此如何篩選出可以從該類藥物治療方案獲益的患者，是現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)。

EGFR為跨膜酪氨酸激酶受體，可以與不同配體結(jié)合發(fā)生磷酸化，形成二聚體激活下游MAPK和PI3K信號通路，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。以EGFR為靶向的藥物，可阻斷EGFR對下游信號傳導(dǎo)通路的活化，治療腫瘤[4]。目前，以EGFR為靶點(diǎn)的抑制藥包括作用于EGFR受體胞外區(qū)的單克隆抗體和作用于EGFR受體胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制藥兩類[5]。用于治療mCRC的主要為靶向EGFR的單克隆抗體藥物，包括西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗是一種EGFR的人鼠嵌合型單克隆抗體，靶向EGFR胞外結(jié)構(gòu)，競爭性地抑制其與相關(guān)配體的結(jié)合，起到抗腫瘤的作用。帕尼單抗則是一種完全人源化的EGFR單克隆抗體，作用機(jī)制與西妥昔單抗類似，耐受性更好。

在應(yīng)用anti-EGER單抗治療腫瘤初期，認(rèn)為該類藥物僅對EGFR表達(dá)陽性的腫瘤患者有效，但在實際的應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)EGFR表達(dá)情況與藥物治療效果并無相關(guān)性。因此，研究者對EGFR信號傳導(dǎo)通路中的其他相關(guān)分子進(jìn)行了大量的研究，越來越多的潛在的耐藥分子機(jī)制被揭示，涉及多種基因、蛋白及相關(guān)信號分子的異常表達(dá)和活化。

1 anti-EGFR治療mCRC耐藥相關(guān)分子標(biāo)志物

1.1 EGFR 大量研究證實，EGFR基因拷貝數(shù)(gene copy number，GCN)的異常增加與西妥昔單抗和帕尼單抗治療mCRC療效相關(guān)。MORONI等[6]最先使用FISH技術(shù)檢測EGFR GCN，證實EGFR GCN與西妥昔單抗和帕尼單抗治療mCRC療效相關(guān)。LAURENT-PUIG等[7]發(fā)現(xiàn)EGFR GCN異常增加患者的總有效率(71%)明顯高于正常EGFR GCN(37%)患者。LI等[8]結(jié)合EGFR GCN和KRAS突變狀態(tài)分析了74例接受西妥昔單抗治療的mCRC患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)在KRAS野生型患者中，EGFR GCN FISH結(jié)果陽性(GCN>3)的患者總有效率和無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于陰性患者。因此，EGFR GCN是一個有前景的anti-EGFR治療mCRC療效的預(yù)測因子。但在將該結(jié)論運(yùn)用于臨床之前，需要更多的研究數(shù)據(jù)支持，其檢測方法和陽性判斷閾值都必須進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。

1.2 KRAS KRAS是EGFR下游RAS-RAF-MAPK通路的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)分子，發(fā)生突變后將處于持續(xù)活化狀態(tài)，使機(jī)體失去對EGFR下游通路的控制，導(dǎo)致腫瘤對anti-EGFR單抗耐藥[9]。KRAS基因突變主要發(fā)生在外顯子2的12位和13位密碼子，其中12位密碼子突變占KRAS基因突變的70%～80%，13位密碼子突變占15%～20%，是目前僅知的具有真正臨床意義的anti-EGFR治療mCRC的獨(dú)立耐藥預(yù)測因素。研究證實，KRAS突變會導(dǎo)致mCRC患者對西妥昔單抗耐藥[10-11]。DOUILLARD等[12]研究則發(fā)現(xiàn)KRAS突變會導(dǎo)致CRC患者對帕尼單抗耐藥。葛飛嬌等[13]回顧性分析了153例不同KRAS基因型的mCRC患者的臨床特征、治療方案和生存情況，發(fā)現(xiàn)KRAS野生型患者預(yù)后優(yōu)于突變型。張斌等[14]評價了KRAS基因突變狀態(tài)與西妥昔/帕尼單抗治療mCRC 療效間的關(guān)系，結(jié)果顯示存在KRAS基因突變的患者對anti-EGFR治療反應(yīng)較差。除上述突變外，KRAS基因其余突變主要發(fā)生在61，146和154位密碼子，有研究指出不同類型的KRAS突變對anti-EGFR治療的耐藥作用存在差異，但這部分的研究報道較少，仍待探索[15]。

此外，VALTORTA等[16]分析了1 039例CRC患者KRAS基因GCN的改變，發(fā)現(xiàn)0.67%患者KRAS GCN增加，且均為KRAS野生型，并對anti-EGFR單抗治療無應(yīng)答。盡管KRAS GCN增加發(fā)生的概率不高，研究報道也較少，但是這很可能是anti-EGFR單抗治療mCRC發(fā)生耐藥的分子機(jī)制之一。

1.3 NRAS NRAS是RAS致癌基因家族的成員之一，與KRAS高度同源，在CRC中的突變率為3%～5%，主要發(fā)生在61位密碼子，其次發(fā)生在12和13位密碼子，其突變與KRAS突變不共存[17]。研究發(fā)現(xiàn)KRAS野生型CRC患者中，NRAS突變型較NRAS野生型總生存期明顯縮短，且與治療方案無關(guān)[18]。擴(kuò)大基因檢測譜，聯(lián)合檢測KRAS外顯子2，3，4和NRAS基因突變，將KRAS和NRAS均為野生型的患者定義為RAS野生型患者，評估帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)KRAS第2外顯子為野生型的患者有20%存在第3，4外顯子或NRAS的突變，且不能從帕尼單抗的一線治療中獲益。而RAS野生型患者在帕尼單抗聯(lián)合化療的治療中則顯著獲益，無進(jìn)展生存期和總生存期均顯著延長[19]。該研究提示，結(jié)合KRAS和NRAS的多個突變位點(diǎn)，擴(kuò)大耐藥基因檢測譜，將有助于篩選出更多的anti-EGFR單抗耐藥mCRC患者。

1.4 BRAF BRAF蛋白位于EGFR通路的KRAS分子下游，KRAS磷酸化活化BRAF后，再激活多種MAP激酶活化MEK/ERK通路，促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲。BRAF和KRAS突變一般不會同時發(fā)生，V600E是最常見的BRAF突變類型，占BRAF突變的95%，在約15%的CRC患者中存在[20]。DI NICOLANTONIO等[21]在79例KRAS野生型mCRC患者中發(fā)現(xiàn)11例存在BRAF V600E突變，這11例患者對西妥昔單抗和帕尼單抗治療無應(yīng)答，且BRAF突變型mCRC患者的無進(jìn)展生存期和總生存期明顯短于BRAF野生型患者。YUAN等[20]系統(tǒng)性地評價了BRAF突變與anti-EGFR單抗藥物治療mCRC療效之間的關(guān)系，該報道納入21項研究的5 229例mCRC患者，結(jié)果表明BRAF野生型患者可通過anti-EGFR單抗藥物治療獲益，尤其是在KRAS野生型患者中BRAF野生型患者較突變型無進(jìn)展生存期和總生存期顯著延長。以上研究均提示KRAS野生型患者進(jìn)一步進(jìn)行BRAF V600E位點(diǎn)的檢測，將有助于篩選出一部分anti-EGFR治療耐藥患者。

1.5 PTEN和PIK3A PI3K-PTEN-AKT為EGFR另一條重要的信號傳導(dǎo)通路。PTEN可通過脫磷酸化抑制PI3K-AKT通路活化，起抑癌作用，而PI3K則可通過磷酸化促進(jìn)PI3K-AKT通路活化，起致癌作用。PTEN缺失和PIK3A基因突變都會導(dǎo)致PI3K效應(yīng)子持續(xù)活化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

研究顯示，19%～42%的CRC患者PTEN蛋白表達(dá)缺失，其缺失可與KRAS、BRAF、PIK3A突變及EGFR GCN增加共存[7]。此外，10%～20%的CRC患者存在PIK3CA的活化突變，80%為PIK3CA的單堿基替代突變，其中60%～65%發(fā)生在外顯子9(G1624A和E542K)，20%～25%發(fā)生在外顯子20(A3140G和H1047R)，其突變可以與KRAS和BRAF突變共存[17]。RAZIS等[22]回顧性分析了147例接受西妥昔單抗治療的mCRC患者的PTEN蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PTEN表達(dá)陽性的KRAS野生型患者的疾病進(jìn)展時間顯著延長。SARTORE-BIANCHI等[23]的研究指出在接受西妥昔單抗或帕尼單抗治療的KRAS野生型CRC患者中，PIK3CA突變患者的總有效率顯著低于PIK3CA野生型患者，且無進(jìn)展生存期明顯縮短。THERKILDSEN等[24]系統(tǒng)性評價KRAS野生型患者中PIK3CA突變和PTEN蛋白功能缺失與西妥昔單抗和帕尼單抗治療mCRC療效之間的相關(guān)性，納入22項研究的mCRC患者2 395例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變和PTEN蛋白功能缺失患者的無進(jìn)展生存期和總生存期顯著縮短。但PTEN蛋白表達(dá)及PIK3CA突變與anti-EGFR單抗藥物治療效果之間的相關(guān)性還存在爭議，其原因可能在于PTEN蛋白和PIK3CA基因異?？梢耘cKRAS、BRAF等多種基因、蛋白異常共存，較難作為獨(dú)立的預(yù)測因子，需要綜合分析多種相關(guān)因素才能得出有效、準(zhǔn)確的結(jié)論。

1.6 表皮調(diào)節(jié)素(epiregulin，EREG)和雙調(diào)蛋白(amphiregulin，AREG) EREG 和AREG 為EGFR的配體，回顧性研究已經(jīng)證實其表達(dá)水平在KRAS野生型CRC中可以作為anti-EGFR靶向藥物的藥效預(yù)測指標(biāo)。JACOBS等[25]分析了西妥昔和伊立替康聯(lián)用治療的mCRC患者的AREG和EREG的mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在KRAS野生型患者中，AREG和EREG mRNA高表達(dá)患者治療應(yīng)答顯著升高，無進(jìn)展生存期顯著延長，而在KRAS突變型患者中則無差異。PENTHEROUDAKIS等[26]檢測了226 例接受西妥昔單抗治療的mCRC患者EREG和AREG的mRNA表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn) KRAS野生型患者中，AREG高表達(dá)與總生存期相關(guān)(HR0.47，95%CI0.3～0.7)，其高表達(dá)有助于KRAS野生型患者從西妥昔治療中獲益；而EREG高表達(dá)與總生存期的相關(guān)性(HR0.45，95%CI0.28～0.70)與KRAS基因狀態(tài)無關(guān)，提示EREG可能可以作為不依賴于KRAS基因突變狀態(tài)的一個獨(dú)立的療效預(yù)測指標(biāo)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，AREG和EREG的表達(dá)水平可作為mCRC患者anti-EGFR治療療效的預(yù)測因子，但該類研究數(shù)據(jù)量不大，尚缺乏規(guī)范的檢測手段和判斷標(biāo)準(zhǔn)，需要多中心、大規(guī)模的研究來獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。

1.7 Micro-RNA Micro-RNA為非編碼小RNA，可以通過與mRNA相應(yīng)位點(diǎn)的結(jié)合來調(diào)控基因表達(dá)，其多態(tài)性存在于miRNA與功能基因結(jié)合位點(diǎn)附近，通過干擾miRNA功能影響功能基因的表達(dá)，干擾藥物應(yīng)答導(dǎo)致耐藥[27]。miRNA中Let-7家族可結(jié)合至KRAS mRNA 3′端非翻譯區(qū)的互補(bǔ)位點(diǎn)(complementary site，LCS)，下調(diào)RAS表達(dá)。KRAS mRNA 3′端非翻譯區(qū)的Let-7的LCS6若發(fā)生單堿基突變T>G(rs61764370)，其與KRAS mRNA的結(jié)合能力可發(fā)生改變[28]。GRAZIANO等[29]發(fā)現(xiàn)LCS6 GG或GT單堿基突變的mCRC患者西妥昔單抗治療療效更好。因此Let-7 LCS6多態(tài)性可預(yù)測西妥昔單抗治療mCRC的療效，是一個很有前景的耐藥預(yù)測分子標(biāo)志物。但相關(guān)研究數(shù)據(jù)都是建立在回顧性分析基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)較少，缺乏多中心大范圍前瞻性的研究數(shù)據(jù)支持。

1.8 其他 Met受體激酶途徑是新提出的可能導(dǎo)致anti-EGFR治療mCRC產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一，Met的活化可激活EGFR下游信號傳導(dǎo)通路。INNO等[30]報道在73例接受西妥昔單抗治療的mCRC 患者中，c-Met過表達(dá)與耐藥相關(guān)。HEINDL等[31]也報道了Met的高表達(dá)與EGFR活化相關(guān)，并可導(dǎo)致西妥昔單抗耐藥。此外，表皮生長因子受體-2(HER-2)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)/IGF-1R、Fc-γ(fragment c gamma)受體、環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、EGFR信號通路下游調(diào)控基因cyclin-D1等均報道與anti-EGFR單抗治療mCRC中產(chǎn)生耐藥存在一定的相關(guān)性，但是結(jié)果尚有爭議，有待深入研究。

2 結(jié)束語

目前，臨床應(yīng)用西妥昔單抗和帕尼單抗治療mCRC前，可通過檢測患者KRAS基因狀態(tài)，針對個體情況選擇用藥方案。盡管KRAS突變患者幾乎全都對該類藥物耐藥，但其敏感度不高，尚無有效指標(biāo)對KRAS野生型患者中的耐藥患者進(jìn)行進(jìn)一步的篩選。

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR GCN，NRAS、BRAF、PIK3CA的突變，PTEN表達(dá)缺失，AREG/EREG的mRNA表達(dá)水平及miRNA Let-7 LCS6的多態(tài)性等與anti-EGFR單抗治療mCRC的療效存在一定關(guān)聯(lián)，是具有臨床應(yīng)用前景的耐藥預(yù)測分子標(biāo)志物。通過多中心大數(shù)據(jù)的前瞻性的研究，聯(lián)合分析CRC患者EGFR信號傳導(dǎo)通路中的多個相關(guān)分子標(biāo)志物，建立標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的檢測手段和分析方法，對各相關(guān)分子標(biāo)志物的預(yù)測作用進(jìn)行確認(rèn)，最終轉(zhuǎn)化至臨床應(yīng)用，必將有助于提高預(yù)測疾病預(yù)后及相關(guān)藥物療效的準(zhǔn)確率，可以更好地指導(dǎo)臨床個體化用藥。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.021

2014-02-19

2014-05-30

*浙江省公益性技術(shù)應(yīng)用研究計劃(2014C33157)；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃(2014KYA225)

潘映秋(1983-)，女，浙江臺州人，助理研究員，碩士，主要研究方向：藥物基因組學(xué)。電話：0576-85199344，E-mail：panyq@enzemed.com。

石衛(wèi)武(1975-)，男，浙江臺州人，副主任技師，主要研究方向：臨床基因診斷。電話：0576-85199344，E-mail：shiww@enzemed.com。

R979.1；R735.3

A

1004-0781(2015)01-0077-05