高　峰

天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科　300141

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糖尿病相關(guān)研究的最新進(jìn)展

高峰

天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科300141

摘要在過(guò)去的20年中，全球范圍內(nèi)糖尿病患者增加了2倍以上。兒童、青少年及青年人群中2型糖尿病發(fā)病率快速增長(zhǎng)是最令人擔(dān)憂(yōu)的問(wèn)題。研究者們以前將目光集中關(guān)注于傳統(tǒng)的糖尿病危險(xiǎn)因素(如遺傳、環(huán)境因素、生活及行為方式)，但最新的研究更側(cè)重于從多方面探討和研究糖尿病的關(guān)聯(lián)疾病。流行病學(xué)資料提示，由糖尿病帶來(lái)的全球醫(yī)療費(fèi)用支出的增長(zhǎng)已經(jīng)不堪重負(fù)，同時(shí)，糖尿病相關(guān)疾病增加了治療費(fèi)用。因此，應(yīng)該更加關(guān)注非傳統(tǒng)因素與糖尿病間的關(guān)系。鑒于目前糖尿病的復(fù)雜性及異質(zhì)性，需要采取綜合的預(yù)防措施。另外，探討并更好的理解潛在和關(guān)聯(lián)決定因素，對(duì)于制定糖尿病預(yù)防策略至關(guān)重要。目前關(guān)于行為干預(yù)在糖尿病治療中的作用、單基因糖尿病、下丘腦-垂體-性腺軸與糖尿病的關(guān)系、多囊卵巢綜合征等與糖尿病的關(guān)系研究較為關(guān)注。

關(guān)鍵詞糖尿病相關(guān)研究進(jìn)展

近年來(lái)，生活方式的改變和全球一體化使社會(huì)、政治體系、環(huán)境以及人類(lèi)行為均發(fā)生了巨大變化。無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，糖尿病以及肥胖的患者數(shù)量均顯著增加[1，2]。作為一種全球性流行病，糖尿病已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人類(lèi)健康并造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如今，糖尿病(主要是2型糖尿病)以及其他非傳染性疾病如心血管疾病，已經(jīng)成為21世紀(jì)醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)[3]。本文就近幾年糖尿病相關(guān)疾病的研究做一綜述。

1行為干預(yù)的作用

越來(lái)越多的國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示，通常由護(hù)士或已認(rèn)證的糖尿病教育工作者制定的疾病管理規(guī)劃可以成功的改善血糖水平，尤其是納入行為干預(yù)時(shí)。然而，哪些具體行為和/或教育策略對(duì)于支持生活方式改變并克服有效自我管理的障礙是必須的，目前仍知之甚少。

兩項(xiàng)最新研究結(jié)果[4，5]顯示：通過(guò)衛(wèi)生保健干預(yù)改善患者自我管理相關(guān)行為有助于控制不佳的糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)。Weinger[4]等的研究證實(shí)，支持糖尿病患者自我保健改進(jìn)的心理行為策略可被成功的運(yùn)用于臨床實(shí)踐。Sperl-Hillen[5]等人的研究發(fā)現(xiàn)，與群體教育相比，個(gè)體教育、認(rèn)證的糖尿病健康教育者的輔導(dǎo)更為有效。

然而，其他的研究顯示，對(duì)社會(huì)地位及經(jīng)濟(jì)地位均較低的患者人群不容忽視。Frosch[6]等人對(duì)201名血糖控制不佳的2型糖尿病患者進(jìn)行的研究中，患者的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)地位均較低，這一人群的治療及結(jié)果呈現(xiàn)最大差異。但是，上述所有研究均表明，對(duì)于那些尚未達(dá)到治療目標(biāo)的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，糖尿病的自我管理支持干預(yù)仍是一種重要的治療手段。

理想情況下，糖尿病預(yù)防應(yīng)該多管齊下包括：以生活方式干預(yù)為主的預(yù)防，基于學(xué)校和工作單位的社區(qū)管理和教育，調(diào)整食物供給和城市規(guī)劃。妊娠期糖尿病對(duì)2型糖尿病的預(yù)防和控制有重要啟示。高血糖導(dǎo)致的表觀遺傳學(xué)變化可以?xún)纱鄠鳌Ｓ行У仡A(yù)防和干預(yù)才能打破后代患糖尿病的惡性循環(huán)。同時(shí)，針對(duì)糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防也非常必要，尤其是在資源缺乏的情況下。目前糖尿病正在危及更年輕一代，這種不良影響將會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重。尤其是在少數(shù)民族和經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的國(guó)家，糖尿病的主要不良影響將更加突出。

2單基因糖尿病

單基因糖尿病是分子病因明確的一類(lèi)糖尿病。其發(fā)病原因?yàn)閱我换蛉毕?，具有發(fā)病率低、臨床異質(zhì)性高、確診率低的特點(diǎn)。開(kāi)展單基因糖尿病的研究能了解胰島β細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗的機(jī)制及其上游機(jī)制，有利于制定基于分子遺傳學(xué)診斷給予個(gè)體化治療。

目前臨床上將單基因糖尿病分為三大類(lèi)：β細(xì)胞功能遺傳缺陷(青少年發(fā)病的成年型糖尿病MODY、新生兒糖尿病、線粒體糖尿病)；胰島素作用遺傳缺陷；其他單基因糖尿病(特殊類(lèi)型糖尿病)。其中對(duì)于MODY的研究較為清楚。當(dāng)今國(guó)際上公認(rèn)的MODY分型是按照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)[7]的責(zé)任基因分型法，其中對(duì)于不同亞型的比較在國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)中均見(jiàn)報(bào)道。嚴(yán)晉華[8]等對(duì)于中國(guó)人群中MODY患者不同亞型的突變頻率進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群中最易發(fā)生突變的為MODY2型(責(zé)任基因?yàn)镚CK)占4%和MODY3型(責(zé)任基因?yàn)镠NF-1A)占5%。Ng Mc[9]等對(duì)于MODY的不同亞型從多個(gè)方面進(jìn)行了研究，包括高血糖癥的發(fā)生、高血糖癥的嚴(yán)重程度、微血管并發(fā)癥、病理生理學(xué)特點(diǎn)、非糖尿病性相關(guān)特征，從中發(fā)現(xiàn)MODY患者微血管并發(fā)癥常見(jiàn)于MODY1型(責(zé)任基因HNF-4A)、MODY3型和MODY5型(責(zé)任基因HNF-1B)；高血糖癥的進(jìn)行性加重多見(jiàn)于MODY1型和MODY3型；病理生理學(xué)改變中以β細(xì)胞功能障礙為主的多見(jiàn)于MODY1型、MODY3型和MODY4型(責(zé)任基因IPF-1)?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)公認(rèn)的MODY主要責(zé)任基因?yàn)橥蛔兓蛏胁幻鞔_的MODYx基因，有待于進(jìn)一步的研究。

對(duì)于新生兒糖尿病目前在我國(guó)報(bào)道的較少，缺乏患病率和發(fā)病率的可靠數(shù)據(jù)。關(guān)于線粒體基因突變所致糖尿病特點(diǎn)和定義我國(guó)糖尿病學(xué)分會(huì)早在2005年就提出了專(zhuān)家建議[10]。

3下丘腦-垂體-性腺軸與糖尿病

下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)是人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分。生理情況下，下丘腦的神經(jīng)生殖核團(tuán)合成并分泌促性腺激素釋放激素，刺激垂體前葉合成及分泌促性腺激素，最后作用于睪丸或卵巢產(chǎn)生性激素。性激素除作用于外周組織外，還會(huì)對(duì)下丘腦、垂體產(chǎn)生抑制作用。此外，下丘腦-垂體-性腺軸還受情緒、環(huán)境和其他一些激素的調(diào)節(jié)。

糖代謝與HPGA作為內(nèi)分泌與代謝研究領(lǐng)域的兩個(gè)主要方面，二者之間的功能存在密切的聯(lián)系。一方面糖代謝異常會(huì)影響HPGA功能，導(dǎo)致患者性激素紊亂進(jìn)而出現(xiàn)性腺功能減退。有研究表明[11]，不論是葡萄糖攝入導(dǎo)致的急性高血糖還是以2型糖尿病為代表的慢性高血糖者都可觀察到黃體生成素脈沖及性激素水平的下降。Annamaria[12]等學(xué)者在分子水平也證實(shí)了高血糖可以減弱神經(jīng)元促性腺激素釋放激素基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，對(duì)促性腺激素釋放激素神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，從而影響HPGA的功能。在臨床上，1型糖尿病患者黃體生成素、卵泡刺激素和游離睪酮多在正常范圍，患者發(fā)生性功能減退較2型糖尿病少見(jiàn)?？梢?jiàn)，2型糖尿病患者性腺軸的損傷不僅僅受高血糖的影響，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均顯示，低血糖是通過(guò)減弱促性腺激素釋放激素脈沖發(fā)生器的活性而抑制黃體生成素脈沖的分泌，從而抑制HPGA的功能，但是對(duì)于低血糖導(dǎo)致HPGA功能受抑制的具體機(jī)制尚不清楚，缺糖損傷以及低血糖過(guò)程中神經(jīng)內(nèi)分泌通路的組分可能均參與該過(guò)程。另一方面性激素參與調(diào)解糖代謝[13，14]。首先，性激素通過(guò)與核受體結(jié)合調(diào)解基因轉(zhuǎn)錄、翻譯，而參與胰島素的合成與分泌；其次，非基因作用包括激活第二信使通路來(lái)維持體內(nèi)糖代謝穩(wěn)態(tài)；此外，雌激素還可以通過(guò)調(diào)解ATP敏感的鉀通路以及鈣離子信號(hào)而調(diào)解胰島素分泌。由此可見(jiàn)，性激素對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，性激素水平降低與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是否能用于預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生尚存在爭(zhēng)議。對(duì)性腺功能低下的糖尿病患者進(jìn)行激素替代治療有可能改善胰島素抵抗、控制血糖水平，但尚缺乏充足的臨床證據(jù)[15]。目前研究較明確的[16]是性激素結(jié)合球蛋白水平降低是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對(duì)疾病的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用。一些常見(jiàn)的性腺功能減退性疾病患者，其糖代謝異常的患病率均顯著增高。

4多囊卵巢綜合征與糖尿病

多囊卵巢綜合癥(PCOS)是一種常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病。早期對(duì)于該疾病的癥狀描述包括月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、慢性無(wú)排卵性不孕、多毛、肥胖等。我國(guó)在2011年推出了中國(guó)PCOS診療標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)際上比較公認(rèn)的診治指南為2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)頒布的指南，該指南從診斷標(biāo)準(zhǔn)、合并的其他臨床問(wèn)題及治療策略三個(gè)方面提出建議。指南沿用了2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下3條中的2條，并排除其他疾病導(dǎo)致的類(lèi)似臨床表現(xiàn)，即可診斷PCOS：(1)雄激素過(guò)多的臨床和/或生化表現(xiàn)，如多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、血清總睪酮或游離睪酮升高；(2)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；(3)卵巢多囊樣改變，即單側(cè)卵巢體積增大超過(guò)10ml(排除囊腫及優(yōu)勢(shì)卵泡)或單側(cè)卵巢內(nèi)有超過(guò)12個(gè)直徑2~9mm卵泡。推薦所有患者篩查卵泡刺激素、催乳素及17-羥孕酮并提出該疾病易合并糖耐量異常、妊娠糖尿病和2型糖尿病。因此在治療中應(yīng)注意篩查是否合并以上疾病并相應(yīng)調(diào)整治療方案。在治療方面對(duì)于超重和肥胖的PCOS患者建議生活方式調(diào)整，包括飲食控制和增加運(yùn)動(dòng)，以減輕體重，從而減少心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于二甲雙胍的定位為輔助用藥，對(duì)于合并糖耐量低減或代謝綜合征且單純生活方式調(diào)整無(wú)效的PCOS患者，建議加用二甲雙胍。

PCOS在我國(guó)尚缺少全國(guó)性、大樣本、多中心的研究結(jié)果。國(guó)內(nèi)部分地區(qū)小規(guī)模流調(diào)結(jié)果顯示：育齡婦女患病率為6.46%~7.2%。在PCOS患者中多毛發(fā)生幾率為65%~75%，并且在腹型肥胖患者中更為突出，而中國(guó)的2型糖尿病患者腹型肥胖明顯；痤瘡在青少年患者中發(fā)病率為14%~25%；雄激素性脫發(fā)出現(xiàn)較少且晚，有研究表明與代謝綜合征和胰島素抵抗相關(guān)。該類(lèi)患者存在抑郁、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、子宮內(nèi)膜癌幾率明顯高于正常人。

目前患有PCOS的女性發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)正在增加，這一現(xiàn)象與生殖技術(shù)或體質(zhì)量指數(shù)無(wú)關(guān)。以往的研究已經(jīng)證實(shí)了PCOS與不良妊娠結(jié)局的潛在聯(lián)系。然而規(guī)模較小，很難確定高血壓、妊娠糖尿病及早產(chǎn)等相關(guān)結(jié)果對(duì)疾病的影響。最近，一項(xiàng)瑞典的研究[17]結(jié)果表明，患有PCOS的婦女在妊娠及分娩時(shí)面臨的風(fēng)險(xiǎn)更大，應(yīng)被歸為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)婦組，同時(shí)該研究者正在考慮妊娠時(shí)服用二甲雙胍是否能改善患有PCOS婦女的妊娠結(jié)局。

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(編輯雅文)

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收稿日期2015-05-18

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)17-2300-03