吳以嶺，魏聰

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述 評

通絡(luò)藥物治療心腦血管病現(xiàn)狀與展望

吳以嶺，魏聰

通絡(luò)藥物；絡(luò)病理論；脈絡(luò)學(xué)說；心腦血管病

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.01.001

心腦血管病是目前我國居民第一位死因，發(fā)病呈現(xiàn)明顯的持續(xù)上升和年輕化趨勢。據(jù)2013年《中國心血管病報告》推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，每5個成年人中有1人患心血管??；2012 年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》載，1993年心臟病慢性病患病率為13.1‰，1998 年為14.2‰，2003年為14.3‰，2008 年為17.6‰。根據(jù)WHO估算，我國居民每年有182萬人死于腦血管病，居聯(lián)合國192個成員國之首[1]?？梢?，心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號殺手，也是人們健康的“無聲兇煞”！

建國以來，諸多醫(yī)家圍繞中醫(yī)藥防治心腦血管病領(lǐng)域進行了積極的探索，形成從毒損、氣血等方面論析心腦血管發(fā)病的多家醫(yī)論，為該類重大疾病的治療提供了有益的理論指導(dǎo)。筆者致力于絡(luò)病研究30余載，提出絡(luò)病是廣泛存在于多種內(nèi)傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態(tài)，于中醫(yī)發(fā)展史上首次系統(tǒng)構(gòu)建“絡(luò)病證治”體系,結(jié)合2項國家973計劃項目——“脈絡(luò)學(xué)說構(gòu)建及其指導(dǎo)血管病變防治基礎(chǔ)研究”“基于心腦血管病變的脈絡(luò)學(xué)說理論研究”，系統(tǒng)構(gòu)建對于血管病變防治具有重要指導(dǎo)價值的“脈絡(luò)學(xué)說”，確立“絡(luò)以通為用”的通絡(luò)治療總則。以絡(luò)病理論、脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，圍繞缺血性心腦血管病、心律失常、慢性心力衰竭開展病因病機、治法方藥研究，形成以通心絡(luò)膠囊、參松養(yǎng)心膠囊、芪藶強心膠囊為代表的通絡(luò)創(chuàng)新藥物，經(jīng)基礎(chǔ)實驗與臨床循證研究證實通絡(luò)藥物在上述重大心腦血管病防治方面的獨特優(yōu)勢和系統(tǒng)效應(yīng)，并引起國際國內(nèi)醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)就通絡(luò)藥物治療心腦血管病的現(xiàn)狀做一述評，以期對心腦血管疾病的防治有所裨益。

1 中醫(yī)藥治療心腦血管病的多家醫(yī)論

自20世紀80年代以來，國內(nèi)專家整理相關(guān)文獻并結(jié)合臨床心腦血管病的治療開展大量研究，其中王永炎院士提出治療統(tǒng)稱為中風(fēng)病的腦血管疾病“毒損腦絡(luò)”的病機假說，認為中風(fēng)發(fā)病是由于毒邪損傷腦絡(luò)，絡(luò)脈破損，或絡(luò)脈拘攣瘀閉，氣血滲灌失常，致腦神失養(yǎng)、神機失守，形成神昏閉厥、半身不遂的病理狀態(tài)，采用解毒通絡(luò)法指導(dǎo)腦血管病治療[2]。陳可冀院士等提出“瘀毒致變”引發(fā)急性心血管事件的假說，建立心血管血栓性疾病“瘀毒”病因?qū)W說，認為血瘀是貫穿于冠心病發(fā)展過程的中心環(huán)節(jié)，若瘀久化熱、釀生毒邪，或從化為毒，則可致瘀毒內(nèi)蘊，故采用活血解毒法治療心血管疾病[3]。顏德馨運用中醫(yī)氣血學(xué)說診治心腦血管病，認為氣血失衡是眾多心腦血管病的基本病機，建立氣血論治心腦血管病體系，采用調(diào)氣活血法作為基本治法治療心腦血管病[4]。

筆者進行絡(luò)病證治研究多年，提出絡(luò)病理論框架——“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”[5]，系統(tǒng)探討絡(luò)病發(fā)病、病機、辨證與治療，總結(jié)基本病機變化，建立絡(luò)病辨證方法和“絡(luò)以通為用”治療原則[6]，歸納傳統(tǒng)通絡(luò)藥物，按功能重新分類，提出絡(luò)病證候和臟腑絡(luò)病辨證論治，首次建立“絡(luò)病證治”體系，出版《絡(luò)病學(xué)》專著，為絡(luò)病學(xué)學(xué)科建立奠定理論基礎(chǔ)，2009年“中醫(yī)絡(luò)病學(xué)”列入國家中醫(yī)藥管理局重點學(xué)科和優(yōu)勢學(xué)科。廣義的絡(luò)脈分為運行經(jīng)氣為主要功能的(經(jīng))氣絡(luò)和運行血液為主要功能的(血)脈絡(luò)，成為絡(luò)病學(xué)科研究的兩大分支，近年圍繞分支之一的脈絡(luò)病變開展了系列理論、臨床、基礎(chǔ)研究，基于脈絡(luò)與血管系統(tǒng)、脈絡(luò)分支及其末端“孫絡(luò)”與中小血管、微血管及微循環(huán)在解剖形態(tài)學(xué)上具有密切相關(guān)性[7]，提出“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”新概念，基于“氣—陰陽—五行”的哲學(xué)思想與中醫(yī)營衛(wèi)理論相結(jié)合，提出脈絡(luò)學(xué)說的核心理論——營衛(wèi)承制調(diào)平[8]，從而系統(tǒng)構(gòu)建了對于血管病變防治具有重要指導(dǎo)價值的“脈絡(luò)學(xué)說”，出版了《脈絡(luò)論》專著，為中醫(yī)藥防治心腦血管病提供了有益的理論指導(dǎo)。

2 通絡(luò)藥物治療心腦血管病現(xiàn)狀

近年來以絡(luò)病理論與脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，圍繞缺血性心腦血管病提出“搜剔疏通”的用藥規(guī)律，研制出通心絡(luò)膠囊；圍繞心律失常提出“溫清補通”的用藥規(guī)律，研制出參松養(yǎng)心膠囊；圍繞慢性心力衰竭提出“氣血水同治分消”的用藥規(guī)律，研制出芪藶強心膠囊。采用現(xiàn)代實驗技術(shù)和循證醫(yī)學(xué)方法，從基礎(chǔ)實驗研究、臨床研究等方面證實通絡(luò)藥物的確切療效和可能作用機制，在佐證絡(luò)病理論科學(xué)價值的同時，為上述重大疾病提供了安全有效的治療藥物。

2.1 缺血性心腦血管病 應(yīng)用脈絡(luò)學(xué)說探討缺血性心腦血管病中醫(yī)防治，提出“絡(luò)氣虛滯、脈絡(luò)瘀阻、脈絡(luò)絀急”病機新觀點，首次將全蝎、蜈蚣等搜風(fēng)解痙藥用于該類疾病治療，開辟了不同于活血化瘀的治療新途徑?？偨Y(jié)出缺血性心腦血管病“搜剔疏通”的用藥規(guī)律，搜者搜風(fēng)通絡(luò)，用于脈絡(luò)絀急，藥用全蝎、蜈蚣、蟬蛻等搜風(fēng)解痙；剔者剔除絡(luò)瘀，用于脈絡(luò)瘀阻，藥用水蛭、土鱉蟲等剔除絡(luò)瘀；疏者疏暢絡(luò)氣，藥用辛味通絡(luò)藥桂枝、薤白、降香等，乃清代葉天士“絡(luò)以辛為泄”用藥經(jīng)驗，將之組合成方研制出通心絡(luò)膠囊。基礎(chǔ)與臨床研究證實：通心絡(luò)膠囊具有三重保護作用——血液保護、血管保護、缺血心腦組織保護。

2.1.1 血液保護： 動物實驗研究顯示通心絡(luò)膠囊可劑量依賴性地降低兔高膽固醇飲食10周后血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，并可有效抑制系統(tǒng)性炎性反應(yīng)[9]。同時抑制血小板功能，改善阿司匹林抵抗，從而幫助患者達到減少血栓發(fā)生的目的。

2.1.2 血管保護： 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為血管壁從管腔面向外一般依次分為內(nèi)膜、中膜和外膜，內(nèi)膜作為管壁的最內(nèi)層，主要由內(nèi)皮細胞構(gòu)成，內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能損傷是以動脈粥樣硬化為主要病理基礎(chǔ)的缺血性心腦血管病發(fā)生發(fā)展的始動因素；既往認為血管外膜由疏松結(jié)締組織組成，對血管結(jié)構(gòu)主要起支撐作用。以營衛(wèi)承制調(diào)平為指導(dǎo)，圍繞血管病變共性病理環(huán)節(jié)——血管內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、血管痙攣，基于營氣與血管內(nèi)皮、衛(wèi)氣與血管外膜及全身性神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫(NEI)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性，從營衛(wèi)交感探討外膜和內(nèi)膜之間的相互影響及其對中膜的影響，從而更全面地揭示血管病變由外到內(nèi)與由內(nèi)到外的發(fā)病機制，初步闡明通心絡(luò)膠囊保護血管的效應(yīng)規(guī)律。離體細胞實驗證實，通心絡(luò)膠囊可有效改善血管緊張素II、高血脂、高血糖等危險因素所致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷[10]。通心絡(luò)膠囊可減少軟脂酸(PA)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞(EC)凋亡，通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路啟動保護機制，增強硫氧還蛋白抗氧化系統(tǒng)，降低硫氧還原交互作用蛋白表達，同時抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路減少損傷因素，降低活性氧表達，對PA誘導(dǎo)EC損傷的蛋白芯片研究顯示經(jīng)通心絡(luò)干預(yù)后90余個蛋白表達下調(diào)，100余個蛋白表達上調(diào)[11]。而通心絡(luò)膠囊有效改善缺氧所致EC損傷，其機制可能與通過PI-3K/Akt/HIF通路，上調(diào)HUVECs HIF-1α蛋白表達水平，促進抗凋亡因子、抑制促凋亡因子的表達有關(guān)。整體動物實驗證實，通心絡(luò)膠囊有效保護過度疲勞、情緒抑郁、過度安逸等社會心理行為因素所致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)功能損傷，在改善血管內(nèi)皮功能障礙局部病理損傷方面，通心絡(luò)與辛伐他汀相當(dāng)[12]。

在治療血管痙攣方面，通心絡(luò)膠囊可有效緩解白介素-1β和硅膠管包裹所致血管外膜損傷模型血管痙攣，其機制與抑制Ang II、激活神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)、抑制Rho-激酶途徑及PKC途徑有關(guān)；同時對內(nèi)皮素所致內(nèi)膜損傷血管痙攣模型亦有緩解作用，其機制則與促進eNOS表達、調(diào)節(jié)NO/ET-1和PGI2/TXA2分泌有關(guān)[13]。

在治療動脈粥樣硬化斑塊(AS)方面，通心絡(luò)膠囊減輕酶消化法建立的內(nèi)、外膜損傷致AS動物模型斑塊負荷面積，有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活、抑制炎性免疫和氧化損傷，其機制與抑制MAPK-NF-κB通路有關(guān)[14]。近年易損斑塊即B型超聲檢查提示的軟斑塊，已成為獨立于斑塊體積增大導(dǎo)致血管管腔狹窄之外的，引發(fā)急性心腦血管事件的重要發(fā)病因素。研究表明，通心絡(luò)膠囊有效降低兔易損斑塊模型斑塊破裂率，改善血脂譜、降低血清中MCP-1、hs-CRP、IL-8、IL-18和P-選擇素等炎性反應(yīng)相關(guān)因子水平[15]。進一步研究證實，通心絡(luò)降低易損斑塊破裂率、降脂、抗炎、抗氧化方面與高劑量辛伐他汀作用相當(dāng)，有效降低氧化低密度脂蛋白受體、基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑、NF-κB表達[9]。該研究發(fā)表在美國主流醫(yī)學(xué)雜志AmericanJournalofPhysiologyHeartCirculationPhysiology，編輯部配發(fā)題為“傳統(tǒng)中醫(yī)藥對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)”專題評論，稱“本研究為未來可能發(fā)展成冠心病事件的高危患者點燃了希望之燈”。在此基礎(chǔ)上，2014年已揭盲“通心絡(luò)膠囊干預(yù)頸動脈斑塊的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心1 212例臨床研究”，以頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)為主要評價指標，觀察通心絡(luò)膠囊治療2年后在穩(wěn)定斑塊、延緩動脈粥樣硬化方面的確切療效。

2.1.3 缺血心腦組織保護： 既往提出“缺血區(qū)微血管保護——腦梗死治療的新靶點”[16]，經(jīng)實驗研究證實，通心絡(luò)膠囊可顯著改善缺血后腦皮質(zhì)微血管超微結(jié)構(gòu)，降低腦缺血血管通透性，增加缺血皮質(zhì)微血管數(shù)目，從而保護微血管結(jié)構(gòu)與功能[17]；顯著增加缺血腦組織微血管密度和血流灌注量，促進腦缺血后微血管的新生；促進側(cè)支循環(huán)建立從而發(fā)揮基于微血管保護的腦組織保護作用。同時通心絡(luò)膠囊有效保護腦組織及神經(jīng)功能，縮小腦梗死體積，保護血腦屏障的完整性及血腦屏障破壞后的腦組織，從而在缺血損傷后發(fā)揮重要的神經(jīng)保護作用[18]，還可改善神經(jīng)功能并促進丘腦遠隔部位神經(jīng)血管新生[19]。

急性心肌梗死無再流是ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)治療的巨大挑戰(zhàn)[20]，由于心肌梗死介入術(shù)后微血管EC結(jié)構(gòu)完整性破壞、微血管痙攣、微血管血栓與栓塞及再灌注損傷，導(dǎo)致心肌無法得到有效血流灌注，成為急性心肌梗死后灌注時代一大臨床難題?；A(chǔ)研究證實，通心絡(luò)可通過上調(diào)Ser1179和Ser635磷酸化eNOS來減輕豬心肌缺血模型心肌無再流及缺血再灌注損傷[21]。由北京阜外心血管病醫(yī)院主持完成的通心絡(luò)治療急性心肌梗死PCI術(shù)后心肌無再流219例臨床循證研究證實，在介入和西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)治療6個月，可明顯促進PCI術(shù)后24h心電圖ST段回落，減少心肌無復(fù)流；改善心肌微循環(huán)，增加心肌血流灌注；明顯改善心臟室壁運動及收縮功能，通心絡(luò)的確切療效顯示了在治療這一世界性難治性疾病中的良好前景[22]。

2.2 心律失常通絡(luò)治療 將“營衛(wèi)承制調(diào)平”應(yīng)用于心律失常研究，提出“整合調(diào)節(jié)——心律失常藥物干預(yù)新策略”，實現(xiàn)由“抗律”到“調(diào)律”的思維轉(zhuǎn)變[23]，借鑒葉天士“絡(luò)虛通補”的用藥經(jīng)驗，提出“溫清補通”的治法，研制出參松養(yǎng)心處方。

基礎(chǔ)研究證實，參松養(yǎng)心膠囊不僅能阻滯心室肌細胞Na+、Ca2+、K+多離子通道，亦能阻滯尚無選擇性治療西藥的Ik1、Ito離子通道，此多離子通道阻滯作用類似胺碘酮，可廣譜治療快速性心律失常而無致心律失常不良反應(yīng)[24]；同時參松養(yǎng)心膠囊具有非離子通道調(diào)節(jié)作用，其可改善竇房結(jié)恢復(fù)時間和竇房傳導(dǎo)功能，縮短心房、房室結(jié)、心室絕對不應(yīng)期，改善心臟傳導(dǎo)功能；加快基礎(chǔ)心率,但不影響固有心率，這提示其通過自主神經(jīng)介導(dǎo)提高心率；縮短心肌細胞動作電位時程但不改變其形態(tài)，為提高心率而不導(dǎo)致心律失常提供實驗依據(jù)[25]。此外，采用人工主動脈瓣返流術(shù),聯(lián)合腹主動脈縮窄術(shù)的方法制作慢性心力衰竭模型，模擬前后負荷均增加引發(fā)心力衰竭的病理生理過程，研究顯示參松養(yǎng)心膠囊可明顯改善前后負荷增加對心功能的影響，促進心功能的改善，抑制心房、心室電重構(gòu)，發(fā)揮抗心律失常作用[26]，并降低心肌梗死后神經(jīng)纖維的密度，抑制心肌梗死后的神經(jīng)重構(gòu)，顯示出“快慢兼治，整合調(diào)節(jié)”心律失常的系統(tǒng)效應(yīng)[27]。

參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常的1 476例臨床循證評價證實：參松養(yǎng)心膠囊與安慰劑對照治療188例非器質(zhì)性室性早搏、與美西律對照治療671例器質(zhì)性室性早搏，以24hHolter室性早搏次數(shù)為主要療效評價指標，治療8周后發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心組治療非器質(zhì)性室性早搏顯效率40.4%、總有效率74.2%，優(yōu)于安慰劑組；參松組治療器質(zhì)性室性早搏顯效率37.2%、總有效率65.8%，均明顯優(yōu)于美西律組[28]。參松養(yǎng)心膠囊與普羅帕酮對照治療陣發(fā)性房顫349例，以24hHolter陣發(fā)性房顫發(fā)作情況變化為主要療效評價指標，治療8周后顯示，參松養(yǎng)心組有效率62.3%，中醫(yī)癥狀參松養(yǎng)心組優(yōu)于普羅帕酮組[29]。參松養(yǎng)心膠囊與安慰劑對照治療268例緩慢性心律失常，以24hHolter心率變化為療效評價指標，觀察4周后顯示參松養(yǎng)心組顯效率26.1%，總有效率63.5%，優(yōu)于安慰劑組[30]。而由武漢大學(xué)人民醫(yī)院牽頭，聯(lián)合全國30家三甲醫(yī)院共同參與的“參松養(yǎng)心膠囊治療輕中度收縮性心功能不全伴室性早搏臨床循證研究”也已完成。同時由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院主持開展的“參松養(yǎng)心膠囊治療竇性心動過緩伴室性早搏臨床循證研究”正在進行中，這將為上述難治性心律失常提供有效治療藥物。

2.3 慢性心力衰竭通絡(luò)藥物 提出慢性心力衰竭中醫(yī)病機新觀點——氣陽虛乏為發(fā)病之本，脈絡(luò)瘀阻為中心環(huán)節(jié)，絡(luò)息成積為病變之果，總結(jié)“氣血水同治分消”治則及“益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫”治法，研制出芪藶強心膠囊組方。

實驗研究揭示芪藶強心膠囊具有強心、利尿、擴血管作用，改善血流動力學(xué)，迅速緩解心力衰竭癥狀；同時抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活，改善心肌能量代謝，抑制心肌炎性反應(yīng)，多途徑抑制心室重構(gòu)。芪藶強心膠囊的強心作用表現(xiàn)在其能改善心功能和血流動力學(xué)，與強心藥地高辛療效相當(dāng)[31，32]；利尿作用體現(xiàn)在其可增加腎血流量，明顯增加尿量，同時降低尿滲量、血漿血管加壓素(AVP)及腎臟水通道蛋白2(AQP2)表達，且無利尿劑抵抗[31，33]。芪藶強心膠囊抑制RAS激活的作用則是通過下調(diào)心力衰竭大鼠糜蛋白酶通路，抑制AT1 受體激活，降低AngII水平優(yōu)于雷米普利，同時抑制RAS介導(dǎo)的CaN及TGFβ1信號通路激活，抑制心肌膠原增生和心室重構(gòu)來實現(xiàn)的[34～36]。芪藶強心膠囊有效保護心肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)功能、增加心肌能量利用、改善心肌能量代謝，其可能機制與激活A(yù)MPK通路和p-AMPK/PPARα/eNOS通路有關(guān)[37，38]。芪藶強心膠囊還能夠保護心肌細胞、減少凋亡自噬、促進增殖[39]，抑制心肌細胞炎性反應(yīng)，抑制心室重構(gòu)，降低全心質(zhì)量指數(shù)[40]。芪藶強心膠囊治標——強心、利尿、擴血管，明顯改善血流動力學(xué)，有效緩解心力衰竭癥狀；治本——抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活，改善心肌能量代謝，多途徑抑制心室重構(gòu)，改善心力衰竭的生物學(xué)基礎(chǔ)，體現(xiàn)了西藥治療慢性心力衰竭聯(lián)合用藥的綜合作用特點。

芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭隨機雙盲、多中心、與安慰劑對照、平行分組循證研究，入選慢性心力衰竭患者512例，對照組給予西藥標準化治療，治療組在西醫(yī)標準化治療基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊，療程12周。研究證實：治療組可有效降低反映心力衰竭病變程度的血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，改善明尼蘇達生活質(zhì)量評分、改善心功能提高左室射血分數(shù)、增加心力衰竭患者6min步行距離、減少復(fù)合終點事件發(fā)生率，與單純應(yīng)用西藥治療具有顯著差異。該研究結(jié)果發(fā)表在JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(JACC)上，引起國際醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，編輯部同期配發(fā)述評“讓衰竭的心臟更加強勁——中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)給我們的啟示”，文中指出：“現(xiàn)在這項富有前景的研究表明，利用最新科技研究傳統(tǒng)中藥活性成分開啟了心力衰竭治療協(xié)同作用的希望之門。這是一個挑戰(zhàn)，對此我們應(yīng)該熱烈擁抱這個挑戰(zhàn)”。英國TheHeart.org發(fā)表題為“臨床研究顯示中草藥為心力衰竭治療帶來新希望”的評論，《美國今日醫(yī)學(xué)要聞》刊登評論：“復(fù)方中藥有助于心力衰竭治療”，文章指出：“在過去的幾十年，藥理學(xué)治療在心力衰竭治療方面取得的突破性進展并不多，我們非常高興看到用嚴格的臨床試驗，客觀地科學(xué)地評價中醫(yī)藥所取得的重大進展”。該項研究列入了JACC2013年度學(xué)術(shù)亮點。 綜上所述，在絡(luò)病理論和脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)下研發(fā)的治療心腦血管病的通絡(luò)藥物，不僅通過大量實驗研究證實了其防治心腦血管病的作用機制，同時應(yīng)用國際權(quán)威循證醫(yī)學(xué)方法進一步驗證了通絡(luò)藥物的確切療效，得到國際國內(nèi)醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，從而佐證了絡(luò)病理論和脈絡(luò)學(xué)說的科學(xué)價值。

3 展 望

近10年絡(luò)病理論指導(dǎo)通絡(luò)藥物治療心腦血管病防治，在中醫(yī)理論、基礎(chǔ)實驗、臨床循證研究中不斷探索，形成遵循中醫(yī)藥學(xué)科規(guī)律的“理論+臨床+新藥+實驗+循證”中醫(yī)藥發(fā)展新模式，即絡(luò)病理論的創(chuàng)新由臨床組方原創(chuàng)來實現(xiàn)，臨床研究結(jié)果由臨床循證研究加以證實，基礎(chǔ)研究結(jié)果由基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)加以詮釋，理論科學(xué)價值由臨床試驗數(shù)據(jù)加以佐證。絡(luò)病理論傳承創(chuàng)新、臨床重大疾病診療、創(chuàng)新藥物研發(fā)、實驗研究數(shù)據(jù)和臨床循證研究密切結(jié)合，形成獨具特色與優(yōu)勢、符合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的中醫(yī)藥科研思路。尤其是通絡(luò)藥物的臨床循證研究為當(dāng)代科研條件下中醫(yī)藥“它山之石以攻玉”，開放兼收、傳承創(chuàng)新提供了示范，近期通心絡(luò)膠囊治療冠心病、參松養(yǎng)心膠囊治療心律失常、芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭因其確切的臨床療效和嚴謹?shù)难C醫(yī)學(xué)研究，被國際知名權(quán)威雜志《自然》系列Naturereviewscardiology發(fā)表的“心血管疾病的中醫(yī)藥治療”一文引用，顯示出通絡(luò)藥物循證研究不斷被國際醫(yī)學(xué)界認可，科學(xué)循證、權(quán)威評價，對推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化進程具有重要的意義。同時中醫(yī)絡(luò)病學(xué)作為中醫(yī)藥學(xué)科獨特的組成部分，近30年的發(fā)展使得在中醫(yī)藥兩千多年發(fā)展史上未能系統(tǒng)建立的絡(luò)病理論體系煥發(fā)出新時代的光芒。心腦血管病變作為當(dāng)前中西醫(yī)學(xué)共同研究的重大命題，希冀以中醫(yī)為主體、中西醫(yī)結(jié)合、多學(xué)科交叉的國內(nèi)外專家團隊共同努力下，絡(luò)病理論指導(dǎo)通絡(luò)藥物治療心腦血管病研究不斷深入，對提高心腦血管病的防治水平做出有益貢獻。

1WHO.Globalburdenofdisease[EB/OL].[2009-12-06].http://wrw.who.int/entity/healthinfo/global_burdendisease/.

2 劉亞瓊,朱陵群,王碩仁,等.中風(fēng)病“毒損腦絡(luò)”病機假說研究進展[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009,32(2):98-100.

3 史大卓,徐浩,陳可冀,等.“瘀”、“毒”從化—心腦血管血栓性疾病病因病機[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,2008,6(11):1105-1108.

4 顏德馨.從氣血論治心腦血管病[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2006,30(2):152-155.

5 吳以嶺.中醫(yī)絡(luò)病學(xué)說與三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[J].中醫(yī)雜志,2003,44(6):407-409.

6 吳以嶺.絡(luò)病治療原則與通絡(luò)藥物[J].疑難病雜志,2005,4(4):213-215.

7 吳以嶺.“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”相關(guān)性探討[J].中醫(yī)雜志,2007,48(1):5-8.

8 吳以嶺,魏聰,賈振華,等.脈絡(luò)學(xué)說的核心理論—營衛(wèi)承制調(diào)平[J]. 中醫(yī)雜志.2013,54(1):3-7.

9ZhangLei,LiuYan,LuXiaoting,etal.AcompoundherbextractTongXinLuoenhancesstabilityofvulnerableplaquedose-dependentlyinarabbitmodelofatherosclerosis:Acomparisonwithhigh-dosestatintherapy[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol, 2009, 297:H2004-H2014.

10CuiHehe,LiXiangdong,LiNa,etal.InductionofautophagybyTongxinluoviatheMEK/ERKpathwayprotectshumancardiacmicrovascularendothelialcellsfromhypoxia/reoxygenationinjury[J].JournalofCardiovascularPharmacology,2014, 64(2):180-190.

11ZhangLin,WuYiling,JiaZhenhua,etal.Protectiveeffectsofacompoundherbalextract(TongXinLuo)onfreefattyacidinducedendothelialinjury:Implicationsofantioxidantsystem[J].BMCComplementaryandAlternativeMedicine, 2008, 8(39):1-10.

12YuanGuoqiang,JiaZhenhua,YangHaitao,etal.ComfortableLifestyle-inducedimbalanceofNeuro-endocrine-immunityNetwork:APossibleMechanismofVascularEndothelialDysfunctionChineseJournalofIntegrativeMedicine.2010,16(1):54-60.

13XieLianna,ZengDingyin,ZhangHaishan,etal.Effectoftongxinluoonvasoconstrictioninducedbythechronicinjuryoftheadventitiaintheratcarotidartery[J].JournalofEthnopharmacology,2010,131:300-305.

14 陳瑋,梁春,劉星,等.血管外膜損傷致動脈粥樣硬化斑塊形成對兔局部交感神經(jīng)功能的影響[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報.2010,31(6):585-589；

15ChenWenqiang,ZhongLin,ZhangLei,etal.Chinesemedicinetongxinluosignificantlylowersserumlipidlevelsandstabilizesvulnerableplaquesinarabbitmodel[J].JournalofEthnopharmacology,2009,124(1):103-110.

16 吳以嶺.血管保護-腦梗死治療的新靶點[J].疑難病雜志,2006,5(5): 356-358.

17 吳以嶺,吳正國,袁國強,等.通心絡(luò)對實驗性大腦中動脈閉塞大鼠腦缺血微血管的保護作用[J].中華神經(jīng)科雜志,2007,40(l):54-58.

18LiuYe,TangGuangHui,WeiCong,etal.TheprotectiveroleofTongxinluoonblood-brainbarrierafterischemia-reperfusionbraininjury[J].JournalofEthnopharmacology, 2013,148: 632-639.

19ChenLi,WangXiaoting,ChenXinran,etal.Tongxinluoattenuatesneuronallossandenhancesneurogenesisandangiogenesisintheipsilateralthalamusandimprovesneurologicaloutcomeafterfocalcorticalinfarctioninhypertensiverats[J].Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine, 2014, 32: 533-546.

20AntonioAbbate,MichaelC,Kontos,etal.No-reflow:thenextchallengeintreatmentofST-elevationacutemyocardialinfarction[J].EuropeanHeartJournal,2008,29:1795-1797.

21LiXiangdong,YangYuejin,GengYongjian,etal.Tongxinluoreducesmyocardialno-reflowandischemia-reperfusioninjurybystimulatingthephosphorylationofeNOSviathePKApathway[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol. 2010, 299:H1255-H1261.

22ZhangHaitao,JiaZhenhua,YangYuejin,etal.No-reflowprotectionandlong--termefficacyforacutemyocardialinfarctionwithTongxinluo:arandomizeddouble-blindplacebocontrolledmulticenterclinicaltrial[J].ChineseMedicalJournal, 2010,123(20):2858-2864.

23 魏聰,賈振華,袁國強,等.整合調(diào)節(jié)——心律失常藥物干預(yù)新策略從“抗律"到“調(diào)律"的思維轉(zhuǎn)變[J].中華心律失常學(xué)雜志,2014,18(1):76-78.

24 石亮,楊新春,劉秀蘭,等.參松養(yǎng)心膠囊干粉提取液對兔肺靜脈肌袖心肌細胞動作電位和部分離子通道的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89:2142-2146.

25FengLi,GongJing,JinZhenyi,etal.ElectrophysiologicaleffectsofChinesemedicineShensongYangxin(SSYX)onChineseminiatureswineheartandisolatedguineapigventricularmyocytes[J].ChineseMedicalJournal,2009,122(13):1539-1543.

26 王晞,段慧楠,胡娟,等.參松養(yǎng)心膠囊對心功能及心臟電生理影響的實驗研究[J].中華心律失常學(xué)雜志,2012,16:417-421.

27 蔣小波,黃從新,黃鶴,等.參松養(yǎng)心膠囊對兔心肌梗死后神經(jīng)重構(gòu)的影響[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2014,28(1):59-62.

28ZouJiangang,ZhangJian,JiaZhenhua,etal.EvaluationofthetraditionalChineseMedicineShensongyangxincapsuleontreatingprematureventricularcontractions:arandomized,double-blin,controlledmulticentertrial[J].ChinMedJ,2011,124(1):76-83.

29 汪愛虎,浦介麟,齊小勇,等.參松養(yǎng)心膠囊治療陣發(fā)性心房顫動的多中心臨床研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91:1677-1681.

30LiuYunfang,LiNing,JiaZhenhua,etal.ChineseMedicineShensongyangxinIsEffectiveforPatientswithBradycardia:ResultsofaRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledMulticenterTrial[J].Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine,2014,1-6.

31 劉建勛,馬曉斌,王楊慧.芪藶強心膠囊對實驗性心力衰竭犬心臟功能的影響[J].疑難病雜志.2007,6(3):141-143.

32HongXiao,YouSong,YaLi,etal.Qiliqiangxinregulatesthebalancebetweentumornecrosisfactor-aandinterleukin-10andimprovescardiacfunctioninratswithmyocardialinfarction.CellularImmunology.2009, 260:51-55.

33 鄔真力,許頂立,林昇,等.芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭大鼠心臟功能及血漿血管加壓素的影響[J].疑難病雜志,2011,10(2):120-122.

34 孫鑫,許靜靜,陳偉.芪藶強心膠囊對壓力超負荷致慢性心衰大鼠的作用及機理研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2010,16(7):560-562.

35 葉勇,李磊,蔣國良,等.芪藶強心膠囊通過抑制血管緊張素Ⅱ改善壓力超負荷致小鼠心肌肥厚[J].中國分子心臟病學(xué)雜志.2011,11(6):355-361.

36LiuWei,ChenJunjun,XuTengfei,etal.QiliqiangxinImprovesCardiacFunctioninSpontaneouslyHypertensiveRatsThroughtheInhibitionofCardiacChymase[J].AmericanJournalofHypertension,2012,25:250-260.

37 張軍芳,唐思文,王宏濤,等.芪藶強心膠囊對壓力超負荷心力衰竭大鼠內(nèi)皮損傷及能量代謝的影響[J].中醫(yī)雜志,2013,54(14):1221-1224,1229.

38ZhangJunfang,WeiCong,WangHongtao,etal.Protectiveeffectofqiliqiangxincapsuleonenergymetabolismandmyocardialmitochondriainpressureoverloadheartfailurerats[J].Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine.2013,http://dx.doi.org/10.1155/2013/378298.

39ZouYunzeng,LinLi,YeYong,etal.QiliqiangxinInhibitstheDevelopmentofCardiacHypertrophy,Remodeling,andDysfunctionDuring4WeeksofPressureOverloadinMice[J].JCardiovascPharmacol, 2012,59(3):268-280.

40 李婭,宋優(yōu),程翔,等.芪藶強心膠囊對大鼠心肌梗死后心肌重構(gòu)及心功能的影響[J].中國分子心臟病學(xué)雜志,2007,7(4):201-204.

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(“973”計劃)資助項目(No.2012CB518606)

050035 河北以嶺醫(yī)藥研究院/國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡(luò)病)

2014-12-19)