劉　穎(綜述)，施　敏，王美鑑(審校)

(江西省腫瘤醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006)

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終末期腎病動(dòng)脈鈣化研究進(jìn)展

劉穎(綜述)，施敏，王美鑑※(審校)

(江西省腫瘤醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006)

摘要：動(dòng)脈鈣化的發(fā)展是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)患者心血管疾病高患病率和高病死率的重要因素。最新研究認(rèn)為，鈣磷沉積、血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、微RNAs的表達(dá)水平和代謝性酸中毒等均參與ESRD患者動(dòng)脈鈣化的發(fā)生、發(fā)展。ESRD患者動(dòng)脈鈣化有效的治療包括不含鈣的磷酸鹽結(jié)合劑、低劑量活性維生素D、擬鈣劑、維生素K等。該文就ESRD動(dòng)脈鈣化的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：終末期腎??；動(dòng)脈鈣化；發(fā)病機(jī)制；治療策略

終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者的心血管不良事件及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病比普通人群高15～20倍，占ESRD死因的45%～60%[1]。ESRD動(dòng)脈鈣化發(fā)展迅速，除冠狀動(dòng)脈外，腦動(dòng)脈和全身周圍動(dòng)脈也同樣發(fā)生動(dòng)脈鈣化。傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓、高脂血癥等不能完全解釋動(dòng)脈鈣化的高發(fā)病率。有研究指出，腎小球?yàn)V過率和冠狀動(dòng)脈鈣化的程度成反比[2]，其他慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的特異因素，如高磷酸鹽血癥、過量的鈣、高劑量的活性維生素D和長(zhǎng)期的透析年份在動(dòng)脈鈣化的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前，越來越多的研究關(guān)注ESRD患者的動(dòng)脈鈣化[3-4]，延緩動(dòng)脈鈣化進(jìn)程對(duì)減輕ESRD患者負(fù)擔(dān)起重要作用。現(xiàn)對(duì)ESRD動(dòng)脈鈣化的發(fā)病機(jī)制及治療策略進(jìn)行綜述。

1ESRD動(dòng)脈鈣化發(fā)病機(jī)制

動(dòng)脈鈣化可以出現(xiàn)在血管壁的兩個(gè)區(qū)域：內(nèi)膜和中膜。血管內(nèi)膜層由內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞及外圍較厚的彈性纖維包繞組成，這個(gè)部位的鈣化與血脂異常、炎癥、內(nèi)膜層增厚相關(guān)，最終引起動(dòng)脈粥樣硬化，這一鈣化過程在血管內(nèi)壁形成不穩(wěn)定的容易破裂的斑塊，也容易形成血栓及由此產(chǎn)生的閉塞性疾??；血管中膜層由在疏松結(jié)締組織層(主要是彈性蛋白)的平滑肌細(xì)胞組成，在這層的鈣化常是繼發(fā)于糖尿病或CKD。ESRD可以形成兩種類型的血管鈣化，但血管中膜層鈣化更常見，且是兒科CKD血管鈣化的特有形式[5-6]。

眾多研究認(rèn)為[7-9]，ESRD動(dòng)脈鈣化與鈣磷沉積相關(guān)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)能刺激腎臟排泄磷酸鹽，在CKD早期，腎臟排泄磷酸鹽的能力受損，F(xiàn)GF-23釋放增多，從而維持體內(nèi)磷酸鹽代謝平衡；FGF-23 在其共同受體Klotho存在時(shí)，將綁定到FGF受體，減少近端小管對(duì)磷酸鹽再吸收，并抑制1,25-二羥維生素D合成；磷酸鹽持續(xù)增加和1,25-二羥維生素D水平下降將導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌增加；FGF-23與甲狀旁腺激素協(xié)同作用提高腎臟磷酸鹽排泄，隨著CKD進(jìn)展，這些代償機(jī)制失效，最終導(dǎo)致高磷酸鹽血癥的發(fā)生[7]。另外，在Klotho缺乏時(shí)，F(xiàn)GF-23 分泌增多導(dǎo)致心肌肥厚、動(dòng)脈鈣化[8]。Hu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的腎、甲狀旁腺等器官Klotho表達(dá)缺乏，Klotho在動(dòng)脈壁表達(dá)缺乏時(shí)會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈鈣化的發(fā)展。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，腎移植可顯著提高腎臟功能和礦物質(zhì)代謝；研究證明，與仍保留透析的患者相比，在移植術(shù)后的最初1～2年患者的動(dòng)脈鈣化進(jìn)展緩慢[10]。但是在移植術(shù)3～4年后動(dòng)脈鈣化明顯進(jìn)展，原有的鈣化程度以及高脂血癥被認(rèn)為是鈣化進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，一旦動(dòng)脈發(fā)生鈣化將無法逆轉(zhuǎn)，盡管腎功能及礦物質(zhì)代謝有顯著改善，但隨著時(shí)間的推移可能引發(fā)腎臟病的常見心血管病危險(xiǎn)因素的存在，如高齡、糖尿病、高血壓和高脂血癥使動(dòng)脈鈣化變得更加嚴(yán)重[11]。

目前動(dòng)脈鈣化的發(fā)病機(jī)制不僅與鈣磷沉積相關(guān)，大多研究還認(rèn)為與血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞相關(guān)[6,12]，這些鈣化的血管平滑肌細(xì)胞，不再是平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物，能表達(dá)特定的成骨細(xì)胞標(biāo)志物以及幾種骨基質(zhì)蛋白[13]；與CKD相關(guān)的因素(如高鈣和磷酸鹽的環(huán)境)和高劑量的活性維生素D 可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化[14-15]。另外，在CKD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，彈性蛋白破壞和膠原蛋白沉積均增加了動(dòng)脈僵硬度，從而使動(dòng)脈中膜層重構(gòu)導(dǎo)致血管鈣化[16]。此外，一些天然鈣化抑制劑，如胎球蛋白A、谷氨酸蛋白、骨橋蛋白和骨保護(hù)素?cái)?shù)量的減少以及功能的減退均加速了ESRD動(dòng)脈鈣化[6]。

也有研究認(rèn)為，許多miRNAs參與動(dòng)脈鈣化的各個(gè)階段，在Klotho純合子突變小鼠有明顯的動(dòng)脈鈣化，這些小鼠的miRNA-135a、miRNA-762、miRNA-714和miRNA-712表達(dá)上調(diào)；當(dāng)給予血管平滑肌細(xì)胞的高磷酸鹽、高鈣培養(yǎng)基中加入這些miRNA抑制劑時(shí)，可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子及鈣化程度明顯降低[17]。

代謝性酸中毒在CKD患者中常見。有研究認(rèn)為，尿毒癥大鼠的高氯代謝性酸中毒環(huán)境能抑制動(dòng)脈鈣化的形成[18]；又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，尿毒癥大鼠的動(dòng)脈鈣化和血液pH值程度呈弱相關(guān)性，但與陰離子間隙和強(qiáng)離子間隙有高度正相關(guān)性[19]。在CKD患者中，心血管疾病的炎性標(biāo)志物與血管鈣化的相關(guān)性也受到關(guān)注，有研究認(rèn)為在CKD 3期和4期冠狀動(dòng)脈鈣化與β2微球蛋白、FGF-23、白細(xì)胞介素8和白細(xì)胞介素18相關(guān)，胸主動(dòng)脈鈣化與β2微球蛋白、FGF-23、白細(xì)胞介素18相關(guān)，腹主動(dòng)脈鈣化與β2微球蛋白、FGF-23相關(guān)[20]。

2ESRD動(dòng)脈鈣化治療策略

由于動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈鈣化對(duì)ESRD的重大危害，應(yīng)盡量減輕動(dòng)脈鈣化對(duì)ESRD患者的負(fù)擔(dān)。他汀類藥物降血脂外并沒有有效地延緩ESRD冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展[21]，而在ESRD人群中,對(duì)糖尿病、高血壓、吸煙等危險(xiǎn)因素的控制作用是有限的，以下介紹一些與動(dòng)脈鈣化治療相關(guān)的藥物。

2.1磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑是將磷酸鹽與攝入的食物綁定，增加從糞便的排出。自1980年初以來含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣等得到廣泛應(yīng)用，但因出現(xiàn)的高鈣血癥不良反應(yīng)而限制其發(fā)展。此外，也有研究認(rèn)為來自含鈣的磷粘結(jié)劑中的鈣攝入量與血管鈣化嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。新型磷酸鹽粘結(jié)劑包括司維拉姆，鑭、鈣鎂結(jié)合劑、鐵基磷酸鹽結(jié)合劑等已克服以上缺陷[23]。

2.1.1司維拉姆司維拉姆是一種通常用于替代鈣磷酸鹽結(jié)合劑的離子交換樹脂。司維拉姆已被證明可以降低膽固醇、FGF-23、炎癥標(biāo)志物、C反應(yīng)蛋白和糖化血紅蛋白，并可能改善內(nèi)皮功能[24]。盡管司維拉姆的應(yīng)用可能使ESRD患者生存獲益，但對(duì)于其能否減輕ESRD人群的血管鈣化負(fù)擔(dān)仍存在爭(zhēng)議[25-26]，需要更多的研究去驗(yàn)證。

2.1.2碳酸鑭鑭是一種稀土元素，它作為磷結(jié)合劑，作用與鋁類似，比司維拉姆更有效[27]。CKD患者長(zhǎng)期使用鑭可導(dǎo)致在各器官蓄積，但沒有明顯不良反應(yīng)，類似于司維拉姆，碳酸鑭在ESRD的使用可以降低FGF-23水平[28]。碳酸鑭的療效在很大程度上取決于吞咽前藥丸是否被徹底咀嚼，有研究認(rèn)為碳酸鑭能延緩動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展[29]。

2.2活性維生素D除了降低甲狀旁腺激素，活性維生素D還能刺激胃腸道中的鈣、磷吸收，因此可能會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥和高磷血癥；活性維生素D也減少蛋白尿，增強(qiáng)對(duì)促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)[30]。目前應(yīng)用的活性維生素D藥物是骨化三醇或1,25-二羥維生素D3?；钚跃S生素D可以刺激Klotho和骨橋蛋白在動(dòng)脈壁中表達(dá)，兩者均有助于防止動(dòng)脈鈣化[31]。動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展與活性維生素D的使用是全身的鈣磷累積作用，而不是局部對(duì)動(dòng)脈壁的影響[32]。因此，低劑量的活性維生素D在不增加鈣和磷負(fù)荷的前提下實(shí)際上可能預(yù)防動(dòng)脈鈣化[33]。

2.3擬鈣劑擬鈣劑能激活鈣敏感性受體，從而能抑制甲狀旁腺激素分泌,血清鈣水平不增加，常和活性維生素D及磷酸鹽結(jié)合劑一起用于治療CKD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)。目前，西那卡塞是唯一在臨床應(yīng)用的擬鈣劑藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)的大劑量活性維生素D治療相比，西那卡塞聯(lián)合低劑量活性維生素D治療可降低冠狀動(dòng)脈鈣化和主動(dòng)脈瓣鈣化發(fā)生率[34]。西那卡塞治療也會(huì)降低FGF-23水平[35]。然而，Investigators等[36]在對(duì)3883例血液透析患者經(jīng)過5年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在總體生存率或心血管事件方面的獲益并不明顯。

2.4維生素K天然維生素K有兩種類型：維生素K1多見于綠葉蔬菜和植物油，維生素K2在動(dòng)物、細(xì)菌和發(fā)酵的食品中常見，在體內(nèi)5%～25%的攝取維生素K1可以轉(zhuǎn)換為維生素K2[37]。凝血酶原，凝血因子7、9和10需要維生素K1參與其羧化過程，而骨鈣素和谷氨酸蛋白需要維生素K2。谷氨酸蛋白是一種重要的鈣化抑制劑，在動(dòng)脈鈣化的預(yù)防中發(fā)揮重要作用，有研究認(rèn)為，給血液透析患者補(bǔ)充維生素K2能減少體內(nèi)未活化的谷氨酸蛋白，從而起到預(yù)防動(dòng)脈鈣化的作用[38]。華法林是維生素K拮抗劑，不僅能抑制凝血，長(zhǎng)期使用還能促進(jìn)動(dòng)脈鈣化[39]。維生素K缺乏在ESRD患者非常普遍，未活化的谷氨酸蛋白積累與動(dòng)脈鈣化和病死率的嚴(yán)重性增加相關(guān)[40]。大劑量的維生素K1或K2的攝取能顯著降低血液透析患者處于非活動(dòng)的谷氨酸蛋白量，從而減慢動(dòng)脈鈣化進(jìn)程[38]。另外，一項(xiàng)啟動(dòng)于2013年10月的對(duì)348例積壓液透析患者進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，它用于評(píng)價(jià)維生素K1的補(bǔ)充量(5 mg口服，每周3次)對(duì)動(dòng)脈鈣化的影響，這次試驗(yàn)?zāi)康脑谟跒檠和肝龌颊邔で笠环N廉價(jià)、安全的針對(duì)動(dòng)脈鈣化的預(yù)防或治療方法[12]。

3小結(jié)

心血管疾病的高發(fā)病率和病死率對(duì)ESRD人群是嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)和考驗(yàn)，而動(dòng)脈鈣化容易引發(fā)心血管事件，動(dòng)脈鈣化是一種復(fù)雜的疾病過程，只有更好地了解其發(fā)病機(jī)制才能制訂更好的預(yù)防和治療策略。目前通過大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，關(guān)于ESRD動(dòng)脈鈣化治療包括不含鈣的磷酸鹽結(jié)合劑、低劑量活性維生素D、擬鈣劑、維生素K等，但是需要更多的臨床研究來驗(yàn)證它們?cè)贓SRD人群中預(yù)防和治療血管鈣化的作用，ESRD人群的動(dòng)脈鈣化治療仍任重而道遠(yuǎn)。

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Research Progress on Arterial Calcification of End Stage Renal DiseaseLIUYing,SHIMin,WANGMei-jian. (DepartmentofNephrology,JiangxiCancerHospital,Nanchang330006,China)

Abstract:Patients with end stage renal disease(ESRD) having significant cardiovascular morbidity and mortality is in part due to the development of arterial calcification.New discoveries related to the passive precipitation of calcium and phosphate crystals,the transdifferentiation of vascular smooth muscle cells to osteoblasts,the expression level of miRNAs,and metabolic acidosis continue to reveal the mechanisms involved in the initiation and progression of arterial calcification in ESRD.The currently available treatment options for arterial calcification in ESRD include non-calcium containing phosphate binders,low doses of active vitamin D,calcimimetic agent,vitamin K and so on.Here is to make a review of the research progress of arterial calcification in ESRD.

Key words:End stage renal disease; Arterial calcification; Pathogenesis; Treatment strategies

收稿日期：2014-11-10修回日期:2015-03-06編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.015

中圖分類號(hào)：R692.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3304-03