曹　江，喬海燕(綜述)，孫永剛(審校)

(濰坊市中醫(yī)院婦科，山東 濰坊 264100)

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癌癥生存者生育問題

曹江，喬海燕(綜述)，孫永剛(審校)

(濰坊市中醫(yī)院婦科，山東 濰坊 264100)

摘要：癌癥治療手段的進步極大提高了患者的生存率，因此關注生存者相關問題變得很重要。在過去的數十年，針對癌癥生存者的生殖技術取得了長足進步，針對這些進步作一討論有助于改善癌癥治療結束后幸存者的生殖健康，而患者對癌癥治療后生殖健康的了解是生存者獲得高質量生活的關鍵。該文闡述了惡性腫瘤的治療方法對患者的生殖功能的損害，以及國內外目前可以使用的生殖保護措施，以期為癌癥患者的生殖健康提供防護和治療參考。

關鍵詞：生殖健康；生殖保護；妊娠

隨著醫(yī)療技術的進步,腫瘤患者的轉歸和預后已經取得了較大的改善。盡管新的治療模式不斷涌現，但大部分癌癥患者的治療仍由手術、放射治療、化學治療及這些模式的組合而成。年輕的癌癥患者在接受放療和化療過程中所造成的生殖毒性是導致其不孕不育的主要原因。在治療的基礎上,如何保證年輕患者的生育力應引起腫瘤學、生殖醫(yī)學、放射醫(yī)學及基礎醫(yī)學等多學科的重視。美國生殖醫(yī)學會和美國臨床腫瘤協(xié)會均推薦對癌癥患者進行生殖力保護方面的探討[1]。本綜述的目的是為癌癥患者提供治療前后生殖能力保護及降低生殖風險方面的咨詢。

1女性癌癥生存者

在過去的15年，生育年齡段的女性癌癥患者以每年1%的速度增長，而病死率卻以每年1%~2%的速度下降[2]。很多治療措施具有生殖毒性，可引起生殖能力下降、卵巢早衰，甚至不育，極大影響了生存者的生活質量。針對這一問題，與癌癥患者進行討論有助于提高患者對生殖能力保護的認識。但由于相關知識的匱乏，很少有腫瘤學專家向生殖年齡段的女性指出治療相關的生殖毒性，并提供生殖保護指導[3-4]。

1.1癌癥治療相關的生殖風險

1.1.1放化治療主要通過影響卵巢中卵泡發(fā)育而損害生殖功能。卵泡發(fā)育過程包括原始卵泡、初級卵泡、次級卵泡及成熟卵泡4個階段。放療是治療癌癥的有效手段，卵巢對射線高度敏感，2~4 Gy的照射量即可引起半數以上的原始卵泡死亡。卵巢的損傷程度與卵巢距離照射野的遠近、總照射劑量及單次劑量密切相關，單次高劑量照射比多次小劑量分割照射對卵巢的損傷大。子宮頸癌、陰道癌、直腸癌、低位脊椎腫瘤及霍奇金淋巴瘤進行盆腔放療時，卵巢的射線暴露不可避免[5]。其他部位的照射，如顱腦放療引起的下丘腦、腺垂體的損害可誘發(fā)多種內分泌腺病，其中促性腺激素、促腎上腺皮質激素及甲狀腺刺激素的缺乏[6]可直接損傷女性的生殖能力。盡管部分女性在盆腔和(或)腹部放療后仍能受孕，但發(fā)生流產及低出生體質量嬰兒的風險極高。這些并發(fā)癥可能與盆腔放療引起的子宮內膜變薄、宮腔狹窄及血供減少等有關?；熕幬镏饕槍焖僭鲋车募毎[瘤細胞、卵泡細胞均屬快速增殖細胞，因此卵泡細胞的損傷不可避免。目前對化療藥物中烷化劑的生殖毒性的研究最多。該類制劑可引起DNA復制、轉錄過程的錯誤，以及細胞周期停頓，還可引起卵巢皮質纖維化及卵巢血供損傷[7]。

1.1.2生物制劑生物制劑是一類相對較新的抗癌制劑，靶向針對特定受體、生長因子及細胞信號傳導過程而發(fā)揮抗癌作用。研究表明，該類藥物的生殖毒性是制劑特異性的，而非該類藥物的共同特點[8]。如基因泰克公司研制的貝伐單抗(一種針對血管內皮生長因子的靶向制劑)可誘導絕經[9]、高概率的急性卵巢衰竭和低概率的卵巢功能恢復[10]；而注射用曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)(一種針對人表皮生長因子受體2的靶向制劑)并不會增加卵巢衰竭的發(fā)生率[11]。甲磺酸伊馬替尼(一種治療慢性白血病的酪氨酸激酶抑制劑)在保護或損害卵巢功能方面有結果相反的報道[12-13]。隨著新型生物制劑研發(fā)和上市種類的增加，有理由相信會有更多涉及這一類藥物生殖功能方面的研究。

1.2生殖能力保護的選擇癌癥治療相關的生殖無能極大地影響了幸存者的生活質量[14]。美國癌癥協(xié)會推薦生殖能力保護[1]，并在2013年更新了這一指南[15]，而精子、卵母細胞及胚胎凍存作為標準實踐獲得推薦。

1.2.1胚胎凍存試管嬰兒因年齡不同，這一技術的成功率為15%~39%，年輕患者凍存成功率>90%[16]。這一技術主要包括受控卵巢刺激、卵子復蘇、受精、胚胎發(fā)育、胚胎凍存及融解等步驟。受控卵巢刺激指在月經周期的第2~3日開始應用促性腺激素，并連用10~12 d，這一過程中發(fā)生卵巢過度刺激綜合征的概率為1%~10%[16]。對激素敏感的腫瘤如乳腺癌來說，他莫昔芬、來曲唑等藥物在繼續(xù)阻斷雌激素對乳腺組織刺激作用的同時并不會明顯影響卵巢功能，因此患者無需擔心正在進行的腫瘤內分泌治療會影響生育成功率。經陰道超聲引導進行卵子復蘇，受精多推薦卵子胞漿內注射技術，一旦受精成功則繼續(xù)體外培養(yǎng)直至胚胎凍存。當患者有受孕意愿且子宮內膜條件適當、腫瘤治療結束、病情穩(wěn)定時可考慮凍存胚胎融解，經多普勒超聲引導受精卵植入子宮開始孕育過程。

1.2.2卵子凍存玻璃化卵子凍存技術(一種可瞬間達到凍存溫度，但不形成對卵子有破壞作用的冰晶的技術)的應用，使卵子的凍融成功率達90%~95%,卵子移植的受孕成功率達50%~65%[17-19]。經卵子凍存技術出生的嬰兒在圍生期結局、先天異常等方面與自然受孕或胚胎凍存技術出生的嬰兒相比，無明顯不同[20]。卵子凍存過程除無受精步驟外，與前述胚胎凍存過程相同，不良反應發(fā)生類型及概率亦類似于前述技術。卵子凍存技術的優(yōu)勢在于為癌癥確診時尚無配偶的女性患者提供生育機會。

1.2.3卵巢組織凍存與初潮前患者生殖力保護因倫理學的限制，受控卵巢刺激并不適用于初潮前的女性患者，因而也就無法進行胚胎或卵子凍存。卵巢組織凍存指移除部分卵巢皮質或切除整個卵巢進行凍存，當患者治療結束有生育意愿時再行自體移植。但這一技術屬試驗性選擇，青春期前女童或無法推遲生殖毒性治療的患者可考慮應用這一技術。自2000年第1例應用卵巢組織凍存技術的嬰兒出生后，又有13例應用卵巢皮層凍存技術出生的嬰兒被報道[21]。自體移植卵巢功能恢復的時間為4~7年[22]。但對于部分病種如白血病、淋巴瘤來說，應用這一技術，卵巢存極高度潛在受侵風險，自體移植有可能成為復發(fā)的根源。

1.2.4其他技術選擇促性腺激素釋放激素類似物或其拮抗劑可降低卵巢早衰的風險，但化療期間應用這一策略尚存在爭議，甚至有報道其對放療所引起的生殖毒性無效。拒絕或無法行生殖力保護的患者可考慮“第三方生殖(指第三方提供卵子或精子)”。另外也可通過收養(yǎng)的方式實現建立完整家庭的愿望，但癌癥在大部分國家被視為不可治愈的疾病，因此癌癥患者收養(yǎng)成功的可能性不大。

2男性癌癥生存者

隨著生育年齡段的男性癌癥生存者的不斷增加，其生殖問題變得愈加重要。據估算，有2/3的生存者可發(fā)生生殖細胞功能失調[23]。考慮到精子凍存的可行性與安全性，癌癥治療開始前有必要探討生殖保護問題[1]。

2.1不育的原因男性癌癥患者不育與放療、化療、手術等治療手段及生殖器官自身癌變有關。睪丸及血液系統(tǒng)的惡性腫瘤是影響精子質量的最常見癌癥原因。這些系統(tǒng)的癌癥在確診前，部分患者已存在精液參數異常，而精液參數異常的男性發(fā)生此類腫瘤的風險也較高[24]。一項調查表明，50%的睪丸癌患者患有少精癥，10%的患者患有無精癥[25]。造成這一結果的原因是多方面的，包括腫瘤分泌的因子對生精過程的干擾，霍奇金淋巴瘤T細胞亞群平衡失調以及陰囊局部溫度過高等[26]。

2.1.1放化療及保護措施化療藥物可直接干擾生精干細胞。影響男性生育能力的化療藥物包括烷化劑、鉑類制劑等，化療方案的所使用劑量也影響生育能力?；羝娼鹆馨土鰬肕OPP方案(氮芥+甲基芐肼+長春新堿+潑尼松四聯(lián)方案已被摒棄)可100%的引起無精癥，而應用ABVD方案(阿霉素+長春新堿+博萊霉素+氮烯咪胺)1年，無精癥的發(fā)生率為10%[27]。骨髓移植后生育能力的恢復取決于移植前的預處理方案:單獨應用環(huán)磷酰胺預處理，90%男性的精子產量可以恢復正常；而環(huán)磷酰胺聯(lián)合馬法蘭或塞替哌預處理，精子產量恢復的概率約為50%；應用環(huán)磷酰胺+全身照射的預處理方案治療4年后，無精癥的恢復率只有17%[28]。睪丸受到直接照射或散射線的影響后，其生精能力可明顯下降。0.35 Gy照射量可引起可逆性無精癥，20 Gy照射量可引起持久性無精癥，>20 Gy照射量可引起睪丸致死性損傷。前列腺癌20 Gy、直腸癌50 Gy體外照射時由于散射線影響，睪丸生精能力明顯下降，但前列腺癌內照射時卻不會損傷性腺[29]。另外，顱腦放療時，因垂體功能受損而引起的繼發(fā)性性腺功能減退也會影響性腺的生精能力。最后，放化治療可直接損傷睪丸leydig細胞(一種分泌雄激素的間質細胞)，導致低睪酮血癥，造成患者性欲低下。

即使是極低量的散射線對睪丸的損傷也是很大的，放療時睪丸的鉛擋可有效保護睪丸的生殖能力。化療對快速增殖細胞敏感，因此化療前應用性激素抑制生殖細胞的分裂活力也可提高睪丸的生殖力。理論上通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸，可使生精細胞可進入一個相對不敏感的狀態(tài)，但人體試驗并未證實其可帶來生殖力保護方面的益處。

2.1.2手術前列腺癌、膀胱癌及直腸癌等采用根治性盆腔手術時可能影響精子的產生與輸送。如前列腺癌根治術常需切除膀胱和精囊，生殖管道的完整性常遭到破壞。腹膜后淋巴結清掃有損傷控制射精功能的交感神經的可能，引起不射精或逆行射精。熟練掌握解剖毗鄰關系可使術后逆行射精的風險降低5%[30]，應用擬交感藥物可使部分患者恢復正常的射精功能。睪丸腫瘤或腫瘤浸潤睪丸需要行單側或雙側睪丸切除術的患者，手術前行精液保存是保護生殖力的最佳措施。

2.2解決之道精液凍存是生殖力保護的金方法。對射精障礙的患者可通過陰莖振動刺激或電射精法實現順行射精而獲得精液，但這兩種方法都需要有完整的射精反射弧存在。陰莖振動刺激簡單、無創(chuàng)，無需麻醉，順行射精成功率在80%左右[31]；電射精法是將裝有電極的尿道探子從肛門插入，刺激精囊、前列腺以獲取精液，這一技術需要麻醉，且逆行射精的發(fā)生率較高，其獲取的精子的活力低于陰莖振動刺激法。若獲取的精液中精子的活力、計數等均符合要求，則分成幾個等份進行凍存，時機合適時則可在門診進行子宮內人工授精。另外，也可經皮開放睪丸、附睪精子提取術獲得精液，這一技術可使大約40%的無精癥患者獲得精子[32]。顯微鏡下附睪取精術通?？梢垣@取比經皮技術更多數量的精子。目前放化治療后生殖力的恢復主要是指射精后所獲得的精子數目的恢復，并不是指上述精子提取法所獲得的精子數目。通過更先進和侵入性技術可獲取更多數目的精子，這樣會有更多男性患者實現生育夢想。

通常認為12~14歲是生精開始的年齡，在此之前的男童患者無法應用上述方法進行生殖力保存，而睪丸組織冷凍的方法也不適用。目前，在獲取男童患者生精干細胞后可通過以下方法進行生殖力保存的嘗試:①生殖毒性治療結束后將生精干細胞移植回睪丸；②體外培養(yǎng)以獲得精子；③三維基質細胞培養(yǎng)。

3結語

癌癥治療的進步以使人們關注的焦點從癌癥轉移到生存者相關問題。考慮到生育對生活質量的影響、當前配子獲取及凍存技術的可行性，所有生育年齡段患者均應在癌癥治療開始前咨詢生育力保護及生殖毒性治療帶來的不良后果。隨著年輕育齡患者癌癥確診后5年生存率的上升，保留生育功能的治療方案、減少藥物導致的不孕風險、可能出現的妊娠并發(fā)癥、癌癥復發(fā)對妊娠的影響以及保留卵巢功能的措施均是腫瘤生殖學亟需解決的問題。

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Fertility Issues in Cancer SurvivorshipCAOJiang,QIAOHai-yan,SUNYong-gang. (Departmentofobstetrics,YiduCentralHospitalAffiliatedtoWeifangMedicalCollege,Qingzhou262500,China)

Abstract:With the advancement of diagnosis and treatment of cancer，the survival rate is improving,therefore the survivor related issues have become important. Reproductive technologies aiming at cancer survivors have been improving over the past decades,the discussion about the issue are helpful for survivor′s reproductive health after cancer treatment,and understanding the reproductive health is the key to improve the quality of life of the survivors.Here elucidates the damage of reproductive health caused by the treatments of malignant tumors and the applicable fertility preservation measures at home and abroad,so as to provide preventive and therapeutic suggestions for reproductive health of the cancer patients.

Key words:Reproductive health; Fertility preservation; Pregnancy

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-01-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.019

中圖分類號:R730.59

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3315-03