·綜述·

治療丙肝藥物索非布韋的研究進(jìn)展

葉騰飛1，卞曉嵐1，朱利明2*

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院藥劑科，上海 200020；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011)

[摘要]索非布韋(sofosbuvir，SOF)是全球首個無需同時使用干擾素即可實現(xiàn)全口服治療丙肝的藥物，為丙型肝炎病毒(HCV)特異性NS5B聚合酶的核苷抑制劑。臨床試驗表明，SOF和利巴韋林二聯(lián)全口服方案可用于治療基因2型、3型HCV的感染，用藥12周總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)為50%～78%。SOF聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林可用于基因1型和4型HCV的感染，用藥12周的SVR達(dá)90%。SOF因其服用簡便，治愈率高，不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點，使其極有可能成為“重磅炸彈”型藥物。

[關(guān)鍵詞]索非布韋；肝炎，丙型；投藥，口服；病毒學(xué)應(yīng)答；臨床試驗；綜述

[中圖分類號]R978.7，R512.63[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150514

作者簡介葉騰飛(女)，碩士，藥師.

[收稿日期]2014-12-04

Research progress in sofosbuvir for the treatment of hepatitis C

YE TengFei1，BIAN XiaoLan1, ZHU LiMing2*(1.Department of Pharmacy, Luwan Branch of Ruijin Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200020, China；2. Department of Pharmacy, Shanghai Ninth People’s Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200011, China)

ABSTRACT[]Sofosbuvir (SOF),a novel hepatitis C virus (HCV) nucleoside analog NS5B polymerase inhibitor,might be the first drug on the globe that achieved an INF free all-oral regimen in the treatment of chronic HCV infection.Clinical trials indicated that SOF combined with ribavirin could be used for the treatment of chronic hepatitis C(CHC) patients with genotypes 2 and 3 infections.Twelve weeks after medication,overall sustained virological response (SVR) was 50%-78%.SOF combined with peginterferon (PEG-IFN) and ribavirin could be used for the treatment of CHC patients with genotypes 1 and 4 infections,and 12 weeks after medication,SVR was as high as 90%. Having the features of easy administration,high cure rate and low rate of adverse reactions,SOF will be likely to be the most potent “blockbuster” type drug for the treatment of the disease.

[KEY WORDS]sofosbuvir; hepatitis C; administration,oral; virological response; clinical trails; review

[Pharm Care Res，2015，15(5): 370-373]

E-mail：yetengfei_1987@163.com

*通信作者(Corresponding author)：朱利明， E-mail:zhulm1963@163.com

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)是引起慢性肝炎的主要病原體之一，主要通過血液傳播。據(jù)WHO統(tǒng)計，目前全球約1.95億人感染HCV，且呈全球性流行[1]。未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的病死率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加，對病人的健康和生命危害極大。

HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[干擾素α(interferon alfa，IFNα)或聚乙二醇干擾素α(peginterferon alfa，PEG-IFNα)聯(lián)合利巴韋林(RBV)] 價格昂貴、藥品不良反應(yīng)(ADRs)大，用于治療基因2型和3型HCV感染者，持久病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)為80%，而對基因1型HCV感染者的SVR只有約50%[2]。 為了取代目前常用的干擾素注射療法，全球治療慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)市場相繼出現(xiàn)了替拉瑞韋、波普瑞韋、司普瑞韋、索非布韋，前三者是HCV非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A絲氨酸蛋白酶(HCV-NS3/4A serine protease，HCV-NS3/4A SP)抑制劑，適用于基因1型HCV感染，需要與PEG-IFNα和RBV聯(lián)合應(yīng)用[1,2]；索非布韋(sofosbuvir，SOF)是已上市的針對HCV NS5B RNA聚合酶的第一個藥物。該聚合酶負(fù)責(zé)HCV的RNA鏈的復(fù)制，在病毒基因復(fù)制、HCV在宿主細(xì)胞中的增殖是絕對必需的[3]。SOF由美國吉利德(Gilead)公司開發(fā)，商品名Sovaldi。2013年12月，美國FDA批準(zhǔn)SOF聯(lián)合RBV用于治療基因2型和3型HCV感染，SOF聯(lián)合PEG-IFNα和RBV，則可用于基因1型和4型CHC初治病人的治療。

1作用機(jī)制

NS5B RNA聚合酶是HCV 復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶， 是從單鏈病毒RNA 合成雙鏈RNA 所必需的。研究表明，SOF是一種核苷酸前藥，在細(xì)胞內(nèi)代謝形成的活性尿苷三磷酸類似物 (GS-461203)，它通過NS5B聚合酶可摻入至HCV RNA，從而導(dǎo)致HCV基因組復(fù)制終止。文獻(xiàn)報道，GS-461203對基因1b，2a，3a和4a型HCV-NS5B聚合酶的 IC50值為0.7～2.6 μmol/L。人類細(xì)胞中不表達(dá)與NS5B 聚合酶功能相近的酶， 使針對該靶點的抑制劑具有良好的選擇性[4]。

2藥動學(xué)

在一項健康成年志愿者參加的臨床試驗中，受試者口服單劑量SOF，SOF和主要代謝產(chǎn)物GS-331007的血漿濃度分別在服藥后0.5～2 h和2～4 h達(dá)峰值。對基因1型至基因6型HCV感染者，SOF和RBV(有或無PEG-IFNα參與) 聯(lián)合給藥后，SOF和GS-331007的穩(wěn)態(tài)AUC0～24分別為969 ng·h·ml-1和 6790 ng·h·ml-1。與健康志愿者單次給藥比較，HCV感染者用藥后SOF的 AUC0～24高60%，而GS-331007的AUC0～24下降39%。在200～1200 mg范圍內(nèi)，SOF和GS-331007的AUCs與給藥劑量成正比。SOF血漿蛋白結(jié)合率為61%～65%，但GS-331007的蛋白結(jié)合率低。高脂飲食不影響SOF的峰濃度(cmax)和AUC0～inf(即從給藥到所有原形藥物全部被消除的血藥濃度曲線下面積)，不必考慮食物會影響其吸收。SOF在肝臟代謝生成活性尿苷三磷酸類似物GS-461203，代謝激活途徑包括羧酸酯基部分被人組織蛋白酶A(Cat A)或羧酸酯酶1(CES 1)催化水解，以及氨基磷酸酯被組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白1(HINT 1)裂解，然后由嘧啶核苷酸生物合成途徑介導(dǎo)的磷酸化。去磷酸化后生成失活核苷酸代謝物GS-331007，它不能被有效地再磷酸化，故無體外抗HCV活性。腎臟是該藥主要排泄器官，口服400 mg的SOF后，分別有80%經(jīng)尿液(主要為GS-331007)排出體外，14%經(jīng)糞便排出體外。SOF和GS-331007的終末半衰期(t1/2)分別為0.4和 27 h[4]。

3體外抗病毒活性

在HCV復(fù)制子分析中，SOF對1a、1b、2a、3a或4a基因全長復(fù)制子和2b、5a或6a基因編碼的NS5B嵌合1b復(fù)制子的 EC50值為0.014～0.11 μmol/L。SOF對臨床分離株的NS5B基因序列嵌合復(fù)制子，基因1a型、1b型、2a型和3a型的EC50值分別為0.062、0.102、0.029和0.081 μmol/L。在感染病毒分析中，SOF對基因1a、2a型HCV的EC50值分別為0.03和0.02 μmol/L[4]。

4耐藥性

體外實驗發(fā)現(xiàn)，基因S282T突變與SOF耐藥密切相關(guān)，而接受臨床治療的病人并未檢測出S282T突變。文獻(xiàn)報道， 41例初治失敗的基因3型HCV感染者，2例檢測出V321A突變，6例檢測出L159F突變；但體外實驗中并未發(fā)現(xiàn)這兩種突變會引起SOF的耐藥。因此目前臨床上HCV基因突變在耐藥機(jī)制上的作用尚不明確[5]。

5臨床研究

已報道的SOF的臨床Ⅲ期試驗主要有NEUTRINO、FISSION、POSITRON、FUSION、VALENCE。

NEUTRINO試驗中納入327例未經(jīng)治療的HCV感染者，其中基因1型占89%、基因4型為9%、基因5型和6型共2%。SOF(400 mg，po，qd)聯(lián)合PEG-IFNα(180 μg，sc，每周1次)和RBV[1000 mg/d(體重<75 kg)或1200 mg/d(體重≥75 kg)，po，分2次服用]治療HCV感染者，療程12周，SVR達(dá)90%以上；而標(biāo)準(zhǔn)治療方案的SVR僅為 60%。亞組分析發(fā)現(xiàn)，SOF+IFN+RBV三聯(lián)方案對基因1型HCV感染者的SVR為89%，對基因4型HCV感染者的SVR為96%，1個基因5型和6個基因6型感染者全部獲得了SVR。多元回歸模型分析表明，肝硬化和非CCIL28B基因型與低SVR密切相關(guān)，無肝硬化者SVR為92%；肝硬化者SVR為80%，CCIL28B基因型病人的SVR為98%；非CCIL28B基因型病人的SVR為87%。不同種族SVR沒有實質(zhì)性差異，黑人為87%；西班牙或拉丁美洲人為91%。深度測序并沒有發(fā)現(xiàn)與SOF耐藥有關(guān)的S282T突變，研究提示聯(lián)合方案的安全性好，ADRs均可耐受[6]。

FISSION試驗為一項隨機(jī)、對照試驗，納入499例未經(jīng)治療的、基因2型和3型HCV感染者，分為兩組，一組病人給予SOF(400 mg，po，qd)聯(lián)合RBV(體重<75 kg 為1000 mg/d；體重≥75 kg為1200 mg/d，po，分2次服用)共12周；另一組病人給予PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV(800 mg/d，po，分2次服)共24周，評價這兩種治療方案的療效。結(jié)果顯示，在治療結(jié)束后12周，兩組的SVR均為67%，回歸分析表明SOF聯(lián)合RBV治療組，無肝硬化的基因2型HCV感染者與高SVR密切相關(guān)。同時亞組分析發(fā)現(xiàn)，SOF+RBV治療基因2型HCV感染者的SVR明顯高于基因3型HCV感染者，分別為97%和56%；而PEG-IFNα-2a+RBV治療基因2型和3型HCV感染者的SVR分別為78%和63%[6]。但SOF+RBV治療組的ADRs較少。

POSITRON試驗為一項隨機(jī)(3∶1 隨機(jī)分組)、雙盲、安慰藥對照試驗，納入者為未經(jīng)治療的基因2型或3型HCV感染者，這些病人以前因不能忍受IFN的ADRs而終止治療，或有IFN禁忌證的及不愿用IFN治療的病人。最終207名病人被隨機(jī)分配入接受SOF聯(lián)合RBV治療組，71名病人進(jìn)入安慰劑組，劑量同F(xiàn)ISSION試驗，療程12周。結(jié)果顯示，治療組總體SVR為78%，而安慰劑組的總體SVR為0%；亞組分析發(fā)現(xiàn)基因3型CHC病人的SVR比基因2型CHC病人低，伴肝硬化的CHC病人的SVR比無肝硬化病人低；最常見的ADRs主要有頭痛、乏力、惡心和失眠，但SOF的中斷用藥比率低，為1%～2%[7]。

FUSION試驗為一項隨機(jī)雙盲試驗，納入201例既往用包含IFN方案治療無效的基因2型和3型HCV感染者，評價SOF聯(lián)合RBV 治療12周(n=103) 和16 周(n=98)的各自療效。結(jié)果顯示，SOF聯(lián)合RBV治療12周的總體SVR 為50%，其中，基因2型HCV感染者為82%，基因3型HCV感染者為30%，而治療16周組的總SVR 為73%，其中，基因2型者為89%，基因3型者為63%，提示針對該病人人群，16周的治療方案更有效。亞組分析同樣發(fā)現(xiàn)，基因3型CHC病人的SVR比基因2型CHC病人低，伴肝硬化病人的SVR比無肝硬化病人低。常見ADRs為頭痛、乏力、惡心和失眠，SOF的停藥率為1%～2%[7]。

VALENCE試驗中共納入了419名基因2型和3型CHC病人(91例基因2型+328例基因3型)，其中包含了未經(jīng)治療和既往PEG治療未達(dá)到SVR的病人。原試驗設(shè)計是按4∶1隨機(jī)方法將91例基因2型病人和328例基因3型病人分別納入到SOF聯(lián)合RBV治療組和安慰劑組，療程12周。但期間FUSION臨床試驗的數(shù)據(jù)明顯表明，療程超過12周的SOF方案對基因3型CHC病人有益，故該試驗即被揭盲，試驗方案最終更改成：所有基因2型HCV感染者繼續(xù)原先計劃治療12 周，大部分基因3型HCV感染者(n=250)治療時間延長至24 周，但小部分基因3型HCV感染者(n=11)，在更改方案前已經(jīng)結(jié)束了12周的治療(SVR僅為27%)，就不再延長至24周。該試驗結(jié)果表明，SOF+RBV治療基因2型HCV感染者12周，總SVR為93%(68/73)，治療基因3型HCV感染者24周，總SVR為85%(213/250)。亞組分析提示，伴肝硬化和無肝硬化的基因3型CHC病人的SVR分別為68%和91%。最常見的ADRs是頭痛、乏力和瘙癢。因此，對基因2型CHC病人，SOF聯(lián)合RBV治療12周就夠了；而對基因3型CHC病人SOF聯(lián)合RBV治療24周是合適的，治療時間延長，可提高SVR[5]。

6安全性

SOF的安全性評估主要是根據(jù)上述5大臨床試驗ADRs數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，最常見ADRs是頭痛、疲乏、惡心、失眠和中性粒細(xì)胞減少。因嚴(yán)重的ADRs中斷SOF治療的比率低，為1%～2%。

7藥物相互作用

SOF是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，腸道P-糖蛋白強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平、利福噴汀或貫葉連翹可能降低SOF血漿濃度而導(dǎo)致治療作用減弱，應(yīng)避免合用，SOF不應(yīng)與腸道P-糖蛋白強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用。另外，SOF與卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥或奧卡西平等共同給藥均可降低SOF的血藥濃度，從而影響SOF的治療作用，不推薦他們與SOF合用[4]。

總之，SOF作為第一個以HCV NS5B RNA聚合酶為靶點的藥物，臨床試驗已表明， SOF聯(lián)合RBV有/無PEG-IFNα-2a對不同基因型HCV感染者的療效，特別對基因1型和4型CHC病人，SOF聯(lián)合IFN和RBV三聯(lián)方案SVR可高達(dá)90%以上，對基因2型和3型CHC病人，它是第一個與RBV組合治療的全口服藥物。此外，SOF服用簡單，耐受性好，相信將其作為聯(lián)合抗病毒治療方案的一部分，一定能夠積極應(yīng)對CHC感染。

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[修回日期]2015-08-09

[本文編輯]貢沁燕