·論著·

對神經(jīng)內(nèi)科多發(fā)性硬化癥病人糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的藥學(xué)服務(wù)

胡曦丹1,2，何金鳳3，王琲2，萬思慧1,2，王卓2*，于鋒1*

(1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，南京 211198；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，合肥 230031)

[摘要]目的：探索神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師工作新切入點(diǎn)，為多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)病人提供藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素合理用藥。方法：臨床藥師通過參與MS病人的診療過程，開展糖皮質(zhì)激素使用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，總結(jié)和建立對此類病人的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，并在典型病例中進(jìn)行應(yīng)用和評價(jià)。結(jié)果：臨床藥師在神經(jīng)內(nèi)科開展MS病人糖皮質(zhì)激素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)可在用藥指征把握、具體品種選擇、用法用量確定及用藥監(jiān)護(hù)等方面發(fā)揮作用，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素安全、有效地使用，也使得臨床藥師在神經(jīng)內(nèi)科工作模式得以補(bǔ)充。結(jié)論：MS病人大量使用糖皮質(zhì)激素，需要特殊用藥監(jiān)護(hù)，是臨床藥師在神經(jīng)內(nèi)科開展藥學(xué)服務(wù)的新切入點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師；多發(fā)性硬化癥；糖皮質(zhì)激素；藥學(xué)服務(wù)

[中圖分類號]R744.51,R977.11[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150505

作者簡介胡曦丹(女)，碩士生.

[收稿日期]2014-10-15

Pharmaceutical care for the patients with multiple sclerosis treated with glucocorticoid in the Department of Neurology of the hospital

HU XiDan1,2,HE JinFeng3,WANG Bei2,WAN SiHui1,2,WANG Zhuo2*,YU Feng1*(1. Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,China；2. Department of Pharmacy,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433，China；3. Department of Pharmaceutics,School of Pharmacy,Anhui University of Traditional Chinese Medicine,Hefei 230031，China)

ABSTRACT[]Objective: To explore new access for clinical pharmacists in the Department of Neurology, offer pharmaceutical care for multiple sclerosis (MS) patients treated with glucocorticoid, and promote rational medication of glucocorticoid clinically. Methods: Through direct involvement in the process of diagnosis and treatment of MS patients, clinical pharmacists performed pharmaceutical monitoring in the application of glucocorticoid, summarized and established the mode of pharmaceutical monitoring for such kind of patients, and more importantly evaluate the practical application of the drug in typical cases. Results: In pharmaceutical care for the patients with MS treated with glucocorticoid, clinical pharmacists could play an important role in the recognition of indications, the selection of drugs, as well as the determination of drug dosage and administration, thus enhancing the safety and efficacy of glucocorticoid, and facilitating clinical pharmacists to have another supplementary method of pharmaceutical care in the Department of Neurology. Conclusion: In the treatment of the disease, MS patients consumed a large amount of glucocorticoid, which required special pharmaceutical monitoring. For this reason, it came to be a new access for clinical pharmacists in pharmaceutical care.

[KEY WORDS]clinical pharmacists; multiple sclerosis; glucocorticoid; pharmaceutical care

[Pharm Care Res，2015，15(5): 339-342]

E-mail: yunduan702914@126.com

*通信作者(Corresponding author)： 王卓, E-mail： wangzhuo088@163.com;于鋒，E-mail：yufengcpu@163.com

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫性疾病，是CNS脫髓鞘疾病中最常見、最主要的疾病，具有癥狀和體征的空間多發(fā)性(DIS)和病程的時(shí)間多發(fā)性(DIT)的特點(diǎn)[1-3]。其臨床特征為發(fā)作性視神經(jīng)、脊髓和腦部的局灶性障礙。因其有較高的發(fā)病率、慢性病程和青壯年易患而備受重視。MS急性期的治療可使用大劑量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)，療程持續(xù)一個(gè)月，甚至更長。然而大量使用GC可引起許多藥品不良反應(yīng)(ADRs)，藥物相互作用也極其明顯，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)(2011)23號文中指出，GC臨床適應(yīng)證較廣，但臨床應(yīng)用隨意性較大，未嚴(yán)格按照適應(yīng)證給藥情況較為普遍，臨床急需相關(guān)醫(yī)務(wù)人員對其使用進(jìn)行監(jiān)督和規(guī)范化指導(dǎo)。臨床藥師作為臨床治療團(tuán)隊(duì)的一員，應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)技術(shù)特長，保障合理用藥。因此神經(jīng)內(nèi)科的臨床藥師，除關(guān)注腦卒中等常見疾病外，也可對MS病人以GC的合理應(yīng)用為切入點(diǎn)，開展臨床藥學(xué)工作。本文對MS病人GC應(yīng)用的藥學(xué)服務(wù)進(jìn)行探討。

1藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn)

對于MS病人的藥學(xué)服務(wù)，應(yīng)是針對病人個(gè)體化的、全面、動(dòng)態(tài)而規(guī)范化的過程。一般來說包括治療前的評估、治療中的服務(wù)以及病人出院教育及隨訪建議三個(gè)主要階段。

1.1治療前評估MS入院病人多處于急性發(fā)作期，GC作為急性期首選藥物使用之前，應(yīng)對病人進(jìn)行治療前評估，以判斷GC用藥指征，明確服務(wù)側(cè)重點(diǎn)。只有對病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層，制定個(gè)體化給藥方案，才能確保合理用藥，預(yù)防ADRs。對有GC適應(yīng)證的MS病人，(1)如為特殊人群(兒童、妊娠和哺乳期婦女)和存在禁忌證的人群(如嚴(yán)重精神病史、嚴(yán)重高血壓、活動(dòng)性消化道潰瘍、未能用抗菌藥物控制的病毒和細(xì)菌感染等)，必須權(quán)衡利弊，決定是否應(yīng)用GC，如決定用GC必須進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)服務(wù)。(2)對不屬于上述人群的其他病人進(jìn)行高危風(fēng)險(xiǎn)評估，對其中的高危人群(如庫欣綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病、高血壓、消化性潰瘍、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和存在感染風(fēng)險(xiǎn)等)，進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)服務(wù)，在積極治療原發(fā)疾病的同時(shí)，密切監(jiān)護(hù)病人病情，預(yù)先給予一定干預(yù)措施，最大限度避免ADRs；對非高危人群進(jìn)行常規(guī)藥學(xué)服務(wù)。具體監(jiān)護(hù)方法詳見1.2。

1.2治療過程中的藥學(xué)服務(wù)確保用藥劑量、方法、療程合理性，關(guān)注有無潛在的藥物相互作用，對藥物療效進(jìn)行評價(jià)。GC在臨床短期大劑量使用，尤其是靜脈快速給予大劑量時(shí)，可發(fā)生全身性的過敏反應(yīng)，包括面部腫脹、蕁麻疹、胸悶氣短、喘鳴等，長期(>1年)或大劑量治療過程中可誘發(fā)糖尿病、高血壓、消化道潰瘍、體重加重、感染、骨質(zhì)疏松、骨折、骨壞死及肌肉、眼及神經(jīng)精神系統(tǒng)的ADRs[4]。大劑量使用過程中還可能出現(xiàn)短期的、與劑量相關(guān)的心境障礙[5]，包括焦慮、失眠、易激惹、神經(jīng)癥和思維判斷能力改變等。在用藥過程中臨床藥師需配合其他醫(yī)務(wù)人員，密切監(jiān)測控制，對相應(yīng)病人實(shí)施必要的藥學(xué)服務(wù)，避免GC不良事件的發(fā)生。

1.2.1查房詢問查房中觀察病人肌力恢復(fù)情況，確定GC療效；詢問、觀察病人有無精神興奮癥狀，如焦慮、失眠，有無皮膚瘙癢、嘔血、黑便、胃部不適癥狀，是否出現(xiàn)四肢、兩肋、胸背部的酸痛無力或出現(xiàn)入院后才發(fā)生的發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀，以判斷是否出現(xiàn)相關(guān)ADRs。

1.2.2密切監(jiān)測相關(guān)檢查及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)記錄病人血糖、血脂、血壓波動(dòng)情況及肝、腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)(尤其鈉、鉀離子)改變等，尤其合并糖尿病、高血壓、高血脂、其他心血管疾病、活動(dòng)性消化道潰瘍、感染及肝、腎功能異常者，需密切監(jiān)護(hù)，權(quán)衡收益-風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可建議停藥。

1.2.3預(yù)防ADRs的措施使用GC時(shí)可酌情采取如下措施：住院期間予以低鈉、高鉀、高蛋白飲食；補(bǔ)充鈣劑和維生素D，尤其50歲以上絕經(jīng)婦女；對消化道潰瘍或用抗凝藥病人加服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等[6]；糖尿病病人需根據(jù)血糖情況適度增加口服降糖藥或胰島素的劑量；有感染者可加用抗菌藥物，以防擴(kuò)散及加重。沖擊療法輸入激素量大，輸液過快可能引起心律紊亂，甚至可致心搏驟?；蜮溃o藥過程中應(yīng)與護(hù)士溝通，控制輸液速度<40滴/min[7]。

1.2.4更換GC種類對于某種GC過敏的病人，可考慮更換其他品種，并分析致敏的原因，但應(yīng)注意品種之間交叉過敏的可能。肝、腎功能異常病人，在選用GC時(shí)需考慮不同品種皮質(zhì)激素的代謝及排泄途徑。

1.2.5藥物相互作用MS病人常合并多種疾病，合并用藥情況復(fù)雜，ADRs較多[8-10]。臨床藥師應(yīng)根據(jù)病人的個(gè)體情況謹(jǐn)慎地選擇相應(yīng)治療藥物，盡量避免藥物相互作用的發(fā)生。(1)GC與環(huán)孢素、酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、西咪替丁、雌激素類避孕藥等藥酶抑制劑合用，可升高GC的血藥濃度，藥理作用增強(qiáng)，ADRs增加。若出現(xiàn)GC升高相應(yīng)癥狀時(shí)，建議將GC減量；與酮康唑合用時(shí)建議兩藥間隔2 h使用。(2)GC與苯妥英鈉、卡馬西平等藥酶誘導(dǎo)劑合用，增加GC的代謝，降低GC的血藥濃度，可在醫(yī)師和藥師的指導(dǎo)下適當(dāng)增加GC的劑量。(3)GC可升高血糖，與胰島素和口服降糖藥合用時(shí)，胰島素和降糖藥劑量需加大，并隨時(shí)監(jiān)測血糖水平。(4)GC與華法林合用時(shí)可導(dǎo)致出血，避免與華法林合用，通過監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來調(diào)整華法林的劑量。(5)GC可引起高血糖、低鉀血癥等，噻嗪類利尿藥也可引起高血糖、低鉀血癥，合用時(shí)ADRs增加，要監(jiān)測血電解質(zhì)和血糖，改用保鉀利尿藥，必要時(shí)補(bǔ)鉀降糖。(6)GC與強(qiáng)心苷合用時(shí)，GC引起的低血鉀可使強(qiáng)心苷對心臟毒性增加，聯(lián)合使用時(shí)需定時(shí)監(jiān)測心電圖。(7)GC與非甾體類抗炎藥都可誘發(fā)胃潰瘍和胃出血，兩藥合用可使此ADRs增加，建議避免合用，若需合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測有無上腹疼痛、黑便或大便隱血等ADRs發(fā)生；必要時(shí)可給予PPI或H2受體拮抗劑。

1.3病人出院教育及隨訪建議對于MS病人的治療，出院后需堅(jiān)持服用GC作為鞏固療效治療(多為出院帶藥1月余)以控制病情。然而出院后少了醫(yī)護(hù)人員及臨床藥師的監(jiān)護(hù)，對病人依從性及ADRs的防治倍顯重要。

1.3.1生活方式通過飲食調(diào)整，鼓勵(lì)低鈉、高鉀飲食，適度活動(dòng)及正確的傷口護(hù)理，降低GC帶來的傷口久不愈合、易于感染等風(fēng)險(xiǎn)，適度體力活動(dòng)及負(fù)重鍛煉，戒煙、限酒，適度曬太陽以預(yù)防骨質(zhì)疏松[11]，必要時(shí)建議病人接受GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)評分(fracture risk in GC-induced osteoporosis score)[12]測試，以評估GC誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)。告誡病人預(yù)防感染的重要性，避免感冒的發(fā)生。

1.3.2用藥教育病人出院后需繼續(xù)服用GC，并且按照階梯減量法進(jìn)行減量[13]，需要病人有較好的依從性。因此，帶藥出院前需詳細(xì)交代減量方法。對于治療合并癥的其他藥物，需要檢查是否有藥物相互作用，如果存在藥物相互作用，可建議醫(yī)師改換其他藥物。要求病人定期隨訪，及時(shí)檢查肝、腎功能、血常規(guī)及電解質(zhì)情況，以便出現(xiàn)問題及時(shí)治療。

1.3.3自我監(jiān)測ADRs鼓勵(lì)病人對ADRs進(jìn)行自我監(jiān)測，包括有無胃部不適感、黑便、皮下瘀青等情況，定時(shí)監(jiān)測血壓、血糖，觀察是否出現(xiàn)不明原因的皮疹、腰酸背痛、四肢無力的情況等。如出現(xiàn)異常情況，務(wù)必及時(shí)向醫(yī)務(wù)人員咨詢，并到醫(yī)院進(jìn)行診治。

1.3.4心理疏導(dǎo)MS病人用GC大劑量沖擊治療，心理異常較為常見[5]，包括焦慮、失眠、易激惹、神經(jīng)癥和思維判斷能力改變等。臨床藥師可在一定程度上對病人及家屬進(jìn)行心理疏導(dǎo)，緩解病人焦慮情緒，鼓勵(lì)病人和家屬積極配合治療，提高出院后用藥依從性。

2典型實(shí)例分析

2.1病情簡介女性病人，45歲，已婚。因“左下肢麻木伴無力加重3月”收入第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院。主訴1個(gè)月前無誘因右上肢遠(yuǎn)端麻木，后逐漸發(fā)展至左上肢，后雙下肢逐漸麻木，痛覺消失，行走困難，兩便無力，遂就診于本院神經(jīng)內(nèi)科。查體：體溫 36.5 ℃，脈搏66次/min，呼吸12次/min，血壓96/66 mm Hg，神志清，言語利，雙下肢病理征陽性。輔助檢查：于外院行全脊椎MRI平掃+增強(qiáng)掃描提示腦干、頸、胸各段脊髓無異常信號。入院前腰穿腦脊液淡黃色，白細(xì)胞128×106/L，蛋白質(zhì)2.21 g/L，細(xì)胞計(jì)數(shù)174×106/L,葡萄糖1.30 mmol/L，24 h IgG鞘內(nèi)合成率2.7 g/L，腦脊液IgG 810 mg/L。結(jié)合病情考慮為(1)脫髓鞘病變的MS；(2)CNS感染待查。

2.2藥學(xué)服務(wù)過程

2.2.1用藥前評估病人入院一周，陸續(xù)完成相關(guān)檢查，排除結(jié)核、寄生蟲感染等可能，以明確診斷。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科疑難病例討論，確診為MS，不排除CNS感染。入院第7天(d 7)開始甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液500 mg，ivgtt，qd進(jìn)行大劑量沖擊治療。臨床藥師仔細(xì)詢問其病史、用藥史和過敏史，考慮病人存在感染，為GC禁忌證，對此病人評估后定位為重點(diǎn)服務(wù)人群，密切監(jiān)護(hù)GC使用過程；建議臨床使用易透過血腦屏障的抗生素以控制感染。囑咐病人用藥過程中如出現(xiàn)皮疹、瘙癢、呼吸困難等不適時(shí)，應(yīng)主動(dòng)上報(bào)醫(yī)師或臨床藥師。訓(xùn)練并督促病人自我康復(fù)，叮囑病人清淡飲食，調(diào)節(jié)心情以配合治療。

2.2.2用藥中服務(wù)入院d 8，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：溶血性葡萄球菌陽性。考慮存在顱內(nèi)感染，臨床藥師參與討論最終確定于當(dāng)日使用美洛西林鈉/舒巴坦鈉注射液(2.5 g/瓶)，5 g，q12 h，ivgtt。加用奧美拉唑以降低大劑量GC所致胃潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，加用骨化三醇膠囊預(yù)防骨質(zhì)疏松，建議病人多曬太陽，多進(jìn)食富含維生素D的食物。

入院d 15(GC已使用8 d)，病人下肢無力有所改善，可下地活動(dòng)。美洛西林鈉/舒巴坦鈉注射液已使用7 d，回送腦脊液結(jié)果顯示未見微生物生長，感染得以控制,停用美洛西林鈉/舒巴坦鈉注射液。近日述煩躁，夜間多夢?？紤]GC已用8 d，有一定效果，開始梯度減量，劑量調(diào)整為240 mg，qd，ivgtt，并開始加用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺注射液 0.2 g，qd，ivgtt，以鞏固療效。考慮GC可引起一定精神興奮，同時(shí)MS病人多有焦慮情緒，加用阿普唑侖口服0.4 mg，qn，以鎮(zhèn)靜改善睡眠，后癥狀消除，予以停藥。GC使用d 9，病人雙下肢麻木感稍有減輕。甲潑尼龍琥珀酸注射液減至120 mg，qd，ivgtt。電解質(zhì)檢查回報(bào)血鉀3.3 mmol/L，考慮GC會(huì)導(dǎo)致血鉀降低，建議補(bǔ)鉀治療，臨床暫未處理，建議密切監(jiān)測血電解質(zhì)。GC使用d 11，病人雙下肢情況繼續(xù)好轉(zhuǎn)，可下地行走。甲潑尼龍琥珀酸注射液減至80 mg，qd，ivgtt。病人精神狀況稍差，考慮有缺鉀可能，急查血常規(guī)、電解質(zhì)，臨床接受意見予氯化鉀緩釋片補(bǔ)鉀。GC使用d 13，改為口服甲潑尼龍片40 mg,qd。血糖及電解質(zhì)結(jié)果回報(bào)，血鉀2.9 mmol/L，血糖6.5 mmol/L，病人持續(xù)使用GC，可導(dǎo)致血鉀降低及血糖升高，建議繼續(xù)補(bǔ)鉀治療，并密切監(jiān)測血糖與電解質(zhì)，若有異?？墒褂媒堤撬幬铩５∪藞?zhí)意出院，不接受治療，建議出院一周至內(nèi)分泌科復(fù)診。

2.2.3出院教育臨床藥師對病人進(jìn)行出院帶藥教育，包括(1)告誡病人需清淡飲食，注意適度運(yùn)動(dòng)，避免勞累，預(yù)防感染。(2)定期檢測血常規(guī)，肝、腎功能，尤其是血糖及電解質(zhì)情況等。此病人出院時(shí)血糖6.5 mmol/L，血鉀2.9 mmol/L，水平偏低，建議出院帶藥補(bǔ)鉀，但病人拒絕。告知病人出院時(shí)血糖、血鉀異常，繼續(xù)使用甲潑尼龍片將明顯影響血糖、血鉀水平，建議于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及時(shí)復(fù)查，內(nèi)分泌科復(fù)診。(3)出院帶藥：甲潑尼龍片40 mg，qd；奧美拉唑膠囊 20 mg，qd；骨化三醇膠囊0.25 μg，qd；硫唑嘌呤片25 mg，bid。對于GC的劑量，尤其重點(diǎn)教育階梯減藥法，提高病人依從性。使用甲潑尼龍片時(shí)不可擅自加量或停藥，若漏服藥不可疊加服用，若自行使用處方藥或者OTC藥、中草藥等都需要及時(shí)咨詢臨床藥師或醫(yī)務(wù)工作人員。如出現(xiàn)黑便、嘔血，胃部不適或者感染加重等情況，應(yīng)迅速就醫(yī)。(4)GC梯度減量法宣教：早晨6～8點(diǎn)服用甲潑尼龍片，可與PPI類藥物同服，以避免胃腸道損傷。GC階梯減量法：病人出院一周后甲潑尼龍片40 mg/d減為20 mg/d；出院兩周后減為12 mg/d；出院3周后，耐受者減為4 mg/d，不耐受者8 mg/d。若病人在減量過程中出現(xiàn)乏力、四肢酸痛、惡心、嘔吐等癥狀，建議按每周減1～2片方式逐漸減量，直至隨訪。

臨床藥師是臨床醫(yī)務(wù)團(tuán)隊(duì)中不可或缺的一部分。臨床藥師在實(shí)際工作中應(yīng)勤觀察、勤思考、勤總結(jié)，為滿足專科、專病或特定人群的藥學(xué)服務(wù)需求，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化給藥方案，發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)特長，促進(jìn)藥物安全、合理地使用。神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師除了關(guān)注腦卒中等常見病病人外，對于MS等大量使用GC類藥物的特殊病人，也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，提供藥學(xué)服務(wù)，這應(yīng)是臨床藥師在神經(jīng)內(nèi)科工作的一個(gè)新切入點(diǎn)。

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[修回日期]2015-07-03

[本文編輯]貢沁燕