彭鳳蘭綜述，劉慕君審校

（1.長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，湖南 長沙 410100；2.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長沙 410013）

·綜述·

高度近視的遺傳學(xué)研究進(jìn)展*

彭鳳蘭1綜述，劉慕君2審校

（1.長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，湖南 長沙 410100；2.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長沙 410013）

高度近視也稱作病理性近視，目前其病因不明，研究顯示其與遺傳因素有密切關(guān)系。本文從遺傳學(xué)的角度出發(fā)，對可能與高度近視及近視連鎖或相關(guān)的位點(diǎn)、已克隆的致病基因、致病基因可能的致病機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

高度近視；連鎖分析；GWAS研究；致病基因；膠原

1 近視與高度近視的流行病學(xué)

近視（Myopia）是眼睛看不清遠(yuǎn)物、卻能看清近物的癥狀。近視在全世界人群都有發(fā)生，有調(diào)查表明女性比男性更常見（約2∶1）[1-2]，也有研究表明近視發(fā)病率與性別無關(guān)[3]。統(tǒng)計(jì)表明，亞洲人、特別是東亞人的近視發(fā)生率最高，達(dá)70%～90%；美國近視發(fā)生率在33%～41%，歐洲在30%左右；非洲和澳洲近視發(fā)生率最低，分別小于10%和11%[4]。高度近視（high myopia，HM），也稱病理性近視，指近視度數(shù)大于6.00 D，且伴有進(jìn)行性眼軸延長，眼底視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜呈萎縮性退行性病變?yōu)樘攸c(diǎn)的屈光不正。高度近視起病較早，5～10歲間發(fā)病，進(jìn)行性發(fā)展至30歲左右甚至更晚，是致盲的主要疾病之一。亞洲國家高度近視發(fā)病率高達(dá)10%～38.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方國家的2%～4%[4]。我國高度近視的發(fā)病率也非常高，2012年對上海大學(xué)生的統(tǒng)計(jì)表明高度近視患病率達(dá)19.5%[5]，2015年我國西部地區(qū)中學(xué)生的調(diào)查表明高度近視患病率為（2.9±0.4）%，而17歲以上中學(xué)生達(dá)（9.9±3.0）%[6]。

2 近視與高度近視的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

近視具有一定的遺傳傾向已被公認(rèn)，高度近視更是如此，目前研究人員已定位了多個(gè)與高度近視和近視有關(guān)的位點(diǎn)，并克隆幾個(gè)高度近視致病基因，主要如下：

2.1 與近視和高度近視連鎖的位點(diǎn)

與高度近視連鎖的位點(diǎn)主要是通過對高度近視的家系（屈光度為-5.00 D，-6.00 D或者-8.00 D以上）進(jìn)行連鎖分析發(fā)現(xiàn)的。1990年SCHWARTZ等[7]對一個(gè)伴性遺傳的高度近視且伴有色覺異常的家系進(jìn)行連鎖分析，首次將高度近視疾病基因位點(diǎn)定位于Xq28，2011年RATNAMALA等[8]將一個(gè)只表現(xiàn)出高度近視的家系定位到上述區(qū)域，OMIM收錄為MYP1。到目前為止，研究者已定位一系列高度近視疾病位點(diǎn)：至少包括9個(gè)常染色體顯性遺傳位點(diǎn)、1個(gè)常染色體隱性遺傳位點(diǎn)和2個(gè)X連鎖隱性遺傳位點(diǎn)（見附表）。

附表 與高度近視連鎖的位點(diǎn)

與近視連鎖的位點(diǎn)則主要來自于2004年CHRISTOPHER等[20]對221個(gè)異卵雙生同胞對的研究，他們共發(fā)現(xiàn)4個(gè)可能與近視連鎖的位點(diǎn)，即1lql3（MYP7；609256）、3q26（MYP8；609257）、4q12（MYP9；609258）和8p23（MYP10；609259）。另一個(gè)證據(jù)來自于WOJCIECHOWSKI等[21]，他們對49個(gè)德系猶太人家族進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)lq36（MYP14）與屈光不正存在連鎖。

2.2 與近視和高度近視相關(guān)的位點(diǎn)

與近視和高度近視相關(guān)的位點(diǎn)則主要來自于病例對照研究，主要采取候選位點(diǎn)（基因）的相關(guān)分析和GWAS研究。候選位點(diǎn)（基因）相關(guān)研究已驗(yàn)證了包括MYP2，MYP3，MYP7[22]在內(nèi)的一系列位點(diǎn)，王昕華等[23]證明rs577948與高度近視遺傳易感性密切相關(guān)。GWAS研究既驗(yàn)證一些已報(bào)道的位點(diǎn)或基因，也發(fā)現(xiàn)許多新的位點(diǎn)。2011年，SHI等[24]對1 088個(gè)樣本（419病例組和669對照組）進(jìn)行GWAS研究，發(fā)現(xiàn)13q12.12（MYP20）與高度近視顯著相關(guān)。2013年，SHI等[25]對來自中國的高度近視樣本開展一個(gè)大樣本的薈萃分析（meta-analyses）：首先對665例患者和960例對照者進(jìn)行GWAS分析，進(jìn)一步選擇顯著相關(guān)的SNPs在850例患者和1 197例對照組中重復(fù)，在該基礎(chǔ)上再選擇14 SNPs在另外兩個(gè)獨(dú)立的樣本中（共包含患者1 278例，對照組2 486例）進(jìn)行驗(yàn)證，最終發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因VIPR2和SNTB1可能與高度近視有關(guān)。2013年，VIRGINIE等[26]進(jìn)行一個(gè)迄今為止世界最大的屈光不正和近視樣本的全基因組薈萃分析，他們分3個(gè)階段進(jìn)行該研究。第一階段收集37 382例來自于歐洲祖先人群的樣本，除了驗(yàn)證兩個(gè)相關(guān)基因GJD2和RASGRF1外，還發(fā)現(xiàn)16個(gè)新的顯著相關(guān)的位點(diǎn)（P＜5x10-8），分別位于染色體1、2、3、4、6、8、9、10、11、12、13、17和18。第2階段收集8 376個(gè)來自于亞洲祖先人群的樣本，對上述18個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，除了再次驗(yàn)證兩個(gè)相關(guān)基因GJD2和RASGRF1外，還驗(yàn)證16個(gè)新位點(diǎn)中的8個(gè)。第3階段將所有樣本（共45 758）的數(shù)據(jù)結(jié)合起來分析，又發(fā)現(xiàn)另外8個(gè)顯著相關(guān)的位點(diǎn)，分別位于染色體4、6、9、12、14、16、17和20。

2.3 已克隆的高度近視致病基因

2011年，SHI等通過外顯子組捕獲與高通量測序技術(shù)相結(jié)合，對1個(gè)常染色體顯性遺傳的高度近視家系中2名患者進(jìn)行外顯子測序，發(fā)現(xiàn)ZNF644基因c.2156A＞G突變可能與該家系高度近視有關(guān)，同時(shí)在300個(gè)散發(fā)患者中檢測該基因突變情況，發(fā)現(xiàn)11個(gè)患者在該基因有突變發(fā)生，從而證明ZNF644是高度近視的素因性基因之一[27]。同年，MORDECHAI等對1個(gè)以色列—貝都因人的隱性遺傳高度近視家系進(jìn)行定位克隆，發(fā)現(xiàn)其是由3號染色體的LEPREL1基因c.1523G＞T突變導(dǎo)致[28]，GUO等也發(fā)現(xiàn)該基因c.13C＞T（p.Q5X）的無義突變[29]。目前為止，至少已克隆了5個(gè)常染色體顯性遺傳致病基因ZNF644[27]、CCDC111[30]、SCO2[31]、SLC39A5[32]和P4HA2[33]；3個(gè)常染色體隱性遺傳致病基因LEPREL1[28]、LRPAP1和CTSH[34]；1個(gè)X--連鎖致病基因NYX基因[35]。

3 高度近視發(fā)生的可能病理機(jī)制

高度近視最主要的病理特征是眼軸延長，鞏膜在維持眼部正常形狀和眼組織完整性方面起著重要的作用，而鞏膜主要由細(xì)胞外基質(zhì)和少量細(xì)胞組成，其細(xì)胞外基質(zhì)中膠原約占90%。遺傳學(xué)研究、臨床、病理生理、眼部發(fā)育過程和動(dòng)物模型研究結(jié)果揭示，高度近視的發(fā)生可能與膠原合成、代謝異常、鞏膜異常重構(gòu)及視網(wǎng)膜功能障礙有關(guān)，涉及到的蛋白包括膠原及膠原合成及代謝相關(guān)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)組分、生長因子及其受體、眼部發(fā)育及鞏膜形態(tài)重構(gòu)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子等[36-37]；這些蛋白可能通過直接或間接影響膠原來影響鞏膜重構(gòu)，繼而引起高度近視。如高度近視致病基因ZNF644編碼的轉(zhuǎn)錄因子鋅指蛋白是眼球發(fā)育中維持基礎(chǔ)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，其可能通過其轉(zhuǎn)錄因子活性直接或間接地作用于某些信號通路調(diào)控鞏膜細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，影響鞏膜重塑過程，進(jìn)而引起眼軸延長和高度近視的發(fā)生[27]。高度近視致病基因LRPAP1編碼的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白能影響TGF-β的活性?；颊咧性摶虻淖儺惍a(chǎn)生LRPAP1截短型蛋白，使LRP1穩(wěn)定性降低，進(jìn)而引起TGF-β蛋白量上調(diào)，可能通過影響鞏膜重塑而導(dǎo)致高度近視[34]。高度近視致病基因SLC39A5編碼蛋白在眼部調(diào)控鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)，可能通過影響TGF-β/BMP-Smad信號通路來影響眼部發(fā)育（包括鞏膜重塑）及膠原合成來誘發(fā)高度近視[32]。TGF-β及其受體在眼組織中均有表達(dá)，該通路能調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖和膠原的產(chǎn)生，刺激軟骨細(xì)胞和鞏膜成纖維的增生，參與調(diào)節(jié)鞏膜重塑；在馬凡氏綜合征中TGF-β表達(dá)也有增加。

更為直接的證據(jù)來自于多個(gè)膠原編碼基因的變異與近視或高度近視的發(fā)生有關(guān)。Ⅰ型膠原α1鏈（COL1A1）的突變被發(fā)現(xiàn)與成骨不全Ⅰ～Ⅳ型、Ehlers-Danlos綜合征I型、ⅦA型及Marfan綜合征有關(guān)；Ⅰ型膠原α2鏈（COL1A2）的突變可導(dǎo)致成骨不全Ⅰ～Ⅲ型、ⅡA型，Ehlers-Danlos綜合征VIIB型，這些疾病常常伴有近視；Ⅱ型膠原α1鏈（COL2A1）的突變導(dǎo)致Stickler綜合征，該病患者往往伴有嚴(yán)重的高度近視[38]。另外，COL18A1的變異會(huì)造成Knobloch綜合征，該疾病的特征為高度近視、玻璃體視網(wǎng)膜變性伴視網(wǎng)膜脫離和先天腦膨出[39]，進(jìn)一步說明高度近視與膠原的關(guān)系。多個(gè)相關(guān)研究也驗(yàn)證COL1A1、COL1A2等基因與高度近視存在相關(guān)性。

膠原羥基化異常也可導(dǎo)致高度近視。膠原一般由3條α多肽鏈組成，含有大量-Gly-X-Y-重復(fù)結(jié)構(gòu)單元，大約35%的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元中的X和Y殘基為脯氨酸和羥脯氨酸。羥脯氨酸由脯氨酸經(jīng)過脯氨酸羥化酶羥基化作用演變而來，其羥基對于氫鍵的形成及3股螺旋的穩(wěn)定是必須的[40]。最近克隆的高度近視致病基因LEPREL1，編碼脯氨酰-3-羥化酶2（Prolyl 3-Hydroxylase 2，P3H2）[28]，研究其基因敲除的小鼠，發(fā)現(xiàn)來自眼部組織包括鞏膜、角膜、晶狀體等的Ⅰ型和Ⅳ型膠原的3-羥基化的脯氨酰水平明顯低于對照組小鼠[41]。最新的研究也在高度近視家系及散發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)編碼脯氨酰-4-羥化酶2（Prolyl 4-Hydroxylase，alpha polypeptideⅡ，P4HA2）基因的突變[33]，考慮到膠原中高達(dá)40%的脯氨酸是4-羥基化，該基因的致病機(jī)制很可能類似于P3H2。

綜上所述，遺傳性高度近視患者數(shù)量多，給患者帶來了極大的不便，但是其遺傳異質(zhì)性很強(qiáng)，涉及多個(gè)基因位點(diǎn)，目前發(fā)現(xiàn)的致病基因還只能解釋少部分患者，因此采用定位克隆或者外顯子組測序等先進(jìn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)該病致病基因，在該基礎(chǔ)上闡明其分子致病機(jī)制，對于該病的預(yù)防和治療將具有重要的意義。

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（張蕾 編輯）

Progress in genetic research into high-degree myopia and myopia*

Feng-lan PENG1,Mu-jun LIU2
(1.Changsha Health Vocational College,Changsha,Hunan,410100,P.R.China;2.School of Life Sciences,Central South University,Changsha,Hunan 410013,P.R.China)

High-degree myopia is also called pathological myopia.The pathogenic cause is poorly understood.Recent research suggests that it is related to genetic factors.This review focuses on genetic locus, pathogenic gene and possible mechanism linked to high-degree myopia and myopia.

high-degree myopia；linkage analysis；GWAS；pathogenic gene；collagen

R778.11

A

1005-8982（2015）30-0045-04

2015-08-21

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No：81272540），湖南省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目（No：13C1079），長沙市科技局指導(dǎo)性科技項(xiàng)目（No：K15ZD001-33）

劉慕君，E-mail：liumujun03@sina.com