曾藝，朱夢茜

（中南大學湘雅二醫(yī)院老年病學科，湖南 長沙 410011）

·臨床報道·

功能磁共振在血管性癡呆診斷中的應用*

曾藝，朱夢茜

（中南大學湘雅二醫(yī)院老年病學科，湖南 長沙 410011）

血管性癡呆（VD）是由缺血性卒中、出血性卒中、控制認知及行為腦區(qū)低灌注的腦血管疾病引起的嚴重認知功能障礙綜合征。在瑞士神經(jīng)科學研究國際會議中提出VD的概念和診斷標準。其診斷基于神經(jīng)心理學測試和臨床表現(xiàn)，并結(jié)合相關(guān)影像學檢查結(jié)果。診斷標準雖包括輔助診斷的相關(guān)影像學指標，卻無明確的影像學確診依據(jù)。目前，功能磁共振（fMRI）已成為一種具有高空間分辨率的非創(chuàng)傷性或者創(chuàng)傷性很小的研究腦功能的神經(jīng)影像學檢查手段。其檢測靜息或任務狀態(tài)中各腦區(qū)間的功能連接方法可能在客觀上明確診斷VD。

血管性癡呆；功能磁共振；診斷

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種緩慢進展性的老年性癡呆，包括認知功能、記憶力、抽象判斷力、計算力、視空間技能、社會生活能力的減退和情感、人格的改變等[1]。缺血性卒中、出血性卒中及腦白質(zhì)病變腦血管危險因素均可導致VD，＞65歲人群的癡呆患病率約為5%，其中阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）位列首位（約50%），VD其次（20%），而AD合并VD混合型癡呆占10%～20%，余為其他型癡呆[2]。

1 病因與發(fā)病機制

1.1 病因

VD發(fā)病的危險因素包括高齡、高血壓、高血脂、高尿酸血癥、糖尿病、心臟病、卒中次數(shù)、頸動脈斑塊形成、吸煙及受教育程度低等。年齡為最重要的高危因素之一，隨年齡增長，VD的發(fā)病率成倍增加，＞55歲人群中，每增長10歲，癡呆的患病率就增加1倍[3]。VD的發(fā)病年齡相比AD更早，且在大齡老年人，即＞85歲人群中，VD發(fā)病更為普遍[4]。DURON等[5]發(fā)現(xiàn)，收縮期血壓與VD認知功能惡化的風險呈正相關(guān)，收縮壓每增加10 mmHg，認知功能惡化的風險增加5%。但是也有研究表明，平均動脈壓的降低會導致低腦灌注壓，而腦循環(huán)低血流量會導致大腦神經(jīng)纖維病變、記憶力下降，因此低血壓可能增加老年人患癡呆的風險[6]。

1.2 發(fā)病機制

VD發(fā)病機制一般認為是腦血管病的病灶涉及大腦管理認知及執(zhí)行功能腦區(qū)如額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)，或卒中累及足夠容量的腦組織，導致高級認知功能障礙，通常表現(xiàn)為記憶、注意、計算、空間認知、執(zhí)行功能和語言等認知功能受損。有研究發(fā)現(xiàn)，腦血流及代謝率降低的程度與癡呆嚴重程度呈正相關(guān)[7]，且認知能力受損程度越重，卒中累及認知功能腦區(qū)的范圍越廣。見附圖。

2 診斷標準

目前，癡呆的診斷多依據(jù)精神疾病和統(tǒng)計手冊（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅳ）的標準：①認知功能減退，主要表現(xiàn)為認知功能明顯下降，尤其是自身前后對比存在記憶力下降，并且有定向、注意、語言、計算、視空間功能、執(zhí)行功能、運動控制等≥2項認知功能損害。②日常生活能力下降，主要表現(xiàn)為日常生活自理能力明顯下降或習慣改變，并經(jīng)神經(jīng)心理學測試證實[7-8]。

目前，VD仍使用瑞士神經(jīng)科學研究國際會議和美國國立神經(jīng)病與卒中研究所的診斷標準[8]。兩者的共同診斷要點為：①首先符合癡呆診斷標準，包括認知功能明顯減退和顯著的社會能力下降。②必須有明確的既往史或臨床癥狀，或有影像學證據(jù)的腦血管疾病，并提示癡呆的發(fā)病與其明顯相關(guān)。③兩者必須有明確的相關(guān)性，癡呆發(fā)生在腦血管病發(fā)病3～6個月內(nèi)，癡呆癥狀可以突然發(fā)生也可是緩慢進展，病程呈波動性或階梯樣加重，可伴或不伴神經(jīng)局灶體征或癥狀。④具有排他性診斷，須除外其他癡呆的病因以及意識障礙、精神疾患引起神志和認知能力上的改變[8-9]。

附圖 VD的發(fā)病機制

國際上常用的幾種癡呆診斷篩查的神經(jīng)心理學量表是癡呆簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、Mattis癡呆評定量表（dementia rating scale，DRS）、臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）、蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）及Addenbrooke改良認知評估量表（addenbrooke cognitive examination revised，ACE-R）等。Hachinski缺血評分量表主要用于VD和AD的鑒別，運用不同的神經(jīng)心理學量表，癡呆的亞型診斷結(jié)果可能不同。有學者運用精神測試和DSM-Ⅲ-R標準診斷癡呆患者，并依據(jù)致癡呆的病因及臨床癥狀不同，將癡呆分為AD、 VD和其他類型癡呆。其中AD參照美國國家神經(jīng)病及語言障礙和卒中研究所阿爾茨海默病及相關(guān)學會制定的診斷標準；VD的診斷參照ERKINJUNTTI等[10]提出的診斷標準。結(jié)果顯示，AD患者占癡呆患者總例數(shù)的61%，VD患者占25%，其余為混合性癡呆。通常VD患者多有卒中史，呈階梯式進展，波動病程，通常予以Hachinski缺血量表鑒別，卒中致認知功能受損的癡呆癥狀，伴有局灶性神經(jīng)體征或癥狀[11]。如果運用Hachinski缺血量表將癡呆患者分類，得出混合型癡呆占總癡呆例數(shù)＞60%[4]。因此，參照不同的心理學量表，可能會導致疾病診斷的改變。

3 影像學特征

3.1 磁共振成像表現(xiàn)

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的基本原理是人體中的氫原子核在特殊磁場的無線電射頻脈沖下產(chǎn)生共振，并吸收能量。在脈沖停止射頻后，人體氫原子核將吸收的能量釋放出來，以特定頻率發(fā)射出電信號，經(jīng)接收器收錄處理后，以圖像形式呈現(xiàn)出來，稱為核磁共振成像。

從MRI上獲得證據(jù)來診斷VD十分必要且有效。造成VD的主要原因是小血管病或微血管病，通常腦小血管病是指腦部小動脈或細動脈受損的血液循環(huán)狀態(tài)[9]，定義為＞25%的腦白質(zhì)損害[12]。因此腦白質(zhì)中的小血管損害對VD的起病十分關(guān)鍵[13]。小血管病在MRI上表達的信號包括腦白質(zhì)高信號、新發(fā)的皮層下小血管梗死、腔隙性梗死、血管周圍間隙擴大、微出血以及腦萎縮[12]。MRI的T2加權(quán)像中，雙邊極度對稱高信號的腦白質(zhì)損害在老年人中普遍存在。有研究發(fā)現(xiàn)，10%～90%認知功能正常的老年人同樣有上述表現(xiàn)[14]。腦白質(zhì)高信號范圍越大，對臨床診斷越有意義[15]。VD患者腦白質(zhì)損害通常是多樣化的，非對稱或在大腦分水嶺區(qū)局域化分布。腦白質(zhì)稀疏提示缺血及VD，且腦白質(zhì)稀疏、動脈粥樣硬化及隱匿性腔隙性腦梗死與患者認知下降密切相關(guān)[16-17]。如果在疾病早期階段即腦白質(zhì)稀疏及腔隙性腦梗死階段給予臨床干預，VD的發(fā)生率會降低。但是，目前關(guān)于VD的診斷標準缺乏一個客觀的診斷模式，如明確的神經(jīng)影像學診斷，大多是建立在癡呆的高危因素、病因機制、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和相關(guān)影像學檢查等專家意見基礎(chǔ)上。按照目前VD的診斷標準，其主要目的只是與AD臨床表現(xiàn)相比時，取得較高的診斷特異性和敏感性，而患者得到診斷時往往病情已經(jīng)很嚴重，行為、認知功能明顯受損，錯過治療的最佳階段，因此需要更多的客觀依據(jù)支持[18]。

盡管X線可以發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的改變，但是在顯示結(jié)締組織結(jié)構(gòu)方面，卻不如MRI敏感[19]。而結(jié)構(gòu)磁共振中提示無腦梗死的VD患者，功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）卻可以有效的提示低灌注、低代謝的分散區(qū)域。

3.2 功能磁共振診斷研究

fMRI是一種新興的神經(jīng)影像學方式，利用磁共振造影來測量神經(jīng)元活動所引發(fā)的血液動力的改變。依賴血氧水平的功能磁共振（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）的基本原理是根據(jù)磁場中神經(jīng)元的活動對腦激活區(qū)與未激活區(qū)局部血流影響程度的不同，使兩者的氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比例不同，導致MRI信號的差異，通過相關(guān)分析軟件對比進行數(shù)據(jù)分析，從而繪制大腦皮質(zhì)功能圖，達到無創(chuàng)而直觀反映相關(guān)腦區(qū)皮質(zhì)的功能變化[20]。近年來，fMRI逐漸成為一種具有高空間分辨率的非創(chuàng)傷性或者創(chuàng)傷性很小的研究腦功能的神經(jīng)影像學檢查手段。對VD的fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，VD低灌注、低代謝區(qū)域與大腦血管分布區(qū)域基本一致，腦功能減低區(qū)主要累及控制大腦認知和執(zhí)行功能腦區(qū)，還包括大腦中動脈供血區(qū)及基底節(jié)，少有侵及枕葉、小腦腦區(qū)[7]。

3.2.1 任務態(tài)BOLD-fMRI應用于VD的研究及價值現(xiàn)階段基于任務態(tài)fMRI的目的就是運用BOLD-fMRI和任務來研究VD患者相關(guān)腦區(qū)的聯(lián)系。許多任務態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，大腦激活化的增強和減弱與腦白質(zhì)損害相關(guān)[13]。最近一項任務態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下血管性認知功能損害（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）患者腦部存在明顯異常的皮質(zhì)活動改變，主要位于前額葉[21]，皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）和AD具有不同的腦功能激活特征，AD組對比SIVD組而言，其后頂葉的激活體積明顯增多[7]。VENKATRAMAN等[22]研究表明，當嚴重的腦白質(zhì)損害患者在心理活動時，額葉的運動區(qū)及運動前區(qū)活化減弱。紀東旭等[18]在嗅覺刺激下fMRI檢測VD患者的激活腦區(qū)，對比正常對照組（normal control，NC）的全腦嗅覺相關(guān)腦區(qū)以及雙側(cè)初級嗅覺皮層的嗅覺激活時發(fā)現(xiàn)，VD患者存在嗅覺功能損害，嗅覺刺激的全腦激活體素較NC組也明顯減低，激活減低區(qū)主要位于額葉皮質(zhì)下的白質(zhì)、額中回、額下回及顳上回、島葉、邊緣葉的扣帶回等結(jié)構(gòu)[18]。LI等[21]在對血管性認知損害患者基于Stroop任務的fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者和VD患者在Stroop測試的刺激下產(chǎn)生同樣的皮質(zhì)活化腦功能區(qū)，包括雙側(cè)大腦皮質(zhì)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、腹外側(cè)前額葉（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC）、后頂葉、中央前回、扣帶回和基底節(jié)區(qū)。相比NC組，VD患者這些區(qū)域的皮質(zhì)激活明顯減弱（見表1、2）[7，22]。皮層下缺血性血管性認知損害（subcortical ischemic vascular cognitive impairment，SIVCI）腦注意和執(zhí)行功能區(qū)主要包括雙側(cè)VLPFC、DLPFC、后頂葉、中央前回、扣帶回及基底節(jié)區(qū)。皮層下缺血性非癡呆血管性認知損害（subcortical ischemic vascular cognitive impairment no dementia，SIVCIND）存在補償回路，雙側(cè)DLPFC、VLPFC腦區(qū)功能代償性增加；SIVD腦功能區(qū)改變主要以右側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)DLPFC、VLPFC、后頂葉腦功能區(qū)損害為主[23]。皮質(zhì)下缺血性血管性認知損害非癡呆組（subcortical ischemic vascular cognitive impairment no dementia，SIVCIND）與NC組比較，雖認知能力減退，但相關(guān)腦區(qū)功能活化存在代償性增加。

表1 3組大腦前額葉的不同活化腦區(qū)

表2 3組大腦前額葉的不同活化增強腦區(qū)皮質(zhì)

3.2.2 靜息態(tài)BOLD-fMRI應用于VD的研究及價值靜息態(tài)BOLD-fMRI是指人體在靜息狀態(tài)下獲取腦內(nèi)部BOLD信號，從能量或腦功能區(qū)局部聯(lián)系的角度來觀察，反映神經(jīng)元自發(fā)活動及神經(jīng)功能連接作用；前者是運用局部腦活動分析法，后者是運用網(wǎng)絡(luò)分析法來分析觀察神經(jīng)元的自發(fā)活動。功能連接及網(wǎng)絡(luò)分析主要包括獨立成分分析和感興趣區(qū)分析，可以將大腦劃分為不同腦區(qū)，對不同腦功能間的連接作用進行研究[24]。

默認網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）是靜息狀態(tài)下的大腦系統(tǒng)，包括后扣帶回/前楔葉、內(nèi)側(cè)前額葉、前顳葉、前頂葉、雙側(cè)角回、雙側(cè)外側(cè)顳葉及雙側(cè)海馬[25-27]。DMN與注意網(wǎng)絡(luò)的活動相互拮抗[27]。

在聯(lián)合體素形態(tài)學研究中，SUN等[28]在靜息態(tài)fMRI的研究中發(fā)現(xiàn)，血管性認知損害非癡呆型患者左側(cè)扣帶前回/左側(cè)額中回、右側(cè)尾狀核、右側(cè)額中回和左側(cè)額中回/中央前回的功能連接減弱，而在右側(cè)顳前回、左側(cè)中央前回和左側(cè)優(yōu)勢半球頂葉各腦區(qū)功能連接減弱；與該研究不同的是，YI等[29]認為皮質(zhì)下血管輕度認知損害患者在DMN的前區(qū)低頻振幅減弱，而在默認網(wǎng)絡(luò)后部增加。與其研究相似的是，周霞等[30]在研究VD各相關(guān)腦區(qū)的相互功能連接性中發(fā)現(xiàn)，額顳葉腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)信息傳遞效率的降低可能導致腦區(qū)內(nèi)和腦區(qū)間功能連接失常，影響額頂葉環(huán)路信息傳遞，導致認知功能損害。與NC組相比，SVCI患者的左側(cè)杏仁核和右側(cè)顳上回腦區(qū)的樞紐作用較正常組明顯降低，而楔前葉和緣上回腦區(qū)的樞紐作用明顯增加[30]。ZHU等[31]認為，認知功能輕度受損患者出現(xiàn)抑郁癥狀的主要原因可能與邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路的連接減退有關(guān)，其環(huán)路是管理情緒的重要部分。

3.2.3 fMRI研究的不足基于任務態(tài)和靜息態(tài)fMRI對VD的研究中，大多局限于局部腦區(qū)，對于VD、SVD及SIVD患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究值得深入探討。目前，靜息狀態(tài)fMRI在研究VD默認網(wǎng)絡(luò)方面的研究數(shù)據(jù)仍十分有限。LI等[21]在Stroop任務表現(xiàn)中，正常老年人與認識受損程度不同SIVCNID患者比較，發(fā)現(xiàn)前額葉皮層有不同的活化特性。SIVD患者中有功能損害的區(qū)域，在SIVCNID患者中對應腦區(qū)中存在補償。該研究可能對臨床鑒別SIVCIND和SIVD有指導性意義。但是所有SIVCIND患者的MoCA評分極其相近，所以無法預計其與BOLD反應的相關(guān)性。在以后的研究中，應采用更大樣本量和在認知能力上差異更大的癡呆患者進行研究，并可將MoCA評分表與SIVCI患者腦活化不同程度的相關(guān)性聯(lián)系起來[21]。

4 fMRI用于VD診斷的展望

以往fMRI用于VD診斷方面仍存在一些不足：①兩組病例數(shù)相對較少，入組年齡雖為＞60歲老年人，但樣本年齡跨度大，缺少大樣本的研究，在今后的研究中，可采取大樣本量入組研究，減少分析數(shù)據(jù)產(chǎn)生的偏倚。②目前資料顯示，研究VD患者的正激活和負激活的大腦相關(guān)腦區(qū)未有一致的負相關(guān)。

盡管有以上缺點，傳統(tǒng)的MRI技術(shù)與易操作的神經(jīng)心理學測試可相互結(jié)合，描述腦白質(zhì)在異常認知功能損害及癡呆患者的神經(jīng)心理功能上的影響。筆者相信，fMRI這一簡單而非創(chuàng)傷性的方法，將有利于研究和診斷VD，并可以用新方法對VD的亞型分型。隨著中國老齡化比例逐漸上升，醫(yī)療環(huán)境及技術(shù)水平不斷提高，癡呆老人的比例及數(shù)量也逐年增加，醫(yī)療費用和照料問題也給家庭及社會帶來極大的經(jīng)濟及精神上的負擔。目前，尚無能治愈VD的有效方法，因此早期的診斷與護理干預對延緩VD病情進展、降低醫(yī)療和照顧費用至關(guān)重要[32]。

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（童穎丹 編輯）

R749.1；R445.2

B

1005-8982（2015）29-0101-05

2015-07-06

國家自然科學基金（No：81200838）；湖南省科技廳項目（No：2014FJ3138）；教育部留學回國人員科研啟動基金[No：（2013）1972]