穆夏黎，黃永璐，高宗良，駱鵬飛

缺血性腦卒中后抑郁患者的BDNF及CRH研究

穆夏黎，黃永璐，高宗良，駱鵬飛

對30例未發(fā)生缺血性腦卒中后抑郁（非PSD組）患者及25例PSD組患者于多個時間點行血清腦源性神經生長因子（BDNF）及促腎上腺皮質激素釋放激（CRH）檢測。對照組為25例健康成年者。組內比較，PSD組血清BDNF及CRH的變化晚于非PSD組。組間比較，PSD組BDNF各個時間點均顯著低于非PSD組，CRH各時間點均顯著高于非PSD組。相關性分析顯示，PSD組患者治療前，BDNF與CRH呈負相關性。BDNF及CRH參與了PSD的發(fā)生發(fā)展，并且兩者具有相互作用關系，動態(tài)檢測血清BDNF及CRH濃度有可能成為預測PSD發(fā)生、指導其治療的生物學指標。

卒中后抑郁；腦源性神經生長因子；促腎上腺皮質激素釋放激素

下丘腦－垂體－腎上腺（hypothalamo pituitary adrenal，HPA）軸及神經營養(yǎng)因子是當前缺血性腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）機制研究的熱點，兩者均著眼于PSD引發(fā)的海馬區(qū)神經元的損傷［1］。研究［2－3］顯示腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）是HPA軸應答各種應激的重要調解物質。在抑郁癥患者中BDNF可以作為壓力應答的信使從而參與HPA軸活動的調節(jié)［4］。促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）作為HPA軸的關鍵點可以準確反映軸功能，同時也是糖皮質激素負反饋的重要靶點［5］。有關PSD患者血清BDNF或CRH水平的檢測和意義，文獻報道較多，但至今尚未見兩者同時檢測的報道。該試驗擬研究BDNF與CRH在PSD患者中的動態(tài)表達情況，并結合神經心理學方法的評估，探討B(tài)DNF和CRH在PSD患者中的臨床應用價值。

1 材料與方法

1．1 病例資料收集安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經內科住院的首發(fā)腦梗死患者55例的臨床資料，其中男35例，女20例；年齡34～70（54．71± 10．06）歲；均為右利手。符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準，均經頭顱CT或MRI證實。入選標準：①神志清楚或治療后意識清楚，能配合檢查，神經體征48 h內無進展；②智能障礙通過簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）篩查；③近1年內無重大精神創(chuàng)傷史；④近期未服用抗抑郁藥物；⑤發(fā)病時間距就診時間＜3 d，但超過溶栓時間窗，無溶栓指征；⑥美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分4～12分；⑦簽署知情同意書并能積極配合治療和檢查者。排除標準：①下丘腦梗死的患者；②因視力、聽力、意識及理解障礙無法完成檢查者；③合并腦外傷、腦出血、腦腫瘤或嚴重心、肝、腎、肺、造血系統(tǒng)及精神疾病者；④觀察期間死亡、再次卒中或出血性轉化者；⑤治療中出現嚴重藥物不良反應者；⑥拒絕參與及中途退出的調查者。根據是否發(fā)生PSD分為PSD組（n＝25）和非PSD組（n＝30），25例在我院體檢中心行體檢檢查的健康成年者作為對照組。

1．2 方法

1．2．1 PSD的診斷 參考文獻［6］方法，入院第1天、第7天、第14天由神經科住院醫(yī)師使用漢密爾頓抑郁量表對患者進行抑郁評分，對于評分＞8分的患者由神經科副主任醫(yī)師（或主任醫(yī)師）根據精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版抑郁發(fā)作標準行PSD判定，對判定為PSD的患者進行為期2周的隨訪以確定PSD的診斷。對于確診PSD的患者給予鹽酸氟西汀膠囊（百優(yōu)解，蘇州禮來制藥有限公司）20 mg口服抗抑郁治療，每晚1次。

1．2．2 血清學標本的檢測 治療前、治療2周及6周時各抽取患者空腹靜脈血2 ml，3 000 r／min離心15 min，取上清液放入－80℃冰箱內保存待成批檢測。采用ELISA法測定BDNF及CRH含量。BDNF試劑盒購自美國Promage公司；CRH試劑盒購自上海江萊公司。

1．2．3 神經學量表評估 采用NIHSS量表進行神經功能缺損程度評定，采用巴氏量表（BI）進行日常生活能力評定，使用改良Rankin量表（mRS）進行獨立生活能力評定。

1．3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 17．0軟件進行分析。正態(tài)分布計量數據以±s表示，采用t檢驗、多因素方差分析、重復測量方差分析；非正態(tài)資料使用MD（IQR）表示，檢測方法為Mann-Whitney U檢驗；定性資料使用χ2檢驗；相關性檢測使用Pearson檢測相關性分析。

2 結果

2．1 PSD發(fā)生率及基線資料比較55例腦梗死患者中25例確診為PSD，發(fā)生率為45．5%。PSD組與非PSD組患者年齡、性別等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義，兩組患者具有可比性。見表1。

2．2 兩組治療前后神經缺損功能量表比較PSD組與非PSD組患者治療前NIHSS評分及BI評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．01）；治療2周及6周后非PSD組NIHSS評分均顯著低于PSD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．01），BI評分顯著高于PSD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．01）。兩組mRS評分在治療前后差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

2．3 兩組治療前后血清BDNF和CRH水平比較

治療前非PSD組患者血清BDNF水平顯著高于對照組及PSD組，PSD組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。組內比較（重復測量方差分析），非PSD組治療2周及6周后血清BDNF均較治療前有顯著升高，治療2周與6周之間差異無統(tǒng)計學意義（F＝5．324）。PSD組治療2周血清BDNF較前有升高，但差異無統(tǒng)計學意義，治療6周較治療前顯著升高（F＝12．536，P＜0．05）。組間比較（多因素方差分析），PSD組患者治療前、治療2周、治療6周血清BDNF均顯著低于非PSD組患者（F＝55．759、64．873、33．069，P＜0．05），見圖1。

治療前PSD組血清CRH水平顯著高于非PSD組及對照組，非PSD組顯著高于對照組。組內比較（重復測量方差分析），非PSD組血清CRH治療2周及6周后均較治療前有顯著下降，治療2周較治療6周水平下降差異有統(tǒng)計學意義（F＝13．307，P＜0．05）。PSD組治療2周較治療前差異無統(tǒng)計學意義，治療6周較治療前有顯著差異（F＝7．073，P＜0．05）。組間比較（多因素方差分析），PSD組患者治療前、治療2周、治療6周血清CRH均顯著高于非PSD組（F＝119．874、117．167、79．310，P＜0．05），見圖2。

Pearson相關性分析顯示，PSD組患者治療前，BDNF與CRH呈負相關性（r＝－0．647，P＜0．05），見圖3。

3 討論

本試驗中PSD的發(fā)生率為45．5%，與相關研究［6］結果基本一致，治療前、治療2周及6周后PSD組患者的NHISS評分均顯著高于非PSD組，PSD組BI評分指數顯著低于非PSD組，這與Hackett et al［7］研究結果一致。治療前非PSD組患者血清BDNF水平顯著高于對照組及PSD組，PSD組血清BDNF與對照組差異無統(tǒng)計學意義，與Yang et al［8］研究結果一致。治療前PSD組CRH的水平較非PSD組及對照組均高，非PSD組顯著高于對照組，這證明了HPA軸的活化，與Dedic et al［9］研究一致。相關性分析顯示，PSD組患者治療前，BDNF與CRH呈負相關性，提示BDNF與CRH在PSD發(fā)生中存在相互作用關系。

腦缺血損傷后BDNF作為內源性神經保護劑可通過多方面起到神經保護作用，動物研究［10］顯示早期使用外源性BDNF可以通過減少缺血誘導的神經細胞死亡達到神經保護的作用，并且在缺血后長期神經功能恢復中具有重要作用。大腦各個部位的BDNF皆可通過血腦屏障，且大腦中BDNF濃度改變和血清BDNF濃度改變平行，即當大腦區(qū)域的BDNF升高時，血清BDNF水平可以反映這種變化［11］。因此，本試驗中治療前非PSD組血清BDNF水平顯著高于對照組，反映機體通過自發(fā)提高BDNF含量來達到神經保護的作用。

在治療前PSD組血清BDNF水平與對照組差異無統(tǒng)計學意義。同時顯著低于非PSD組，考慮其原因可能是：卒中可使大腦中的BDNF的表達增加，而抑郁使得BDNF的表達減少，兩者共同作用導致PSD組BDNF表達為一種妥協性的增加。同時本試驗表明治療前PSD組CRH的水平高于非PSD組及對照組，非PSD組顯著高于對照組，推測這是卒中及抑郁兩個同向因素共同作用的結果。本試驗中PSD組患者血清BDNF及CRH的變化晚于非PSD組患者，提示BDNF及CRH參與了PSD的發(fā)病機制。PSD組血清BDNF各個時間點均顯著低于非PSD組，PSD組血清CRH各個時間點均顯著高于非PSD組，相關性分析顯示，PSD組患者治療前，BDNF與CRH呈負相關性，這進一步提示了BDNF與CRH在PSD發(fā)生中相互作用。

分析HPA軸及BDNF相互作用影響PSD的可能途徑：①應激引起HPA軸功能亢進從而增加糖皮質激素水平，而糖皮質激素的過量分泌可以減少海馬區(qū)BDNF的表達［12］；②糖皮質激素通過其受體發(fā)揮作用，糖皮質激素受體可以通過競爭作用影響B(tài)DNF的特異性受體［13］；③BDNF是HPA軸維持正常應激反應的重要調節(jié)物［2］；④抗抑郁治療可以同時降低HPA軸的活性以及提高BDNF的水平［14］。

綜上所述，本研究表明PSD在臨床上發(fā)生率較高，應引起臨床醫(yī)師的重視。BDNF及CRH參與了PSD的發(fā)生發(fā)展，并且兩者具有相互作用關系，但兩者相互作用影響PSD的具體途徑尚不明確，動態(tài)檢測血清BDNF及CRH濃度有可能成為預測PSD發(fā)生與指導其治療的生物化學指標。未來的研究重點應著眼于兩者相互作用影響PSD的具體體制，這將促進PSD的機制研究，為PSD更好的診斷與治療提供可能。

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A study of BDNF and CRH in patients with post ischemic stroke depression

Mu Xiali，Huang Yonglu，Gao Zongliang，et al
（Dept of Neurology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

The stroke patients were divided into PSD group（n＝25）and non-PSD group（n＝30）．The brain derived neurophic factor（BDNF）and corticotropin releasing hormone（CRH）in all groups were detected at several time points．Compared with the non-PSD group，the PSD group had a significantly higher Serum BDNF and a significantly lower serum CRH．Correlation analysis showed that BDNF and CRH were negatively correlated in PSD patients before treatment．BDNF and CRH was involved in the development of PSD，both had the interaction relations，dynamic detection of serum BDNF and CRH concentration could predict PSD and guide its treatment．

post-stroke depression；brain derived neurophic factor；corticotropin releasing hormone

R 743．33；R 749．42

A

1000－1492（2015）03－0389－04

2014－10－07接收

國家自然科學基金（編號：81000534）

安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經內科，合肥 230601

穆夏黎，女，碩士研究生；高宗良，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，責任作者，E-mail：luopengf1987＠163．com